Тамоксифен: Қолданылуы, қауіптері мен ерекшеліктері

Кіріспе

Дәрі-дәрмек

| биожетімділік = ~100%. Ол басқа да қатерлі ісіктердің түрі үшін де зерттелуде. Қайырсызданған жағымды әсерлеріне жатыр қатерлі ісігінің, инсульттың, көру қабілетінің нашарлауы және өкпе эмболиясының аздап жоғарылауы жатады. Бұл трифенилэтилен тобының құрамына кіреді. Тамоксифенді алғаш рет 1962 жылы химияшы Дора Ричардсон жасаған. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Көрінетін дәрілер тізіміне" кіреді. Тамоксифен жалпы қолданыстағы дәрі ретінде қол жетімді.

Дисменорея

Тамоксифен дисменореямен ауыратын науқастарда қан ағынын жақсарту, жатырдың жиырылуын азайту және ауырсынды басу үшін тиімді қолданылған.

Сүт безі қатерлі ісігі

Тамоксифен ерте және естроген рецепторы оң (ER оң немесе ER+) кеуде қатерлі ісігін емдеу үшін, сондай-ақ климактерияға дейінгі және климактериядан кейінгі әйелдердегі қатерлі ісіктің асқынған жағдайларын емдеу үшін қолданылады. Тамоксифен климактериядан кейінгі қан кету, эндометрий полиптері, гиперплазия және эндометрий қатерлі ісігінің пайда болу қаупін арттырады. Левоноргестрел бөліп шығаратын жатыр ішіндегі спиральмен (IUS) тамаксифенді қолдану 1-2 жылдан кейін қынаптан қан кетуді күшейтуі мүмкін, бірақ эндометрий полиптері мен гиперплазияны азайтуы мүмкін, бірақ эндометрий қатерлі ісігінің дамуын міндетті түрде болдырмайды. Бұған қоса, тамаксифен ерлердегі сүт безі қатерлі ісігін емдеу үшін қолданылатын ең көп таралған гормональды емдеу болып табылады. FDA бұл препаратты қатерлі ісікке шалдығу қаупі жоғары әйелдерде кеуде қатерлі ісігінің алдын алу үшін де мақұлдаған. Сонымен қатар, қарсы жақ кеудедегі (контралатеральды) қатерлі ісікті азайту үшін де қолданылуына рұқсат етілген. Тамоксифенді 10 жыл бойы қолдану ұсынылады. 2006 жылы өткізілген ірі STAR клиникалық зерттеуі ралоксифеннің де кеуде қатерлі ісігінің дамуын азайтуға тиімді екенін көрсетті. Орташа 6,75 жылдық бақылаудан кейін жаңартылған нәтижелер ралоксифеннің инвазивті кеуде қатерлі ісігінің алдын алуда тамаксифеннің тиімділігінің 76% -ын сақтайтынын, ралоксифен қабылдаған әйелдерде жатыр қатерлі ісігі 45% - ға, ал қан ұюы 25% - ға азайғанын көрсетті.

Жүксіздік

Тамоксифен овуляцияны қозғау үшін, овуляция болмайтын әйелдердің бедеулігін емдеуге қолданылады. Ол әйелдің циклының 3-7 күні беріледі. Тамоксифен гипоталамус-гипофиз-гонадалық осьтің (HPG ось) ЭР антагонизмі арқылы бұғуын басып, еркектерде бедеуліктің жемістілігін жақсартады, соның салдарынан лютеинизациялау гормонының (ЛГ) және фолликулға ынталандыратын гормонның (ФСГ) секрециясын арттырып, ұрық безінде тестостерон өндірісін күшейтеді.

Гинекомастия

Тамоксифен гинекомастияны алдын алу және емдеу үшін қолданылады. Ол алдын алу шарасы ретінде кішкентай дозаларда қабылданады, немесе емшек ұшының ауыруы немесе сезімталдығы сияқты кез келген белгілер пайда болғанда қолданылады. Гормонға байланысты жағымсыз әсерлерден аулақ болу мақсатында кломифен және антиароматаза препараттары сияқты басқа да дәрілер қолданылады.

Ерте жеткіншектік

Тамоксифен қыздар мен ұлдарда перифериялық ерте жеткіншектіктің, мысалы, МакКун-Альбрайт синдромынан туындаған жағдайларын емдеуде тиімді. Ол ерте жеткіншектігі бар қыздарда өсу қарқынын және сүйектердің жетілуін тездету деңгейін төмендетіп, осылайша олардың түпкі биіктігін жақсартады.

Қарсы көрсетілімдер

Тамоксифеннің бірқатар қарсы көрсетілімдері бар, оның ішінде тамоксифенге немесе оның басқа да құрамдас бөліктеріне жоғары сезімталдық, кумарин тобына жататын антикоагулянттарды қатар қабылдап жүрген адамдар, сондай-ақ веноздық тромбоэмболия (тере тамыр тромбозы немесе өкпе эмболиясы) тарихы бар әйелдер.

Эндометрий қатерлі ісігі

Тамоксифен – селективті эстроген рецепторларының модуляторы (СЕРМ). Егер ол сүт безіндегі эстрогенге қарсы әсер көрсетсе, эндометрийде жартылай агонист ретінде әрекет етеді және кейбір әйелдерде эндометрий қатерлі ісігінің пайда болуымен байланысты. Сондықтан, эндометрийдегі өзгерістер, оның ішінде қатерлі ісік, тамаксифеннің жанама әсерлерінің қатарына жатады. Уақыт өте келе эндометрий қатерлі ісігінің қаупі екі еседен төрт есеге дейін артуы мүмкін, осы себепті тамаксифен көбінесе бес жыл бойы ғана қолданылады. Американдық Қатерлі Ісік Қоғамы тамаксифенді белгілі канцероген деп санайды, ол кейбір жатыр қатерлі ісігінің түрлеріне қауіптілікті арттырады, бірақ сүт безі қатерлі ісігінің қайталану қаупін азайтады.

Кардиоваскулярлық және метаболистік

Тамоксифенмен емделу менопаузадан кейінгі әйелдерде қандағы липидтердің жағдайына жағымды әсер етеді. Дегенмен, клиникалық сынақтардың ұзақ мерзімді нәтижелері жүрек қорғау әсерін көрсетпеді. Кейбір әйелдерде тамоксифен қандағы триглицеридтердің концентрациясының күрт өсуіне себеп болуы мүмкін. Сонымен қатар, тромбоэмболия қаупі артады, әсіресе үлкен операциялар кезінде және олардан кейін, сондай-ақ ұзақ қозғалмау кезеңдерінде. Тамоксифенді қолдану терең көк тамыр тромбозы, өкпелік эмболия және инсульт қаупін аздап арттырады.

Бауырға әсер етуі

Тамоксифен бауырдың уыттануының бірнеше жағдайларымен байланыстырылған. Бауырдың уыттануының әртүрлі түрлері туралы хабарланды.

Өте көп дозалау

Адамдарда тамаксифеннің жедел дозасынан артық дозасы туралы хабарламалар түскен жоқ. 2006 жылғы 18 қазанда Клиникалық фармакология жөніндегі кіші комитет тамаксифенді қайта таңбалауға ұсынды, пакеттік нұсқаулыққа осы ген туралы ақпаратты қосу үшін. Сүт безі қатерлі ісігі бар пациенттерде CYP2D6 генінің белгілі бір вариациялары тамаксифенмен емдеудің нашар клиникалық нәтижелеріне алып келуі мүмкін. Сондықтан генотиптеу арқылы CYP2D6 фенотипі бар және тамаксифенді қолдану нашар нәтижелермен байланысты әйелдерді анықтауға болады. Жақында жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, сүт безі қатерлі ісігі бар әйелдердің 7-10% генетикалық ерекшеліктеріне байланысты тамаксифенді қабылдаудан толыққанды медициналық пайда көре алмайды. ДНҚ-ның дәрілік қауіпсіздігін тексеру CYP2D6 және басқа да маңызды дәрілік заттарды өңдейтін жолдардағы ДНҚ вариацияларын зерттеуге мүмкіндік береді. Клиникалық тәжірибеде қолданылатын барлық дәрілік препараттардың 20% астамы CYP2D6 ферменті арқылы метаболизденеді, ал адамның CYP2D6 статусын білу дәрігерге болашақта дәрілік препараттарды таңдауда көмектеседі. Тамаксифенді қолданудың тиімділігін бағалау үшін басқа да молекулалық биомаркерлерді де пайдалануға болады. Жақындағы зерттеулер көрсеткендей, селективті серотонинді кері қабылдау ингибиторларын (ССИИ) – пароксетин (Paxil), флуоксетин (Prozac) және сертралин (Zoloft) антидепрессанттарын қабылдау тамаксифеннің тиімділігін төмендетуі мүмкін, себебі бұл препараттар тамаксифенді белсенді формаға метаболиздендіру үшін қажетті CYP2D6 ферменті үшін бәсекелеседі. 2009 жылы Американдық клиникалық онкология қоғамының жылдық мәжілісінде ұсынылған АҚШ зерттеуі бойынша, екі жылдан кейін тамаксифенді ғана қабылдаған әйелдердің 7,5% қайталануды бастан өткерген, ал пароксетин, флуоксетин немесе сертралин қабылдаған әйелдердің арасында бұл көрсеткіш 16% құрады, бұл препараттар CYP2D6 ингибиторларының ең күштілері саналады. Бұл айырмашылық сүт безі қатерлі ісігінің қайталану қаупін 120% арттырады. Celexa (циталопрам), Lexapro (эскиталопрам) және Luvox (флувоксамин) ССИИ препараттарын қабылдаған пациенттерде CYP2D6 ферменті үшін бәсекелестік метаболизмнің болмауына байланысты қайталану қаупінің жоғарылауы байқалған жоқ. Жаңа зерттеу пароксетиннің ең нашар нәтижелерге әкелетін әсерін анық және күштірек көрсетті. Пароксетин мен тамаксифенмен бірге емделген пациенттерде емделу ұзақтығына байланысты сүт безі қатерлі ісігінен өлу қаупі 67% артты, 24%-дан 91%-ға дейін. Тамаксифен басқа да антиэстрогендермен өзара әрекеттеседі. Тамаксифен селективті эстроген рецепторларының модуляторы (СЕРМ) немесе эстроген рецепторларының (ЭР) ішінара агонисті ретінде әрекет етеді. Оның эстрогендік және антиэстрогендік белсенділігі аралас, ал әсер ету профилі тіндерге қарай өзгереді. Мысалы, тамаксифен көбінесе сүт безінде антиэстрогендік әсерге ие, ал жатырда және бауырда көбінесе эстрогендік әсерге ие. Сүт безі тінінде тамаксифен ЭР-антагонисті ретінде әрекет етеді, осылайша эстрогенге жауап беретін гендердің транскрипциясы тежеледі. Тамаксифеннің пайдалы қосымша әсері – бұл жасуша түрінде ЭР агонисті ретінде әрекет ету арқылы сүйек жоғалуын болдырмайды (яғни эстрогеннің әсерін имитациялайды). Сондықтан ол остеокласттарды тежеу арқылы остеопороздың алдын алады. Тамаксифен дәрі ретінде енгізілген кезде, оның барлық тіндерде, соның ішінде сүйектерде де ЭР-антагонисті ретінде әрекет ететіні және остеопорозға ықпал ететіні қаупі болды. Клиникалық тәжірибеде одан кері нәтиже байқалғаны таң қалдырды. Сондықтан тамаксифеннің тіндерге қарай таңдамалы әрекеті тікелей СЕРМ тұжырымдамасының қалыптасуына әкелді. Тамаксифен – ұзақ әрекет ететін СЕРМ, ЭР-тамаксифен кешенінің (немесе метаболитінің) ядролық тұрақтылығы 48 сағаттан асады. Оның ЭР-ге жақындығы төмен, сондықтан ол эндоксифен (4-гидрокси-N-дезметилтамоксифен) және афимоксифен (4-гидрокситамоксифен; 4 ОХТ) сияқты белсенді метаболиттердің пропрепарат ретінде әрекет етеді. Бір зерттеуде тамаксифеннің ЭРα және ЭРβ үшін эстрадиолға шаққандағы жақындығы тиісінше 7% және 6% құрады, ал афимоксифеннің жақындығы тиісінше 178% және 338% құрады. Сондықтан афимоксифеннің ЭРα-ға жақындығы тамаксифенге қарағанда 25 есе жоғары, ал ЭРβ-ға жақындығы 56 есе жоғары. Эндоксифен мен афимоксифеннің антиэстрогендік қуаты өте ұқсас. Тамаксифен ісік жасушаларында және басқа да тіндердегі мақсатты объектілерде ЭР-мен бәсекеге қабілетті түрде (эндогенді агонист эстрогенге қатысты) байланысады, ДНК синтезін төмендетеді және эстроген әсерін тежейді. Бұл стероид емес агент, күшті антиэстрогендік қасиеттері бар, сүт безі және басқа да тіндерде эстрогенмен байланысқан орындар үшін бәсекелеседі. Тамаксифен жасушаларды жасуша циклінің G0 және G1 фазаларында ұстап тұрады. (Пре)қатерлі жасушалардың бөлінуін тоқтатып, бірақ жасушалардың өліміне әкелмейтіндіктен, тамаксифен цитостатикалық, бірақ цитотоксикалық емес. Тамаксифен ЭР-мен байланысады, ЭР/тамаксифен кешені басқа да ко-репрессорлар деп аталатын ақуыздарды тартады, содан кейін кешен ДНК-мен байланысып, ген экспрессиясын модуляциялайды. Бұл ақуыздардың кейбіреулері NCoR және SMRT-ны қамтиды. Тамаксифеннің функциясы өсу факторлары сияқты әртүрлі факторлармен реттелуі мүмкін. Тамаксифен тамаксифенге төзімді қатерлі ісіктерде жоғары деңгейде болатын ErbB2/HER2 сияқты өсу факторларының ақуыздарын тоқтатуы керек. Тамаксифеннің толыққанды қатерге қарсы әсері үшін PAX2 ақуызы қажет болады. PAX2 экспрессиясы жоғары болған жағдайда, тамаксифен/ЭР кешені ERBB2 ақуызының экспрессиясын басуға қабілетті. Керісінше, AIB1 экспрессиясы PAX2-ден жоғары болғанда, тамаксифен/ЭР кешені ERBB2 экспрессиясын жоғарылатады, нәтижесінде сүт безі қатерлі ісігінің өсуіне ықпал етеді. Тамаксифен постменопаузалық әйелдерде антигонадотроптық әсерге ие және осындай әйелдерде лютеиндеуші гормон (ЛГ) және фолликулға ынталандыратын гормон (ФСГ) деңгейін жартылай басады. Тамаксифеннің эстрогенге бәсекелес ЭР лигандасы болуына байланысты, эстроген деңгейінің жоғарылауы тамаксифеннің антиэстрогендік тиімділігіне кедерілсіздік тудыруы мүмкін. Тамаксифен әйелдер мен еркектерде инсулинді ұқсас өсу факторының (IGF-1) деңгейін 17-38% дейін төмендетуі анықталды. Бауырдағы IGF-1 өндірісін басу эстрогендер мен СЕРМ-нің белгілі әрекеті болып табылады.

Acute overdose of tamoxifen has not been reported in humans. On 18 October 2006, the Subcommittee for Clinical Pharmacology recommended relabeling tamoxifen to include information about this gene in the package insert. Certain CYP2D6 variations in breast cancer patients lead to a worse clinical outcome for tamoxifen treatment. Genotyping therefore has the potential for identification of women who have these CYP2D6 phenotypes and for whom the use of tamoxifen is associated with poor outcomes. Recent research has shown that 7–10% of women with breast cancer may not receive the full medical benefit from taking tamoxifen due to their genetic make up. DNA Drug Safety Testing can examine DNA variations in the CYP2D6 and other important drug processing pathways. More than 20% of all clinically used medications are metabolized by CYP2D6 and knowing the CYP2D6 status of a person can help the doctor with the future selection of medications. Other molecular biomarkers may also be used to select appropriate patients likely to benefit from tamoxifen. Recent studies suggest that taking the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) antidepressants paroxetine (Paxil), fluoxetine (Prozac), and sertraline (Zoloft) can decrease the effectiveness of tamoxifen, as these drugs compete for the CYP2D6 enzyme which is needed to metabolize tamoxifen into its active forms. A U. S. study presented at the American Society of Clinical Oncology's annual meeting in 2009 found that after two years, 7.5% of women who took only tamoxifen had a recurrence, compared with 16% who took either paroxetine, fluoxetine or sertraline, drugs considered to be the most potent CYP2D6 inhibitors. That difference translates to a 120% increase in the risk of breast cancer recurrence. Patients taking the SSRIs Celexa (citalopram), Lexapro (escitalopram), and Luvox (fluvoxamine) did not have an increased risk of recurrence, due to their lack of competitive metabolism for the CYP2D6 enzyme. A newer study demonstrated a clearer and stronger effect from paroxetine in causing the worst outcomes. Patients treated with both paroxetine and tamoxifen have a 67% increased risk of death from breast cancer, from 24% to 91%, depending on the duration of coadministration. Tamoxifen interacts with certain other antiestrogens.]] Tamoxifen acts as a selective estrogen receptor modulator (SERM), or as a partial agonist of the estrogen receptors (ERs). It has mixed estrogenic and antiestrogenic activity, with its profile of effects differing by tissue. For instance, tamoxifen has predominantly antiestrogenic effects in the breasts but predominantly estrogenic effects in the uterus and liver. In breast tissue, tamoxifen acts as an ER antagonist so that transcription of estrogen responsive genes is inhibited. A beneficial side effect of tamoxifen is that it prevents bone loss by acting as an ER agonist (i. e., mimicking the effects of estrogen) in this cell type. Therefore, by inhibiting osteoclasts, it prevents osteoporosis. When tamoxifen was launched as a drug, it was thought that tamoxifen would act as an ER antagonist in all tissues, including bone, and therefore it was feared that it would contribute to osteoporosis. It was therefore very surprising that the opposite effect was observed clinically. Hence tamoxifen's tissue selective action directly led to the formulation of the concept of SERMs. Tamoxifen is a long acting SERM, with a nuclear retention of the ER–tamoxifen (or metabolite) complex of greater than 48 hours. It has relatively little affinity for the ERs itself and instead acts as a prodrug of active metabolites such as endoxifen (4 hydroxy N desmethyltamoxifen) and afimoxifene (4 hydroxytamoxifen; 4 OHT). Per one study, tamoxifen had 7% and 6% of the affinity of estradiol for the ERα and ERβ, respectively, whereas afimoxifene had 178% and 338% of the affinity of estradiol for the ERα and ERβ, respectively. Hence, afimoxifene showed 25 fold higher affinity for the ERα and 56 fold higher affinity for the ERβ than tamoxifen. The antiestrogenic potencies of endoxifen and afimoxifene are very similar. Tamoxifen binds to ER competitively (with respect to the endogenous agonist estrogen) in tumor cells and other tissue targets, producing a nuclear complex that decreases DNA synthesis and inhibits estrogen effects. It is a nonsteroidal agent with potent antiestrogenic properties which compete with estrogen for binding sites in breast and other tissues. Tamoxifen causes cells to remain in the G0 and G1 phases of the cell cycle. Because it prevents (pre)cancerous cells from dividing but does not cause cell death, tamoxifen is cytostatic rather than cytocidal. Tamoxifen binds to ER, the ER/tamoxifen complex recruits other proteins known as co repressors, and the complex then binds to DNA to modulate gene expression. Some of these proteins include NCoR and SMRT. Tamoxifen function can be regulated by a number of different variables including growth factors. Tamoxifen needs to block growth factor proteins such as ErbB2/HER2 because high levels of ErbB2 have been shown to occur in tamoxifen resistant cancers. Tamoxifen seems to require a protein PAX2 for its full anticancer effect. In the presence of high PAX2 expression, the tamoxifen/ER complex is able to suppress the expression of the pro proliferative ERBB2 protein. In contrast, when AIB 1 expression is higher than PAX2, tamoxifen/ER complex upregulates the expression of ERBB2 resulting in stimulation of breast cancer growth. Tamoxifen is antigonadotropic in postmenopausal women and partially suppresses levels of the gonadotropins, luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) in such women. Due to the nature of tamoxifen as a competitive ER ligand, this increase in estrogen levels is liable to interfere with the antiestrogenic efficacy of tamoxifen. Tamoxifen has been found to decrease insulin like growth factor 1 (IGF 1) levels by 17 to 38% in women and men. Suppression of IGF 1 production in the liver is a well known action of estrogens and SERMs.

Басқа қызмет түрлері

Афимоксифен – G протеинімен байланысқан эстроген рецепторының (GPER) салыстырмалы түрде төмен аффиниттілігі бар агонисті. Рецепторға қатысты аффиниттілігі 100-1000 нМ шамасында, ал эстрадиолға қатысты 3-6 нМ. Тамоксифеннің тағы бір белсенді метаболиті – норендоксифен (4-гидрокси N,N-дидесметилтамоксифен) – қуатты бәсекелестік ароматаза ингибиторы (IC50 = 90 нМ) болып табылады және тамоксифеннің антиэстрогендік әрекетіне де қатысуы мүмкін. SERM ретіндегі әрекетінен басқа, тамоксифен – қуатты және таңдамалы протеинкиназа C ингибиторы, және терапиялық концентрацияларда осы жағынан белсенді. Осы әрекет тамоксифеннің екіполярлық бұзылысты емдеудегі тиімділігіне жауапты деп есептеледі. Тамоксифеннің ауыз арқылы сіңірілуі шамамен 100% құрайды, бұл ішек және бауырдағы алғашқы метаболизмнің минималды екенін көрсетеді. Бір реттік 40 мг дозадан кейін тамоксифеннің ең жоғары деңгейі 65 нг/мл, ал 20 мг/күн дозасындағы тұрақты деңгейі 310 нг/мл болды. Эндоксифен деңгейі афимоксифен деңгейінен шамамен 5-10 есе жоғары, жеке адамдар арасында айтарлықтай айырмашылықтар бар.

Тарату

Тамоксифеннің таралу көлемі 50-60 л/кг және оның клиренсі 1,2-ден 5,1 л/сағатқа дейін бағаланған. Жануарлар мен адамдардағы сүт безі, жатыр, бауыр, бүйрек, өкпе, ұйқы безі және жұмыртқалық тіндерінде тамоксифеннің жоғары концентрациясы анықталған.

Метаболизм

+Тамоксифен және оның метаболиттері адамдарда Құрамы Орташа плазмалық концентрациялар ЭР-ге әсері / ЭР-ге жақындығы Тамоксифен 190–420 нмоль/л Әлсіз антагонист / 2% N-деметилтамоксифен 280–800 нмоль/л Әлсіз антагонист / 1% N,N-деметилтамоксифен 90–120 нмоль/л Әлсіз антагонист Эндоксифен 14–130 нмоль/л Күшті антагонист / афимоксифенге тең Афимоксифен 3–17 нмоль/л Күшті антагонист / 188% α-гидрокситамоксифен 1 нмоль/л Әсері жоқ 3,4-дигидрокситамоксифен ? Әлсіз антагонист / жоғары жақындық Тамоксифен N оксиді 15–24 нмоль/л Әлсіз антагонистc Ескертулер: a = Эстрадиол 100%. b = Бір зерттеуде әлдеқайда жоғары концентрация (67 нмоль/л) тіркелді. c = Тамоксифенге дейін тотығу нәтижесі болуы мүмкін. Тамоксифен – продәрі және бауырда цитохром P450 CYP3A4, CYP2C9 және CYP2D6 изоформалары арқылы эндоксифен (4-гидрокси-N-деметилтамоксифен) және афимоксифен (4-гидрокситамоксифен) сияқты белсенді метаболиттерге метаболизденеді. Тамоксифеннің N-деметилденуі арқылы N-деметилтамоксифенге айналуы, негізінен CYP3A4 және CYP3A5 катализаторы, тамоксифен метаболизмінің шамамен 92%-ын құрайды. Керісінше, тамоксифеннің афимоксифенге 4-гидроксилденуі тамоксифен метаболизмінің бар болғаны 7%-ын құрайды. Алғашында кломифен синтезделді, ал кейін тамоксифен жасалды. Ралоксифен сияқты басқа SERM-дер құрылымдық тұрғыдан тамоксифен мен басқа трифенилэтилендерден ерекшеленеді. Бұл қосылыс бастапқыда эстроген тежегіші ретінде жұмыс істеуге арналған, бірақ оның орнына препаратты сынауға қатысушыларда овуляцияны ынталандыратыны анықталды. Уолпол және оның әріптестері 1962 жылы осы қосылысты қамтитын Ұлыбритания патенін тіркеді, бірақ 1980 жылға дейін АҚШ-та бұл қосылысты патенттік қорғаудан бірнеше рет бас тартты. Тамоксифен ақырында сүек тудыруға арналған препарат ретінде сатуға рұқсат алды, бірақ бұл қосылыстар тобы ешқашан адамдарда контрацепция үшін пайдалы болған жоқ. Эстроген мен сүт безі қатерлі ісігі арасындағы байланыс көп жылдар бойы белгілі болды, бірақ сол кезде қатерлі ісікпен емдеу корпоративтік басымдыққа ие болған жоқ, ал Уолполдың жеке мүдделері бұл және патенттік қорғаудың болмауына қарамастан қосылысты қолдауға маңызды болды. Сонымен қатар, тамоксифенмен емдеудің ғана антиангиогендік әсері бар екені көрсетілді, бұл жануарлардағы қатерлі ісіктің үлгілерінде кем дегенде ішінара тамоксифеннің ЭР антагонистік қасиеттеріне тәуелсіз болып көрінеді. Этаммокситрифетол (MER 25) және кломифен (MRL 41) сияқты басқа антиэстрогендер сүт безі қатерлі ісігін емдеу үшін бағаланды және тамоксифенге дейін тиімді екені анықталды, бірақ токсикалық мәселелермен күресті. Тамоксифеннің алғашқы клиникалық зерттеуі 1971 жылы Кристи ауруханасында жүргізілді және дамыған сүт безі қатерлі ісігінде сенімді әсерін көрсетті, бірақ соған қарамастан ICI-нің даму бағдарламасы 1972 жылы қайта қарағанда аяқталуға жақын болды. Сынақтың алғашқы күндерінен бергі жарияланбаған мақалада Дора Ричардсон өзінің командасының тамоксифеннің құнарлылығына қатысты ынталандығы туралы және сүт безі қатерлі ісігімен ауыратын пациенттердегі алғашқы оң нәтижелер туралы жазды. Өкінішке орай, бұл жұмысты бәрі бірдей жақсы қабылдамады, өйткені команда контрацепциялық таблетка іздеуі керек еді. Бирмингемдегі Королева Елизавета ауруханасында. Уордтың зерттеуі препаратқа жоғары дозада бергенде нақтырақ жауапты көрсетті. Уолпол 1973 жылы компанияны кеш сатыдағы сүт безі қатерлі ісігіне қарсы тамоксифенді сатуға көндіруге көмектескен болуы мүмкін. "Эстрогендік әрекет, селективті эстроген рецепторлары модуляторлары және әйелдердің денсаулығы" (Империялық колледж баспасы, 2013) және "Тамоксифен: сүт безі қатерлі ісігіндегі инновациялық медицина" (Спрингер, 2013) еңбектері осы оқиғаны баяндайды. 1980 жылы алғашқы сынақтар басылып, тамоксифенді химиотерапиямен бірге қолдану ерте сатыдағы сүт безі қатерлі ісігімен ауыратын пациенттердің өмір сүру ұзақтығын арттыратынын көрсетті. Аурудың дамыған сатысында тамоксифен тек ЭР+ пациенттерде ғана тиімді деп танылды, бірақ алғашқы сынақтар ЭР+ пациенттерді таңдамады, ал 1980 жылдардың ортасына қарай клиникалық сынақтар тамоксифеннің айқын артықшылығын көрсетпеді. Дегенмен, тамоксифен салыстырмалы түрде аз жанама әсерлерге ие болды және көптеген ірі сынақтар жалғасты. SERM-дердің фармакологиясы 1980 жылдары ашылды, анықталды және дешифровкаланды. Клиникалық стратегия SERM-дердің құрылуына әкелді, бұл постменопаузалық әйелдерде остеопороз және сүт безі қатерлі ісігі сияқты көптеген ауруларды емдеуге немесе алдын алуға бағытталған көп функциялы дәрілер тобы. Бұл оқиға В. Крейг Джорданның редакциясымен "Эстрогендік әрекет, селективті эстроген рецепторлары модуляторлары және әйелдердің денсаулығы" (Империялық колледж баспасы, Сингапур, 2013) еңбегінде баяндалған. Тамоксифеннің Ұлыбританияда да, АҚШ-та да алғашқы сатылуы ICI-нің бастапқы бағалауын асып кетті, бірақ оған қарамастан, жылдық портфельді қарау кезінде ICI басшылары "қатерлі ісікке нарық жоқ" деп мәлімдеді, бұл препараттың сату табысын клиникалық нәтижелеріне және клиникалық мамандар мен ғалымдардың оған қызығушылығына тәуелді қылды. Одан кейін Дора Ричардсон тамоксифен тарихын жариялады, бұл осы типтегі еңбектерге ерекшелік ретінде, пациенттердің жеке есептерін және препараттың арқасында жазылғанын айтқан хаттарын қамтыды. Тамоксифенді қолданатын қатерлі ісікпен ауыратын пациенттерге дауыс беру арқылы және осылайша оны корпорациялар үшін моральдық және ғылыми тұрғыдан негіздеу арқылы оны дамытуға көмектеседі.

+Tamoxifen and its metabolites in humansCompoundMean plasmaconcentrationsEffect on ER / affinity for ERaTamoxifen190–420 nmol/LWeak antagonist / 2%N Desmethyltamoxifen280–800 nmol/LWeak antagonist / 1%N,N Desmethyltamoxifen90–120 nmol/LWeak antagonistEndoxifen14–130 nmol/LStrong antagonist / equal to afimoxifeneAfimoxifene3–17 nmol/LbStrong antagonist / 188%α Hydroxytamoxifen1 nmol/LNone3,4 Dihydroxytamoxifen?Weak antagonist / high affinityTamoxifen N oxide15–24 nmol/LWeak antagonistc Footnotes: a = Estradiol is 100%. b = One study reported a much higher concentration (67 nmol/L). c = Might be due to reduction to tamoxifen. Tamoxifen is a prodrug and is metabolized in the liver by the cytochrome P450 isoforms CYP3A4, CYP2C9, and CYP2D6 into active metabolites such as endoxifen (4 hydroxy N desmethyltamoxifen) and afimoxifene (4 hydroxytamoxifen). Conversion of tamoxifen by N demethylation into N desmethyltamoxifen, which is catalyzed primarily by CYP3A4 and CYP3A5, is responsible for approximately 92% of tamoxifen metabolism. Conversely, 4 hydroxylation of tamoxifen into afimoxifene is responsible for only about 7% of tamoxifen metabolism. Initially, clomifene was synthesized, and tamoxifen was developed subsequently. Other SERMs, like raloxifene, are structurally distinct from tamoxifen and other triphenylethylenes. This compound was originally created to work as an estrogen inhibitor, but instead was found to stimulate ovulation in participants of the drug testing trial. Walpole and his colleagues filed a UK patent covering this compound in 1962, but patent protection on this compound was repeatedly denied in the US until the 1980s. Tamoxifen did eventually receive marketing approval as a fertility treatment, but the class of compounds never proved useful in human contraception. A link between estrogen and breast cancer had been known for many years, but cancer treatments were not a corporate priority at the time, and Walpole's personal interests were important in keeping support for the compound alive in the face of this and the lack of patent protection. Furthermore, tamoxifen treatment alone has been shown to have anti angiogenetic effects in animal models of cancer which appear to be, at least in part, independent of tamoxifen's ER antagonist properties. Other antiestrogens, such as ethamoxytriphetol (MER 25) and clomifene (MRL 41), were assessed for treatment of breast cancer and found to be effective before tamoxifen, but were plagued with toxicity issues. The first clinical study of tamoxifen took place at the Christie Hospital in 1971, and showed a convincing effect in advanced breast cancer, but nevertheless ICI's development programme came close to termination when it was reviewed in 1972. In an unpublished article from the early days of the trial, Dora Richardson documented her team's excitement about tamoxifen's effects in counteracting infertility problems and the early positive effects found in breast cancer patients. Unfortunately, this work was not well received by everyone, as the team was supposed to be looking for a contraceptive pill. at the Queen Elizabeth Hospital, Birmingham. Ward's study showed a more definitive response to the drug at a higher dosage. Walpole also may have helped to convince the company to market tamoxifen for late stage breast cancer in 1973. Two books, Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health (Imperial College Press 2013) and Tamoxifen: Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013) tell this story. 1980 saw the publication of the first trial to show that tamoxifen given in addition to chemotherapy improved survival for patients with early breast cancer. In advanced disease, tamoxifen is now only recognized as effective in ER+ patients, but the early trials did not select ER+ patients, and by the mid 1980s the clinical trial picture was not showing a major advantage for tamoxifen. Nevertheless, tamoxifen had a relatively mild side effect profile, and a number of large trials continued. The pharmacology of SERMs was discovered, defined, and deciphered during the 1980s. A clinical strategy was described that led to the creation of SERMs as a group of multifunctional medicines aimed at the treatment or prevention of many conditions in postmenopausal women, e. g. osteoporosis and breast cancer. This story is told in: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health" Imperial College Press, Singapore. The early sales of tamoxifen in both the UK and in the U. S. far exceeded ICI's original estimate, but despite this, at the annual portfolio review ICI's board members still asserted that "there was no market for cancer", leaving the drug's marketing success to rely on its clinical results and clinicians' and scientists' interests in it. Shortly after, Dora Richardson published a history of tamoxifen that, unusually for that type of paper, included personal accounts and letters from patients who attributed their healing to the drug. It is by giving voice to cancer patients using tamoxifen, and so helping to push it forward, by justifying it both morally and scientifically to corporations.

Брендтер

Тамоксифен Nolvadex және Soltamox сауда маркаларымен, сондай-ақ әлемнің түкпір-түкпіріндегі басқа да көптеген сауда маркаларымен сатылады.

Экономика

2001 жылы тамоксифеннің әлемдік сатылымы шамамен 1,02 миллиард долларды құрады. 2002 жылы патент мерзімі аяқталғаннан кейін, ол әлемнің көптеген елдерінде генериктік препарат ретінде кеңінен қолжетімді болды. 2004 жылға қарай, тамоксифен сүт безі қатерлі ісігін емдеу үшін қолданылатын ең көп сатылатын гормоналды препарат еді.

Зерттеу

Маккун Олбрайт синдромында (МАС) тамоксифен ерте жасөспрімдік пен оның салдарымен күресу үшін қолданылған. Тамоксифен естрогеннің артық болуынан туындаған сүйектердің жылдам жетілуін баяулатып, ересек шақтағы болжамды бойдың (ПАБ) өзгеруіне әкеледі. Осындай әсерлер бойы қысқа жасөспірім ұлдарда да байқалады. Дегенмен, 2007 жылы жүргізілген бір in vitro зерттеуі және 2008 жылы өткізілген in vivo зерттеуі тамоксифеннің өсу аймағының хондроциттерінде апоптозды тудыратынын, қан сарысуындағы инсулинге ұқсас өсу факторы 1 (IGF 1) деңгейін төмендететінін және жас еркек егеуқұйрықтарда бойлық және қабықшалық радиалды сүйектердің өсуін тұрақты түрде тежейтінін көрсетті. Бұл зерттеушілерді өсіп келе жатқан адамдарға тамоксифен беру туралы алаңдатуға себеп болды. Тамоксифен ретроперитонеалдық фиброз және идиопатиялық склерозданушы мезентерит сияқты сирек кездесетін ауруларды зерттеу үшін де қолданылған. Сонымен қатар, ол Риделдің тиреоидитін емдеу жоспарының бір бөлігі ретінде ұсынылған. Тамоксифен гендік модификацияланған жануарлардағы көптеген шартты экспрессиялық конструкцияларда, соның ішінде Cre Lox рекомбинациялық техникасының нұсқасында, тіндік-спецификалық ген экспрессиясын іске қосу үшін зерттеу құралы ретінде қолданылады. Трансгендік зерттеулерде кеңінен қолданылғанымен, тамоксифеннің сүйекке күшті анаболикалық әсері, әсіресе сүйекке бағытталған конструкцияларға қатысты, бұл тәсілді бұрмалауы мүмкін. Тамоксифен биполярлық бұзылысы бар адамдардағы манияны емдеуде тиімді болуы мүмкін. Бұл мидағы нейрондық белсенділікті реттейтін фермент – протеинкиназа С (PKC) блокадасымен байланысты деп есептеледі. Зерттеушілер PKC биполярлық мания кезінде жоғары белсенділікке ие деп санайды.