Тамоксифен: применение, побочные эффекты и эффективность

Введение

Лекарственное средство

| биодоступность = ~100% Также изучается для лечения других типов рака. Серьезные побочные эффекты включают незначительное повышение риска рака матки, инсульта, проблем со зрением и тромбоэмболии легочной артерии. Является представителем группы трифенилэтиленовых соединений. Тамоксифен был впервые синтезирован в 1962 году химиком Дорой Ричардсон. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Тамоксифен доступен в виде дженериков.

Дисменорея

Тамоксифен эффективно используется для улучшения кровотока, снижения сократимости матки и уменьшения боли у пациенток с дисменореей.

Рак молочной железы

Тамоксифен используется для лечения как раннего, так и распространенного рака молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER-положительный или ER+) у женщин в пременопаузе и постменопаузе. Тамоксифен повышает риск постменопаузальных кровотечений, полипов эндометрия, гиперплазии и рака эндометрия; применение тамоксифена совместно с внутриматочной системой, высвобождающей левоноргестрел, может увеличить частоту вагинальных кровотечений через 1–2 года, но несколько снижает количество полипов и гиперплазии эндометрия, хотя и не обязательно рака эндометрия. Кроме того, это наиболее распространенный гормональный препарат для лечения рака молочной железы у мужчин. Он также одобрен FDA для профилактики рака молочной железы у женщин с высоким риском его развития. Также одобрен для снижения риска развития рака в контралатеральной (противоположной) молочной железе. Рекомендуется использовать тамоксифен в течение 10 лет. В 2006 году крупное клиническое исследование STAR показало, что ралоксифен также эффективен в снижении заболеваемости раком молочной железы. Обновленные результаты после среднего периода наблюдения в 6,75 лет показали, что ралоксифен сохраняет 76% эффективности тамоксифена в предотвращении инвазивного рака молочной железы, при этом у женщин, принимающих ралоксифен, на 45% реже встречается рак матки и на 25% реже – тромбозы, чем у женщин, принимающих тамоксифен.

Бесплодие

Тамоксифен используется для индукции овуляции при лечении бесплодия у женщин с ановуляторными расстройствами. Его принимают с 3-го по 7-й день менструального цикла. Тамоксифен повышает фертильность у мужчин с бесплодием, снимая ингибирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (оси ГГГ) посредством антагонизма к эстрогеновым рецепторам, что приводит к увеличению секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также к повышению выработки тестостерона в яичках.

Гинекомастия

Тамоксифен используется для профилактики и лечения гинекомастии. Его принимают в качестве профилактической меры в небольших дозах или при первых признаках симптомов, таких как болезненность или повышенная чувствительность сосков. Для подобных целей также применяются кломифен и антиароматазные препараты, которые используются для снижения риска гормональных побочных эффектов.

Ранняя половая зрелость

Тамоксифен эффективен при лечении периферического преждевременного полового созревания, например, при синдроме Маккуна-Олбрайта, у девочек и мальчиков. Показано, что он замедляет скорость роста и темпы созревания костей у девочек с преждевременным половым созреванием, что способствует увеличению конечного роста.

Противопоказания

Тамоксифен имеет ряд противопоказаний, включая известную гиперчувствительность к тамоксифену или другим компонентам, пациентам, одновременно принимающим антикоагулянты кумаринового типа, и женщинам с отягощенным анамнезом венозной тромбоэмболии (глубокого венозного тромбоза или тромбоэмболии легочной артерии).

Рак эндометрия

Тамоксифен является селективным модулятором рецепторов эстрогена (SERM). Хотя он выступает в роли антагониста в ткани молочной железы, он действует как частичный агонист на эндометрии и связан с развитием рака эндометрия у некоторых женщин. Следовательно, изменения в эндометрии, включая рак, входят в число побочных эффектов тамоксифена. Со временем риск развития рака эндометрия может увеличиться в два-четыре раза, что является причиной, по которой тамоксифен обычно применяют только в течение пяти лет. Американское онкологическое общество классифицирует тамоксифен как известный канцероген, отмечая, что он повышает риск развития определенных типов рака матки, одновременно снижая риск рецидива рака молочной железы.

Сердечно-сосудистые и метаболические

Лечение тамоксифеном женщин в постменопаузе связано с положительным влиянием на показатели липидного профиля сыворотки крови. Однако долгосрочные данные клинических исследований не выявили кардиопротекторного эффекта. У некоторых женщин тамоксифен может вызывать быстрое повышение концентрации триглицеридов в крови. Кроме того, существует повышенный риск тромбоэмболии, особенно во время и непосредственно после крупных хирургических вмешательств или периодов малоподвижности. Показано, что применение тамоксифена незначительно повышает риск тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и инсульта.

Токсичность для печени

Тамоксифен ассоциируется с рядом случаев гепатотоксичности. Сообщалось о нескольких различных типах гепатотоксичности.

Передозировка

Острые случаи передозировки тамоксифеном у людей не сообщались. 18 октября 2006 года Подкомитет по клинической фармакологии рекомендовал изменить маркировку тамоксифена, включив информацию об этом гене в инструкцию по применению. Определенные варианты CYP2D6 у пациенток с раком молочной железы приводят к ухудшению клинических результатов лечения тамоксифеном. Поэтому генотипирование позволяет выявить женщин с этими фенотипами CYP2D6, у которых применение тамоксифена связано с неблагоприятными исходами. Недавние исследования показали, что 7–10% женщин с раком молочной железы могут не получить полной медицинской пользы от приема тамоксифена из-за их генетической предрасположенности. ДНК-тестирование для оценки безопасности лекарственных средств может исследовать вариации ДНК в генах CYP2D6 и других важных путях метаболизма лекарств. Более 20% всех клинически используемых лекарственных препаратов метаболизируются CYP2D6, и знание статуса CYP2D6 пациента может помочь врачу в будущем при выборе лекарственных средств. Для отбора подходящих пациенток, которые могут получить пользу от тамоксифена, могут быть использованы и другие молекулярные биомаркеры. Недавние исследования показывают, что прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), антидепрессантов пароксетина (Paxil), флуоксетина (Prozac) и сертралина (Zoloft), может снижать эффективность тамоксифена, поскольку эти препараты конкурируют за фермент CYP2D6, необходимый для метаболизма тамоксифена в его активные формы. В исследовании, представленном в США на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2009 году, было установлено, что через два года рецидив был у 7,5% женщин, принимавших только тамоксифен, по сравнению с 16% женщин, принимавших пароксетин, флуоксетин или сертралин – препараты, считающиеся наиболее мощными ингибиторами CYP2D6. Эта разница соответствует увеличению риска рецидива рака молочной железы на 120%. У пациенток, принимавших СИОЗС Celexa (циталопрам), Lexapro (эсциталопрам) и Luvox (флувоксамин), не было повышенного риска рецидива, что связано с отсутствием конкурентного метаболизма фермента CYP2D6. Более позднее исследование продемонстрировало более четкий и выраженный эффект пароксетина в отношении ухудшения результатов лечения. У пациенток, получавших одновременно пароксетин и тамоксифен, риск смерти от рака молочной железы увеличивается на 67% – с 24% до 91%, в зависимости от продолжительности комбинированной терапии. Тамоксифен взаимодействует с некоторыми другими антиэстрогенами. Тамоксифен действует как селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM) или как частичный агонист рецепторов эстрогена (ER). Он обладает смешанной эстрогенной и антиэстрогенной активностью, при этом профиль его эффектов различается в зависимости от ткани. Например, тамоксифен оказывает преимущественно антиэстрогенное действие на молочную железу, но преимущественно эстрогенное – на матку и печень. В ткани молочной железы тамоксифен действует как антагонист ER, ингибируя транскрипцию генов, чувствительных к эстрогену. Благоприятным побочным эффектом тамоксифена является его способность предотвращать потерю костной массы, действуя как агонист ER (то есть имитируя действие эстрогена) в этом типе клеток. Таким образом, ингибируя остеокласты, он предотвращает остеопороз. Когда тамоксифен был впервые представлен как лекарственное средство, предполагалось, что он будет действовать как антагонист ER во всех тканях, включая кости, и поэтому опасались, что он может способствовать развитию остеопороза. Поэтому клиническое наблюдение обратного эффекта стало неожиданностью. Следовательно, тканевая селективность действия тамоксифена непосредственно привела к формулированию концепции SERM. Тамоксифен является SERM пролонгированного действия, с ядерной ретенцией комплекса ER–тамоксифена (или метаболита) более 48 часов. Он обладает относительно низким сродством к самим ER и вместо этого действует как пролекарство активных метаболитов, таких как эндоксифен (4-гидрокси-N-десметилтамоксифен) и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен; 4-OHT). Согласно одному из исследований, сродство тамоксифена к ERα и ERβ составляло 7% и 6% от сродства эстрадиола соответственно, в то время как сродство афимоксифена к ERα и ERβ составляло 178% и 338% от сродства эстрадиола соответственно. Таким образом, сродство афимоксифена к ERα и ERβ было в 25 и 56 раз выше, чем у тамоксифена. Антиэстрогенная активность эндоксифена и афимоксифена очень сходна. Тамоксифен конкурентно связывается с ER (по отношению к эндогенному агонисту эстрогену) в опухолевых клетках и других тканях-мишенях, образуя ядерный комплекс, который снижает синтез ДНК и ингибирует эффекты эстрогена. Это нестероидный препарат с выраженными антиэстрогенными свойствами, который конкурирует с эстрогеном за сайты связывания в молочной железе и других тканях. Тамоксифен вызывает остановку клеток в фазах G0 и G1 клеточного цикла. Поскольку он предотвращает деление (пре)раковых клеток, но не вызывает гибель клеток, тамоксифен является цитостатическим, а не цитоцидным. Тамоксифен связывается с ER, комплекс ER/тамоксифен рекрутирует другие белки, известные как корепрессоры, и этот комплекс затем связывается с ДНК для модуляции экспрессии генов. Некоторые из этих белков включают NCoR и SMRT. Функция тамоксифена может регулироваться различными факторами, включая факторы роста. Тамоксифен должен блокировать белки факторов роста, такие как ErbB2/HER2, поскольку высокие уровни ErbB2 были обнаружены в раках, устойчивых к тамоксифену. Тамоксифен, по-видимому, требует белка PAX2 для проявления своего полного противоракового эффекта. В присутствии высокой экспрессии PAX2 комплекс тамоксифен/ER способен подавлять экспрессию пролиферативного белка ERBB2. Напротив, когда экспрессия AIB1 выше, чем экспрессия PAX2, комплекс тамоксифен/ER повышает экспрессию ERBB2, что приводит к стимуляции роста рака молочной железы. Тамоксифен является антигонадотропным у женщин в постменопаузе и частично подавляет уровни гонадотропинов – лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) у этих женщин. В связи с природой тамоксифена как конкурентного лиганда ER, это повышение уровня эстрогена может нарушать антиэстрогенную эффективность тамоксифена. Было обнаружено, что тамоксифен снижает уровни инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) на 17–38% у женщин и мужчин. Подавление продукции IGF-1 в печени является хорошо известным действием эстрогенов и SERM.

Acute overdose of tamoxifen has not been reported in humans. On 18 October 2006, the Subcommittee for Clinical Pharmacology recommended relabeling tamoxifen to include information about this gene in the package insert. Certain CYP2D6 variations in breast cancer patients lead to a worse clinical outcome for tamoxifen treatment. Genotyping therefore has the potential for identification of women who have these CYP2D6 phenotypes and for whom the use of tamoxifen is associated with poor outcomes. Recent research has shown that 7–10% of women with breast cancer may not receive the full medical benefit from taking tamoxifen due to their genetic make up. DNA Drug Safety Testing can examine DNA variations in the CYP2D6 and other important drug processing pathways. More than 20% of all clinically used medications are metabolized by CYP2D6 and knowing the CYP2D6 status of a person can help the doctor with the future selection of medications. Other molecular biomarkers may also be used to select appropriate patients likely to benefit from tamoxifen. Recent studies suggest that taking the selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) antidepressants paroxetine (Paxil), fluoxetine (Prozac), and sertraline (Zoloft) can decrease the effectiveness of tamoxifen, as these drugs compete for the CYP2D6 enzyme which is needed to metabolize tamoxifen into its active forms. A U. S. study presented at the American Society of Clinical Oncology's annual meeting in 2009 found that after two years, 7.5% of women who took only tamoxifen had a recurrence, compared with 16% who took either paroxetine, fluoxetine or sertraline, drugs considered to be the most potent CYP2D6 inhibitors. That difference translates to a 120% increase in the risk of breast cancer recurrence. Patients taking the SSRIs Celexa (citalopram), Lexapro (escitalopram), and Luvox (fluvoxamine) did not have an increased risk of recurrence, due to their lack of competitive metabolism for the CYP2D6 enzyme. A newer study demonstrated a clearer and stronger effect from paroxetine in causing the worst outcomes. Patients treated with both paroxetine and tamoxifen have a 67% increased risk of death from breast cancer, from 24% to 91%, depending on the duration of coadministration. Tamoxifen interacts with certain other antiestrogens.]] Tamoxifen acts as a selective estrogen receptor modulator (SERM), or as a partial agonist of the estrogen receptors (ERs). It has mixed estrogenic and antiestrogenic activity, with its profile of effects differing by tissue. For instance, tamoxifen has predominantly antiestrogenic effects in the breasts but predominantly estrogenic effects in the uterus and liver. In breast tissue, tamoxifen acts as an ER antagonist so that transcription of estrogen responsive genes is inhibited. A beneficial side effect of tamoxifen is that it prevents bone loss by acting as an ER agonist (i. e., mimicking the effects of estrogen) in this cell type. Therefore, by inhibiting osteoclasts, it prevents osteoporosis. When tamoxifen was launched as a drug, it was thought that tamoxifen would act as an ER antagonist in all tissues, including bone, and therefore it was feared that it would contribute to osteoporosis. It was therefore very surprising that the opposite effect was observed clinically. Hence tamoxifen's tissue selective action directly led to the formulation of the concept of SERMs. Tamoxifen is a long acting SERM, with a nuclear retention of the ER–tamoxifen (or metabolite) complex of greater than 48 hours. It has relatively little affinity for the ERs itself and instead acts as a prodrug of active metabolites such as endoxifen (4 hydroxy N desmethyltamoxifen) and afimoxifene (4 hydroxytamoxifen; 4 OHT). Per one study, tamoxifen had 7% and 6% of the affinity of estradiol for the ERα and ERβ, respectively, whereas afimoxifene had 178% and 338% of the affinity of estradiol for the ERα and ERβ, respectively. Hence, afimoxifene showed 25 fold higher affinity for the ERα and 56 fold higher affinity for the ERβ than tamoxifen. The antiestrogenic potencies of endoxifen and afimoxifene are very similar. Tamoxifen binds to ER competitively (with respect to the endogenous agonist estrogen) in tumor cells and other tissue targets, producing a nuclear complex that decreases DNA synthesis and inhibits estrogen effects. It is a nonsteroidal agent with potent antiestrogenic properties which compete with estrogen for binding sites in breast and other tissues. Tamoxifen causes cells to remain in the G0 and G1 phases of the cell cycle. Because it prevents (pre)cancerous cells from dividing but does not cause cell death, tamoxifen is cytostatic rather than cytocidal. Tamoxifen binds to ER, the ER/tamoxifen complex recruits other proteins known as co repressors, and the complex then binds to DNA to modulate gene expression. Some of these proteins include NCoR and SMRT. Tamoxifen function can be regulated by a number of different variables including growth factors. Tamoxifen needs to block growth factor proteins such as ErbB2/HER2 because high levels of ErbB2 have been shown to occur in tamoxifen resistant cancers. Tamoxifen seems to require a protein PAX2 for its full anticancer effect. In the presence of high PAX2 expression, the tamoxifen/ER complex is able to suppress the expression of the pro proliferative ERBB2 protein. In contrast, when AIB 1 expression is higher than PAX2, tamoxifen/ER complex upregulates the expression of ERBB2 resulting in stimulation of breast cancer growth. Tamoxifen is antigonadotropic in postmenopausal women and partially suppresses levels of the gonadotropins, luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) in such women. Due to the nature of tamoxifen as a competitive ER ligand, this increase in estrogen levels is liable to interfere with the antiestrogenic efficacy of tamoxifen. Tamoxifen has been found to decrease insulin like growth factor 1 (IGF 1) levels by 17 to 38% in women and men. Suppression of IGF 1 production in the liver is a well known action of estrogens and SERMs.

Прочая деятельность

Афимоксифен является агонистом G-белок-связанного рецептора эстрогена (GPER) с относительно низкой аффинностью. Его аффинность к рецептору составляет от 100 до 1000 нМ, в то время как для эстрадиола – от 3 до 6 нМ. Норендоксифен (4-гидрокси-N,N-дидесметил тамоксифен), другой активный метаболит тамоксифена, является мощным конкурентным ингибитором ароматазы (IC50 = 90 нМ) и также может участвовать в антиэстрогенной активности тамоксифена. Помимо своей активности как SERM, тамоксифен является мощным и селективным ингибитором протеинкиназы C и проявляет активность в этом отношении при терапевтических концентрациях. Считается, что именно это действие обуславливает эффективность тамоксифена при лечении биполярного расстройства. Пероральная биодоступность тамоксифена составляет приблизительно 100%, что указывает на минимальный метаболизм при первом прохождении через кишечник и печень. Максимальные уровни тамоксифена после однократной пероральной дозы 40 мг составляли 65 нг/мл, а уровни в состоянии равновесия при дозе 20 мг/сутки – 310 нг/мл. Уровни эндоксифена примерно в 5–10 раз выше, чем уровни афимоксифена, при этом наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность.

Распространение

Объем распределения тамоксифена составляет 50–60 л/кг, а его клиренс оценивается в 1,2–5,1 л/час. Высокие концентрации тамоксифена были обнаружены в тканях молочной железы, матки, печени, почек, легких, поджелудочной железы и яичников у животных и у людей.

Метаболизм

Тамоксифен и его метаболиты у человекаСоединениеСредние концентрации в плазме кровиВлияние на ЭР/ аффинность к ЭРаТамоксифен190–420 нмоль/лСлабый антагонист / 2%N-десметилтамоксифен280–800 нмоль/лСлабый антагонист / 1%N,N-десметилтамоксифен90–120 нмоль/лСлабый антагонистЭндоксифен14–130 нмоль/лСильный антагонист / равен афимоксифенуАфимоксифен3–17 нмоль/лСильный антагонист / 188%α-гидрокситамоксифен1 нмоль/лОтсутствует3,4-дигидрокситамоксифен?Слабый антагонист / высокая аффинностьТамоксифен N-оксид15–24 нмоль/лСлабый антагонистa Сноски: a = Эстрадиол принимается за 100%. b = В одном исследовании была зафиксирована значительно более высокая концентрация (67 нмоль/л). c = Может быть обусловлено восстановлением до тамоксифена. Тамоксифен является пролекарством и метаболизируется в печени цитохромами P450 CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6 в активные метаболиты, такие как эндоксифен (4-гидрокси-N-десметилтамоксифен) и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен). Преобразование тамоксифена путем N-деметилирования в N-десметилтамоксифен, катализируемое главным образом CYP3A4 и CYP3A5, отвечает примерно за 92% метаболизма тамоксифена. В то же время, 4-гидроксилирование тамоксифена в афимоксифен отвечает лишь за около 7% метаболизма тамоксифена. Первоначально был синтезирован кломифен, а затем разработан тамоксифен. Другие SERM, такие как ралоксифен, структурно отличаются от тамоксифена и других трифенилэтиленов. Изначально это соединение создавалось как ингибитор эстрогена, но вместо этого было обнаружено, что оно стимулирует овуляцию у участниц испытания препарата. Уолпол и его коллеги подали заявку на патент в Великобритании, охватывающий это соединение, в 1962 году, но патентная защита на него неоднократно отклонялась в США до 1980-х годов. В конечном итоге тамоксифен получил одобрение для применения в качестве средства для лечения бесплодия, но класс соединений так и не оказался полезным для контрацепции у людей. Связь между эстрогенами и раком молочной железы была известна на протяжении многих лет, но лечение рака не являлось корпоративным приоритетом в то время, и личные интересы Уолпола были важны для сохранения поддержки соединения, несмотря на отсутствие патентной защиты. Кроме того, было показано, что лечение тамоксифеном в одиночку оказывает антиангиогенное действие в животных моделях рака, которое, по-видимому, по крайней мере частично, не зависит от свойств тамоксифена как антагониста ЭР. Другие антиэстрогены, такие как этамокситрифетол (MER 25) и кломифен (MRL 41), оценивались для лечения рака молочной железы и оказались эффективными до тамоксифена, но были осложнены проблемами токсичности. Первое клиническое исследование тамоксифена состоялось в больнице Кристи в 1971 году и показало убедительный эффект при распространенном раке молочной железы, однако программа разработки ICI была близка к прекращению, когда она была пересмотрена в 1972 году. В неопубликованной статье из первых дней испытания Дора Ричардсон задокументировала восторг своей команды эффектом тамоксифена в борьбе с проблемами бесплодия и ранними положительными эффектами, обнаруженными у пациенток с раком молочной железы. К сожалению, эта работа не была единогласно одобрена, поскольку команда должна была искать противозачаточные средства в больнице королевы Елизаветы в Бирмингеме. Исследование Уорда показало более выраженный ответ на препарат при более высокой дозе. Уолпол, возможно, также помог убедить компанию вывести тамоксифен на рынок для лечения рака молочной железы на поздней стадии в 1973 году. Две книги, «Действие эстрогенов, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и женское здоровье» (Imperial College Press, 2013) и «Тамоксифен: новаторская медицина в лечении рака молочной железы» (Springer, 2013), рассказывают эту историю. В 1980 году было опубликовано первое исследование, показавшее, что тамоксифен, добавленный к химиотерапии, улучшает выживаемость пациенток с раком молочной железы на ранних стадиях. При распространенном заболевании тамоксифен в настоящее время признается эффективным только у пациенток с ER+, но ранние исследования не отбирали пациенток с ER+, и к середине 1980-х годов клиническая картина испытаний не показывала значительного преимущества тамоксифена. Тем не менее, тамоксифен имел относительно мягкий профиль побочных эффектов, и ряд крупных испытаний продолжались. Фармакология SERM была открыта, определена и расшифрована в 1980-х годах. Была описана клиническая стратегия, которая привела к созданию SERM как группы многофункциональных препаратов, предназначенных для лечения или профилактики многих состояний у женщин в постменопаузе, например, остеопороза и рака молочной железы. Эта история рассказана в: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health" Imperial College Press, Singapore. Ранние продажи тамоксифена как в Великобритании, так и в США значительно превысили первоначальную оценку ICI, но, несмотря на это, члены совета директоров ICI на ежегодном обзоре портфеля по-прежнему утверждали, что «рынка для рака не существует», оставив успех препарата зависеть от его клинических результатов и интереса врачей и ученых к нему. Вскоре после этого Дора Ричардсон опубликовала историю тамоксифена, которая, что необычно для такого типа работ, включала личные свидетельства и письма пациенток, которые приписывали свое выздоровление препарату. Именно, давая голос пациенткам с раком молочной железы, принимающим тамоксифен, и тем самым способствуя его продвижению вперед, оправдывая его как морально, так и научно для корпораций.

+Tamoxifen and its metabolites in humansCompoundMean plasmaconcentrationsEffect on ER / affinity for ERaTamoxifen190–420 nmol/LWeak antagonist / 2%N Desmethyltamoxifen280–800 nmol/LWeak antagonist / 1%N,N Desmethyltamoxifen90–120 nmol/LWeak antagonistEndoxifen14–130 nmol/LStrong antagonist / equal to afimoxifeneAfimoxifene3–17 nmol/LbStrong antagonist / 188%α Hydroxytamoxifen1 nmol/LNone3,4 Dihydroxytamoxifen?Weak antagonist / high affinityTamoxifen N oxide15–24 nmol/LWeak antagonistc Footnotes: a = Estradiol is 100%. b = One study reported a much higher concentration (67 nmol/L). c = Might be due to reduction to tamoxifen. Tamoxifen is a prodrug and is metabolized in the liver by the cytochrome P450 isoforms CYP3A4, CYP2C9, and CYP2D6 into active metabolites such as endoxifen (4 hydroxy N desmethyltamoxifen) and afimoxifene (4 hydroxytamoxifen). Conversion of tamoxifen by N demethylation into N desmethyltamoxifen, which is catalyzed primarily by CYP3A4 and CYP3A5, is responsible for approximately 92% of tamoxifen metabolism. Conversely, 4 hydroxylation of tamoxifen into afimoxifene is responsible for only about 7% of tamoxifen metabolism. Initially, clomifene was synthesized, and tamoxifen was developed subsequently. Other SERMs, like raloxifene, are structurally distinct from tamoxifen and other triphenylethylenes. This compound was originally created to work as an estrogen inhibitor, but instead was found to stimulate ovulation in participants of the drug testing trial. Walpole and his colleagues filed a UK patent covering this compound in 1962, but patent protection on this compound was repeatedly denied in the US until the 1980s. Tamoxifen did eventually receive marketing approval as a fertility treatment, but the class of compounds never proved useful in human contraception. A link between estrogen and breast cancer had been known for many years, but cancer treatments were not a corporate priority at the time, and Walpole's personal interests were important in keeping support for the compound alive in the face of this and the lack of patent protection. Furthermore, tamoxifen treatment alone has been shown to have anti angiogenetic effects in animal models of cancer which appear to be, at least in part, independent of tamoxifen's ER antagonist properties. Other antiestrogens, such as ethamoxytriphetol (MER 25) and clomifene (MRL 41), were assessed for treatment of breast cancer and found to be effective before tamoxifen, but were plagued with toxicity issues. The first clinical study of tamoxifen took place at the Christie Hospital in 1971, and showed a convincing effect in advanced breast cancer, but nevertheless ICI's development programme came close to termination when it was reviewed in 1972. In an unpublished article from the early days of the trial, Dora Richardson documented her team's excitement about tamoxifen's effects in counteracting infertility problems and the early positive effects found in breast cancer patients. Unfortunately, this work was not well received by everyone, as the team was supposed to be looking for a contraceptive pill. at the Queen Elizabeth Hospital, Birmingham. Ward's study showed a more definitive response to the drug at a higher dosage. Walpole also may have helped to convince the company to market tamoxifen for late stage breast cancer in 1973. Two books, Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health (Imperial College Press 2013) and Tamoxifen: Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013) tell this story. 1980 saw the publication of the first trial to show that tamoxifen given in addition to chemotherapy improved survival for patients with early breast cancer. In advanced disease, tamoxifen is now only recognized as effective in ER+ patients, but the early trials did not select ER+ patients, and by the mid 1980s the clinical trial picture was not showing a major advantage for tamoxifen. Nevertheless, tamoxifen had a relatively mild side effect profile, and a number of large trials continued. The pharmacology of SERMs was discovered, defined, and deciphered during the 1980s. A clinical strategy was described that led to the creation of SERMs as a group of multifunctional medicines aimed at the treatment or prevention of many conditions in postmenopausal women, e. g. osteoporosis and breast cancer. This story is told in: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health" Imperial College Press, Singapore. The early sales of tamoxifen in both the UK and in the U. S. far exceeded ICI's original estimate, but despite this, at the annual portfolio review ICI's board members still asserted that "there was no market for cancer", leaving the drug's marketing success to rely on its clinical results and clinicians' and scientists' interests in it. Shortly after, Dora Richardson published a history of tamoxifen that, unusually for that type of paper, included personal accounts and letters from patients who attributed their healing to the drug. It is by giving voice to cancer patients using tamoxifen, and so helping to push it forward, by justifying it both morally and scientifically to corporations.

Торговые марки

Тамоксифен продается под торговыми марками Nolvadex и Soltamox, а также под множеством других торговых марок по всему миру.

Экономика

Мировые продажи тамоксифена в 2001 году составили приблизительно 1,02 миллиарда долларов. С истечения срока действия патента в 2002 году он широко доступен в качестве дженерика по всему миру. По состоянию на 2004 год тамоксифен являлся самым продаваемым в мире гормональным препаратом для лечения рака молочной железы.

Исследования

При синдроме Маккуна-Олбрайта (MAS) тамоксифен используется для лечения преждевременного полового созревания и его последствий. Было показано, что тамоксифен замедляет быстрое созревание костей, вызванное избытком эстрогена, и изменяет прогнозируемый рост взрослого человека (PAH). Аналогичные эффекты наблюдались также у невысоких мальчиков в период полового созревания. Однако исследование in vitro, проведенное в 2007 году, а затем исследование in vivo в 2008 году показали, что тамоксифен индуцирует апоптоз в хондроцитах зоны роста, снижает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) в сыворотке крови и вызывает стойкое замедление продольного и радиального роста коры у молодых самцов крыс, что заставило исследователей выразить обеспокоенность по поводу назначения тамоксифена растущим организмам. Тамоксифен изучался в лечении редких состояний, таких как ретроперитонеальный фиброз и идиопатический склерозирующий мезентерит. Также было предложено его включение в план лечения тиреоидита Риделя. Тамоксифен используется в качестве исследовательского инструмента для активации тканеспецифичной экспрессии генов во многих конструкциях условной экспрессии у генетически модифицированных животных, включая вариант метода рекомбинации Cre Lox. Несмотря на широкое применение в трансгенных исследованиях, сильный анаболический эффект тамоксифена на кости может исказить результаты, особенно при работе с конструкциями, нацеленными на костную ткань. Тамоксифен может быть эффективен в лечении мании у людей с биполярным расстройством. Это связывают с блокадой протеинкиназы С (PKC), фермента, регулирующего активность нейронов в головном мозге. Исследователи полагают, что PKC становится гиперактивной во время маниакальных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством.