Нейромиелит оптикалық спектрлі аурулар: себептері, көріністері мен патогенезі

Нейромиелит оптикасы (NMO) – сирек ауру, көру нерві қабынуы, миелит және шаршаңқылық сипатталады. MS-тен ажырату маңызды. Симптомдар мен диагностика туралы біліңіз.

8 мин оқу

100%

Дереккөз: Neuromyelitis optica spectrum disorder — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

Сирек кездесетін, басқаша көріністері бар аурулар да NMOSD спектріне жатады. Миелит көлденең болуы мүмкін, яғни омыртқа миының толық қимасын зақымдайды және екі жақты симптомдарды тудырады.

Оптикалық әсерлер

Аурудың екінші ең көп кездесетін бастапқы белгісі – көру жүйкесінің және/немесе көру жүйкесінің тоғысқан жерінің қабынуы (көру нейриті, ON). Шашыраңқылық NMOSD ауруымен ауырған адамдарда шаршаудың өмір сапасымен байланысты екені анықталды.

ЕО-мен салыстыру

НМО және көптік склероз (КC) клиникалық және радиологиялық тұрғыдан ұқсас болуы мүмкін, ал КC өте сирек НМО-ға ұқсас фенотиппен көрініс беруі мүмкін (мысалы, ұзақ жылдардан бері КC ауруы бар пациенттерде, НМО-да әдетте байқалатын бойлық кеңейген омыртқа миы зақымдануларын еске түсіретін омыртқа миының біріккен зақымдануларына алып келетін жағдайларда). Осының салдарынан, бұрын НМО КC-тің клиникалық түрі деп қате жіберілген. Дегенмен, НМО көп жағдайда КC-мен байланысты емес және патогенез, клиникалық көрініс, магниттік-резонанстық бейнелеу, цереброспинальдық сұйықтықтың нәтижелері, аурудың барысы және болжамы тұрғысынан КC-ден айқын ерекшеленеді. Автоиммунитет қалай дамитыны көбінесе белгісіз. NMOSD даму қаупін арттыратын көптеген генетикалық және қоршаған орта факторлары белгілі. Ең маңызды қауіп факторы – әйелдер, әсіресе AQP4 IgG оң NMOSD-де. NMO IgG (анти-AQP4) табылуы оның себептерін зерттеуге жаңа мүмкіндіктер ашты.

AQP4+ қарсы нұсқалары

NMOSD көбінесе аквапорин 4 (AQP4) нысанаға алған аутоантиденелерден туындайды, бұл жасуша мембранасындағы судың мембранадан өтуіне мүмкіндік беретін арна ақуызы. AQP4 мономерлері тетрамерлерді құрайды, ал тетрамерлер жинақталады. Осылайша, AQP4 IgG қатысатын NMOSD астроцитопатия немесе аутоиммунды астроциттік каналопатия ретінде қарастырылуы мүмкін, себебі астроциттер жартылай селективті түрде зақымдалады. Астроциттер қан-ми тосқауылдың (ҚМТ) айналасын қоршайды, бұл жүйе қандағы заттардың миға енуін болдырмайды. Қандағы антиденелердің орталық нерв жүйесіндегі (ОНЖ) астроциттерге жетуі үшін олар ҚМТ арқылы өтуі керек, оның механизмі толыққанды белгілі емес. Кейбір хабарламалар бойынша, металлопротеиназа 2 және интерлейкин 6 ҚМТ жетіспеушілігіне жауапты болуы мүмкін. AQP4/NMO IgG бастапқыда миға мидың омыртқалық сұйықтығына (ОСЖ) қол жеткізетін жерлердегі, яғни area postrema сияқты ҚМТ жетіспеушілігі бар жерлер арқылы енетіні туралы жалпы пікір бар. Қай жағдайда болмасын, AQP4 антиденесі негізінен интратекальды түрде өндіріледі. Астроциттерде AQP4 негізінен қан тамырлары мен ми қабықтарының (менингтер) жиегіне жанасқан астроциттік аяқ процестерінде табылады. НМО патологиясын зерттеудің көп бөлігі омыртқа миына бағытталған. Зақымданулар қабынушылық демиелинизациядан бастап ақ және сұр заттардың некроздық зақымдануына дейін ауытқуы мүмкін. НМО-дағы қабынушылық зақымданулар II типті зақымданулар (комплемент арқылы демиелинизация) ретінде жіктеледі, бірақ олар MS II үлгісіндегі зақымданулардан айқын периваскулярлық таралуымен ерекшеленеді. Сондықтан, қабынудың үлгісі көбінесе МС-де байқалатыннан мүлдем өзгеше болады.

GMO+ қарсы нұсқалар

NMO-да ең көп кездесетін екінші аутоантитело – миелин олигодендроциттері гликопротеинін (MOG) бағыттайтын MOG IgG. MOG – олигодендроциттердің бетінде және миелин қабықтарының ең сыртқы бетінде орналасқан интегралды мембраналық гликопротеин. Сондықтан, анти-MOG аурулары AQP4 IgG теріс NMOSD-ге жатады деуге болады. Клиникалық ағымы және емге жауабы осы топтарға кіретін әртүрлі аурулар үшін өзгеше, NMO Ab(−)/MOG Ab(−) тобындағылар үшін жақсы болжам, ал NMO Ab(+)/MOG Ab(+) тобындағылар үшін нашар болжам байқалады.

Дифференциалдық диагностика

AQP4 Ab теріс NMO дифференциалдық диагноз қоюда қиындықтар туғызады. Олигоклоналды жолақтың мінез-құлқы дұрыс диагноз қоюға көмектеседі. НМО-дағы олигоклоналды жолақтар сирек кездеседі және олар шабуылдан кейін жоғалуға бейім, ал МС-да олар көбінесе кездеседі және тұрақты болады. Дифференциалдық диагноз қою үшін, сирек болса да, МРТ-де бойлық зақымданулар болуы мүмкін екенін ескеру маңызды. Кейбір қосымша биомаркерлер ұсынылған. НМО, стандартты МС-ға қарағанда, жіті эпизодтан кейін көбінесе ауыр салдарға әкеледі, ал стандартты МС сирек трансверстік миелит ретінде көрінеді. Сонымен қатар, мидың МРТ-сіндегі ақ зат зақымданулары НМО-да сирек кездеседі, бірақ көптеген склерозбен ауырған пациенттердің 90% астамында кездеседі. Жақында AQP4-тің болуы стандартты МС-ді NMO-дан ажырататыны анықталды; бірақ МС гетерогенді жағдай болғандықтан және кейбір МС жағдайлары Kir4.1 каналопатиясы (калий арналарына қарсы аутоиммунитет) екендігі хабарланғандықтан, NMO-ны МС спектрінің бір бөлігі ретінде қарастыруға болады. Сонымен қатар, кейбір NMO AQP4(−) түрлері астроцитопатиялық емес, демиелинизациялық болып табылады. NMO-да тумефактивті демиелиноздық зақымданулар жиі кездеспейді, бірақ интерферон бетамен қате емделген бірнеше жағдайлар туралы хабарланған. Сондай-ақ, Сёгрен синдромымен қатар жүруі де байқалған.

Диагностикалық критерийлердің дамуы

AQP4 аутоантителосының табылуынан бері, бұл антиденелер NMO-ға ұқсас белгілері бар, бірақ NMO диагнозын қою үшін қажетті клиникалық шарттарға қанағаттандырмайтын пациенттерде де кездесетіні анықталды (оптикалық жүйке мен жұлынның қайталама және бір уақытта болатын қабынуы). Нейромиелит оптикалық спектрінің аурулары (NMOSD) термині AQP4 емес биомаркерлермен байланысты жағдайларды қамтуға мүмкіндік беру үшін ұсынылған. Кейбір авторлар бұл ауруларды "аутоиммундық аквапорин 4 каналдық бұзылысы" деп атауды ұсынады.

Емдеу

НМО-ны толығымен емдеу мүмкін емес, бірақ оны бақылауға болады. Кейбір науқастар жақсарады, алайда көптегендері көру және аяқ-қолдардың қызметінде бұзылулармен қалады, бұл кейбір жағдайларда өте ауыр болуы мүмкін.

Шабуылдар

Ұзақ мерзімді неврологиялық бұзылыстар – жедел шабуылдардың күммулятивті әсері болып табылады, бұл жедел емдеудің маңыздылығын көрсетеді. Стериодтармен емдеуді ерте бастау жедел шабуылдардан кейін көруге қатысты нәтижелерді жақсартатыны көрсетілген. Дегенмен, стероидтардың ұзақ мерзімді нәтижелерге әсер ететінін дәлелдейтін жоғары деңгейдегі деректер жоқ; бұл емдеу стратегиясы ұқсас аурулардан (идиопатиялық оптикалық неврит және көп склероз) алынған.

Ескертпеге сәйкес емес емдеу

Көптеген емдер олардың тиімділігін тексеру үшін III фазалық клиникалық сынақтар өткізілмеген жағдайда қолданылады. Дәрі (бренд) Әрекет ету механизмі Ескерту: азатиоприн (Имуран, Азасан) Пурин метаболизмін тежейді. 1998 жылы алғаш рет тиімділігі анықталды және содан кейін 10 жылдан астам уақыт бойы емдеудің негізгі құралы болды. Кейде әсер етуіне бірнеше ай уақыт кететіндіктен стероидтермен бірге қолданылады. митоксантрон ДНК синтезін/жөндеуін тежеуші. метотрексат Фолат метаболизмін тежейді. циклофосфамид ДНК-ны байланыстырып қиылыстырады. ритуксимаб (Ритухан) CD20-ға қарсы антидене – B-жасушаларын азайту. Қазіргі таңда NMOSD үшін ең көп қолданылатын емдеу. Ішек ішілік иммуноглобулин (IVIG) Гематопоэтикалық дің жасушаларын трансплантациялау (ГДСК) НМО-ның ауыр жағдайларында қолданылуы мүмкін. Бар деректер көрсеткендей, бұл процедура қысқа мерзімде қабыну белсенділігін азайтады, бірақ пациенттердің көп бөлігі 5 жыл ішінде қайталап ауырады. Интерферон β, финголимод, натализумаб және алемутузумаб сияқты склерозды көлемдік ауруды (MS) емдеу үшін қолданылатын кейбір иммунодепрессанттар НМО ауруының прогрессиясын күшейтеді және оларды НМО емдеу үшін қолдануға болмайды.

Болжам

Әдетте, бірнеше апта ішінде жақсару байқалады, бірақ ауыр қалдық белгілер және тіпті мүгедектік сақталуы мүмкін. Ауру монофазалық болуы мүмкін, яғни бір рет пайда болып, содан кейін толық ремиссияға ұшырайды. Дегенмен, кем дегенде 85% науқаста ауру қайталап, көлденең миелит және/немесе көру нервінің қабынуы жиі кездеседі. Монофазалық формасы бар науқастарда көлденең миелит пен оптикалық неврит бірдей уақытта немесе бірнеше күннің ішінде дамиды. Ал қайталап тұратын формасы бар науқастарда алғашқы шабуылдар арасында апталар немесе айлар өтуі мүмкін, сондай-ақ бастапқы көлденең миелиттен кейін моторлық функция жақсырақ қалпына келеді. Қайталаулар көбінесе ерте басталады, бірінші жылы шамамен 55% науқаста, ал алғашқы бес жылда 90% науқаста қайталанады. Көпшама склерозбен (MS) салыстырғанда, NMO сирек кездесетін екінші прогрессивті фазаға ие болмайды, онда науқастарда ремиссиясыз шабуылдар арасында неврологиялық жағдай нашарлайды. Керісінше, мүгедектік тікелей шабуылдар нәтижесінде пайда болады. NMO кавказдықтарға қарағанда азиялықтарда жиірек кездеседі. Шындығында, Азиялық оптикалық-омыртқалық көпшама склерозы (OSMS) (Жапониядағы MS жағдайларының 30% құрайды) NMO-мен бірдей деп саналады (жапондық науқастарда OSMS және классикалық MS арасындағы айырмашылықтар). Тропикалық және субтропикалық аймақтарда көпшама склероз сирек кездеседі, бірақ пайда болған жағдайда көбінесе OSMS түрінде болады. NMO-мен ауыратын науқастардың көпшілігінде отбасылық байланыс жоқ, және бұл жағдай отбасылық емес деп есептеледі. Алайда, 1870 жылы сэр Томас Клиффорд Олбэттің жариялаған еңбегі ғана неврологтар мен офтальмологтардың осы сирек кездесетін синдромға қызығушылығын арттырды. 1894 жылы Эжен Девик және оның докторанты Фернан Голь 16 науқастың бір немесе екі көзінің көру қабілетін жоғалтқандығын, содан кейін бірнеше апта ішінде аяқ-қолдардың спастикалық әлсіздігі, сезімнің жоғалуы және көбінесе несеп шығаруды бақылаудың жоғалуы байқалғандығын сипаттады. Олар бұл симптомдардың көру нервісі мен омыртқа миының қабынуынан туындағанын анықтады. 2002 жылы Мейо клиникасының зерттеушілері NMO-ның себебін периваскулярлық белокты нысанаға алған гуморальдық механизмде көрді, ал 2004 жылы белгісіз спецификалық аутоантитело табылды. 2005 жылы олар аквапорин 4 белгісін аурудың нысанасы ретінде анықтады және NMO диагнозын қоюға көмектесетін алғашқы ішкі тестті әзірледі, ол қандағы AQP4 IgG антителосын анықтауға мүмкіндік берді. Дегенмен, қан сарысуындағы AQP4 IgG титрі аурудың белсенділігін, ауырлығын немесе неврологиялық болжамын толыққанды көрсетпейді. Кейіннен NMO AQP4 теріс жағдайларында anti-MOG IgG сияқты басқа да аутоантителолар табылды, бірақ кейбір NMO anti-AQP4 теріс жағдайларының себебі әлі де анықталмаған.

Normally, some improvement appears in a few weeks, but severe residual symptoms and even disability may persist. The disease can be monophasic, i. e. a single episode with permanent remission afterwards. However, at least 85% of patients have a relapsing form of the disease with repeated attacks of transverse myelitis and/or optic neuritis. In patients with the monophasic form, the transverse myelitis and optic neuritis occur simultaneously or within days of each other. On the other hand, patients with the relapsing form are more likely to have weeks or months between the initial attacks, and to have better motor recovery after the initial transverse myelitis event. Relapses usually occur early, with about 55% of patients having a relapse in the first year and 90% in the first five years. Unlike MS, NMO rarely has a secondary progressive phase in which patients have increasing neurologic decline between attacks without remission. Instead, disabilities arise from the acute attacks. NMO is more common in Asians than Caucasians. In fact, Asian optic spinal multiple sclerosis (OSMS) (which constitutes 30% of the cases of MS in Japan) has been suggested to be identical to NMO (differences between OSMS and classic MS in Japanese patients). In the indigenous populations of tropical and subtropical regions, MS is rare; but when it appears, it often takes the form of OSMS. The majority of NMO patients have no affected relatives, and it is generally regarded as a nonfamilial condition. However, only an 1870 report by Sir Thomas Clifford Allbutt created sustained interest on the part of neurologists and ophthalmologists in this rare syndrome. In 1894, Eugène Devic and his PhD student Fernand Gault described 16 patients who had lost vision in one or both eyes and within weeks developed severe spastic weakness of the limbs, loss of sensation, and often of bladder control. They recognized these symptoms were the result of inflammation of the optic nerve and spinal cord, respectively. In 2002, Mayo Clinic researchers identified a humoral mechanism, targeting a perivascular protein, as the culprit of NMO, and in 2004 an unknown specific autoantibody was found. In 2005 they identified the aquaporin 4 protein as the target of the disease, and developed the first in house test to aid in the diagnosis of NMO by detection of an antibody, AQP4 IgG, in the blood. However, serum AQP4 IgG titer only moderately reflects disease activity, severity, or neurological prognosis. Later, some other autoantibodies were found in NMO AQP4 negative cases, such as anti MOG IgG, but some NMO anti AQP4 negative cases still remain idiopathic.

Зерттеу бағыттары

AQP4-тің қатысуы анықталғалы бері, кейбір зерттеулер анти-аквапорин 4 антиденелеріне бағытталған мақсатты емдеуге шоғырланған. Антиденелерді жоюдың ең бекітілген әдісі – плазмаферез. Қазір бірнеше препарат зерттелуде: аквапорумаб (AQP4 IgG байланысын тоқтатып, патогенді емес антидене блогы), сивелестат (нейтрофилдік эластаза ингибиторы) және экулизумаб (комплемент ингибиторы). Анти-AQP4 аутоантителоларының бастапқы себептері туралы зерттеулер өте аз. Кейбір жағдайлар паранеопластикалық болуы мүмкін екені байқалды. Сонымен қатар, AQP4-ке қарсы антиденелері жоқ бірнеше NMO түрлері анықталды, бұл NMO-ны әртүрлі ауруға айналдырады. NMO-да зақымданудың алты түрлі үлгісі сипатталды, бұл алты түрлі аутоантитело болуы мүмкін екенін көрсетеді. 2019 жылға дейін олардың тек үшеуі ғана белгілі.

Нейромиелит оптикаға қарсы теріс антиденелер

NMO-ның кейбір жағдайлары аутоантителолардың нәтижесі емес. Олар NMO және MS арасындағы аралас жағдайды құрайды.

2019 жылға дейін жасалған кейбір статистикалық зерттеулер антителоларға теріс нәтиже берген NMO-ны үш топқа бөлуге болатынын және мұндай жіктеудің патогенетикалық маңызы бар екенін көрсетті. Келесі зерттеулер топтар санын төртке дейін арттырды.