Введение

Менее распространенные заболевания с другими проявлениями также входят в спектр NMOSD. Миелит может быть трансверсальным, поражая все поперечное сечение спинного мозга и вызывая двусторонние симптомы.

Оптические эффекты

Вторым наиболее распространенным начальным проявлением заболевания является воспаление зрительного нерва и/или зрительного перекреста (оптический неврит, ОН). Усталость связана с качеством жизни у людей с НМОСД.

Сравнение с другими странами

НМО и рассеянный склероз (РС) могут быть схожими по клиническим и радиологическим проявлениям, и РС крайне редко может проявляться фенотипом, напоминающим НМО (например, у пациентов с длительно текущим РС, приводящим к слитным поражениям спинного мозга, имитирующим типичные для НМО протяженные поражения спинного мозга). Вследствие этого, в прошлом НМО ошибочно рассматривалась как клинический вариант РС. Однако, в подавляющем большинстве случаев НМО не связана с РС и существенно отличается от РС по патогенезу, клинической картине, данным магнитно-резонансной томографии, результатам анализа спинномозговой жидкости, течению заболевания и прогнозу. Причины развития аутоиммунитета в значительной степени остаются неизвестными. Известно, что множество генетических и факторов окружающей среды повышают риск развития NMOSD. Наиболее значимым фактором риска является женский пол, особенно при AQP4 IgG-положительной NMOSD. Открытие NMO IgG (анти-AQP4) открыло новые перспективы в изучении причин заболевания.

Анти-AQP4+ варианты

NMOSD обычно вызвана аутоантителами, нацеленными на аквапорин 4 (AQP4) – каналный белок в клеточной мембране, обеспечивающий транспорт воды через мембрану. Мономеры AQP4 формируют тетрамеры, которые затем агрегируют. Таким образом, NMOSD, связанная с AQP4 IgG, может рассматриваться как астроцитопатия или аутоиммунная астроцитарная каналопатия, поскольку астроциты подвергаются избирательному разрушению. Астроциты окружают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), систему, предотвращающую проникновение веществ из крови в мозг. Для того чтобы антитела из крови достигли астроцитов в центральной нервной системе (ЦНС), они должны преодолеть ГЭБ, механизм чего изучен не полностью. Некоторые исследования указывают на металлопротеиназу 2 и интерлейкин 6 как факторы, способствующие нарушению целостности ГЭБ. Существует общее мнение, что AQP4/NMO IgG первоначально проникает в мозг через участки с нарушенной проницаемостью ГЭБ, такие как область postrema, где имеется доступ к спинномозговой жидкости (СМЖ). В любом случае, анти-AQP4 вырабатывается преимущественно внутритекально. В астроцитах AQP4 преимущественно локализуется в астроцитарных ножках, прилегающих к кровеносным сосудам и оболочкам мозга (менингам). Большинство исследований патологии NMOSD сосредоточены на спинном мозге. Повреждения могут варьироваться от воспалительной демиелинизации до некротического поражения белого и серого вещества. Воспалительные очаги при NMOSD классифицируются как очаги II типа (демиелинизация, опосредованная комплементом), однако они отличаются от очагов II типа при рассеянном склерозе (РС) выраженным периваскулярным распространением. Следовательно, паттерн воспаления часто существенно отличается от наблюдаемого при РС.

Анти-MOG+ варианты

Вторым по частоте аутоантителом при NMO является MOG IgG, нацеленный на миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин (MOG). MOG – это интегральный мембранный гликопротеин, расположенный на поверхности олигодендроцитов и на внешней поверхности миелиновых оболочек. Следовательно, заболевания, связанные с анти-MOG, объединяются в группу AQP4 IgG-отрицательных NMOSD. Клиническое течение и реакция на терапию различаются в зависимости от конкретного заболевания в этих группах, при этом прогноз лучше для пациентов в группе NMO Ab(−)/MOG Ab(−) и хуже – для пациентов в группе NMO Ab(+) / MOG Ab(+).

Дифференциальная диагностика

AQP4 Ab-отрицательный НМО представляет трудности для дифференциальной диагностики. Характер олигоклональных полос может помочь в установлении более точного диагноза. Олигоклональные полосы при НМО встречаются редко и, как правило, исчезают после атак, в то время как при РС они почти всегда присутствуют и сохраняются. Важно учитывать при дифференциальной диагностике, что, хотя и редко, продольные поражения могут наблюдаться и при РС. Другая проблема диагностики заключается в том, что уровень AQP4 Ab в анализах на MOG Ab может быть слишком низким для обнаружения. Предложены некоторые дополнительные биомаркеры. НМО отличается от РС тем, что обычно приводит к более тяжелым последствиям после острого эпизода, чем стандартная РС, которая редко проявляется в виде поперечного миелита. Кроме того, олигоклональные полосы в спинномозговой жидкости, а также очаги демиелинизации в белом веществе головного мозга на МРТ редко встречаются при НМО, но обнаруживаются более чем у 90% пациентов с РС. Недавно было показано, что наличие AQP4 позволяет дифференцировать стандартную РС от НМО; однако, учитывая гетерогенность РС и сообщения о случаях РС, связанных с каналопатиями Kir4.1 (аутоиммунитет к калиевым каналам), НМО все еще можно рассматривать как часть спектра РС. Помимо этого, некоторые AQP4-отрицательные варианты НМО не являются астроцитопатическими, а демиелинизирующими. Тумефактивные демиелинизирующие поражения при НМО встречаются нечасто, но сообщалось о случаях их ошибочного лечения интерфероном бета. Также описаны случаи перекрестных проявлений с синдромом Шегрена.

Эволюция диагностических критериев

После открытия аутоантитела к AQP4 было установлено, что оно обнаруживается также у пациентов с симптомами, схожими с НМО, но не соответствующих полным клиническим критериям для диагностики НМО (рецидивирующее и одновременное воспаление зрительного нерва и спинного мозга). Термин "расстройства спектра нейромиелита оптикуса" (NMOSD) был предложен для включения случаев, связанных с биомаркерами, отличными от AQP4. Некоторые авторы предлагают использовать название "аутоиммунная аквапорин-4-каналопатия" для обозначения этих заболеваний.

Лечение

Лекарства от НМО не существует, но заболевание поддается лечению. Некоторые пациенты восстанавливаются, но у многих сохраняются нарушения зрения и функций конечностей, которые в отдельных случаях могут быть тяжелыми.

Атаки

Долгосрочные неврологические дефициты – это кумулятивный эффект острых приступов, что подчеркивает важность лечения в острой фазе. Раннее начало терапии стероидами доказало свою эффективность в улучшении зрительных исходов после острых приступов. Однако, нет убедительных данных о влиянии стероидов на долгосрочные результаты; данная стратегия лечения была адаптирована из протоколов лечения схожих заболеваний (идиопатический зрительный неврит и рассеянный склероз).

Лечение вне маркировки

Многие методы лечения используются, несмотря на отсутствие клинических испытаний фазы III, подтверждающих их эффективность. Лекарство (торговое название) Механизм действия Примечание Азатиоприн (Имуран, Азасан) Ингибирует метаболизм пуринов. Впервые эффективность была зарегистрирована в 1998 году и в течение последующих 10+ лет являлся основным методом лечения. Иногда комбинируется со стероидами из-за длительного времени наступления эффекта – несколько месяцев. Митоксантрон Ингибитор синтеза/восстановления ДНК Метотрексат Ингибирует метаболизм фолиевой кислоты Циклофосфамид ДНК-кросслинкер Ритуксимаб (Ритукан) Антитело против CD20 – вызывает истощение B-клеток. Наиболее часто используемый метод лечения NMOSD на сегодняшний день. Внутривенный иммуноглобулин (IVIG) Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (HSCT) Может применяться в тяжелых случаях НМО. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эта процедура может снизить воспалительную активность в краткосрочной перспективе, но у большинства пациентов наблюдаются рецидивы в течение 5 лет. Важно отметить, что некоторые иммуносупрессанты, используемые для лечения рассеянного склероза (РС), такие как интерферон β, финголимод, натализумаб и алемтузумаб, ухудшают течение НМО и не должны применяться для ее лечения.

Прогноз

Обычно через несколько недель наступает некоторое улучшение, но тяжелые остаточные симптомы и даже инвалидность могут сохраняться. Заболевание может быть монофазным, то есть проявляться единственным эпизодом с последующей стойкой ремиссией. Однако, по крайней мере, у 85% пациентов развивается рецидивирующая форма заболевания с повторными приступами поперечного миелита и/или оптического нейрита. У пациентов с монофазной формой поперечный миелит и оптический нейрит возникают одновременно или в течение нескольких дней друг от друга. С другой стороны, у пациентов с рецидивирующей формой между первичными приступами обычно проходит несколько недель или месяцев, и у них лучше восстанавливается двигательная функция после первого эпизода поперечного миелита. Рецидивы обычно возникают в начале заболевания: примерно у 55% пациентов рецидив происходит в течение первого года, а у 90% – в течение первых пяти лет. В отличие от рассеянного склероза (РС), у нейромиелита зрительного нерва (НМО) редко наблюдается вторично-прогрессирующая фаза, характеризующаяся нарастающим неврологическим дефицитом между приступами без ремиссии. Вместо этого, инвалидность развивается вследствие острых приступов. НМО чаще встречается у азиатов, чем у представителей европеоидной расы. Фактически, предполагается, что азиатский оптико-спинальный множественный склероз (ОСМС), составляющий 30% случаев РС в Японии, идентичен НМО (различия между ОСМС и классическим РС у японских пациентов). У коренных народов тропических и субтропических регионов РС встречается редко, но при его возникновении он часто проявляется в форме ОСМС. У большинства пациентов с НМО нет родственников, страдающих этим заболеванием, и оно обычно рассматривается как несемейное состояние. Однако устойчивый интерес неврологов и офтальмологов к этому редкому синдрому был вызван лишь отчетом сэра Томаса Клиффорда Олбатта, опубликованным в 1870 году. В 1894 году Эжен Девик и его аспирант Фернан Голь описали 16 пациентов, потерявших зрение на одном или обоих глазах и в течение нескольких недель развивших выраженную спастическую слабость конечностей, потерю чувствительности и часто – нарушение контроля над мочевым пузырем. Они установили, что эти симптомы являются результатом воспаления зрительного нерва и спинного мозга соответственно. В 2002 году исследователи клиники Майо выявили гуморальный механизм, направленный против периваскулярного белка, как причину НМО, а в 2004 году было обнаружено неизвестное специфическое аутоантитело. В 2005 году они идентифицировали аквапорин 4 как мишень заболевания и разработали первый внутрилабораторный тест для диагностики НМО путем определения антитела AQP4 IgG в крови. Однако, титр AQP4 IgG в сыворотке крови лишь умеренно коррелирует с активностью заболевания, его тяжестью или неврологическим прогнозом. В дальнейшем, в случаях НМО с отрицательным результатом на AQP4 были обнаружены другие аутоантитела, такие как анти-MOG IgG, но некоторые случаи НМО с отрицательным результатом на AQP4 остаются идиопатическими.

Направления исследований

После обнаружения роли AQP4, некоторые исследования были сосредоточены на таргетной терапии, направленной на антитела к аквапорину 4. Наиболее устоявшимся методом удаления антител является плазмаферез. Исследуется ряд препаратов: аквапорумаб (непатогенный блокатор связывания IgG с AQP4), сивелестат (ингибитор нейтрофильной эластазы) и экулизумаб (ингибитор комплемента). Исследований первичных причин аутоантител к AQP4 проведено мало. Отмечено, что некоторые случаи могут быть паранеопластическими. Кроме того, выявлены различные варианты NMO с антителами, отличными от анти-AQP4, что делает NMO гетерогенным заболеванием. В NMO описано шесть различных паттернов поражения, что предполагает возможность существования шести различных типов аутоантител. По состоянию на 2019 год известны только три из них.

Нейромиелит оптический с отрицательным антителным эффектом

Некоторые случаи НМО не обусловлены аутоантителами. Они представляют собой сочетание признаков НМО и рассеянного склероза.

По данным исследований, проведенных к 2019 году, антител-негативные случаи НМО можно разделить на три группы, что имеет патогенетическое значение. Последующие исследования расширили эту классификацию до четырех групп.