Адам миының приондық ауруы: Өлімге алып келетін ұсыныссыз ұйқысыздық
Fatal insomnia
Адам миының прион ауруы: ұйқысыздық, паника, паранойя, салмақ жоғалту сияқты белгілерімен сипатталады. Симптомдар кезеңдері мен ұзақтығы туралы біліңіз.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Адам миының приондық ауруы
Prion disease of the human brain
Ұйқысыздықтың күшеюімен сипатталады, оның салдарынан паникалық шабуылдар, параноя және фобиялар пайда болады. Бұл кезең шамамен төрт айға созылады. Аллюцинациялар мен үрейлену шабуылдары байқалады, олар шамамен бес ай бойы жалғасады. Ұйқының толық жоқтығынан кейін дене салмағының жылдам төмендеуі байқалады. Бұл шамамен үш айға созылады. Алты ай бойы адамның естен шығуы немесе үнсіз қалуы – деменция, аурудың соңғы сатысы, одан кейін өлім орналасады. Клиникалық тұрғыдан алғанда, FFI ұйқы-ояну циклінің бұзылуымен, дисавтономиямен, моторлық бұзылыстармен және нейропсихиатриялық аурулармен көрінеді. Басқа да белгілерге шектен тыс терлеу, миоз (қарашықтың тарылуы), кенеттен менопаузаға немесе импотенцияға ену, мойынның қатаюы, қан қысымы мен жүрек соғуының жоғарылауы жатады. Аурудың спорадикалық түрі көбінесе екі көрумен (диплопия) көрінеді. Ұзаққа созылған іш қату да жиі кездеседі. Ауру прогрессиялаған сайын, адам ұйықтамас бұрынғы жағдайға, яғни гипнагогияға (сау адамдарда ұйықтамас бұрынғы күй) түсіп қалады. Осы кезеңдерде адамдар жиі және қайталап аяқ-қолдарын түс көріп тұрғандай қимылдатып жасайды. Аурудың басталу жасы 13-ден 60-қа дейін өзгереді, орташа жасы 50-ге жуық. Ауруды генетикалық тестілеу арқылы пайда болуына дейін анықтауға болады. Өлім әдетте басталудан кейін 6-36 ай ішінде орын алады. Аурудың көрінісі әр адамда әртүрлі, тіпті бір отбасының мүшелерінде де айқын өзгешеліктер байқалады; мысалы, спорадикалық түрінде ұйқы проблемалары жиі хабарланбайды және алғашқы белгілері атаксия, когнитивтік бұзылыстар және екі көру болып табылады.
Characterized by worsening insomnia, resulting in panic attacks, paranoia, and phobias. This stage lasts for about four months. Hallucinations and panic attacks become noticeable, continuing for about five months. Complete inability to sleep is followed by rapid loss of weight. This lasts for about three months. Dementia, during which the person becomes unresponsive or mute over the course of six months, is the final stage of the disease, after which death follows. Clinically, FFI manifests with a disordered sleep wake cycle, dysautonomia, motor disturbances, and neuropsychiatric disorders. Other symptoms include profuse sweating, miosis (pinpoint pupils), sudden entrance into menopause or impotence, neck stiffness, and elevation of blood pressure and heart rate. The sporadic form of the disease often presents with double vision. Prolonged constipation is common as well. As the disease progresses, the person becomes stuck in a state of pre sleep limbo, or hypnagogia, which is the state just before sleep in healthy individuals. During these stages, people commonly and repeatedly move their limbs as if they were dreaming. The age of onset is variable, ranging from 13 to 60 years, with an average of 50. The disease can be detected prior to onset by genetic testing. Death usually occurs between 6–36 months from onset. The presentation of the disease varies considerably from person to person, even among people within the same family; in the sporadic form, for example, sleep problems are not commonly reported and early symptoms are ataxia, cognitive impairment, and double vision.
Себеп
Өлімге әкелетін отбасылық ұйқысыздық – сирек кездесетін тұқым қуалайтын приондық ауру, ол D178N 129M PRNP генінің мутациясымен байланысты. Прион ақуызы PrPC жасау үшін нұсқау беретін PRNP гені 20-шы хромосоманың қысқа (p) қолында p13 позициясында орналасқан. FFI және туыстық Creutzfeldt-Jakob ауруы (fCJD) бар адамдардың екеуі де прион ақуызы генінің 178-ші кодонында мутацияны алып жүреді. FFI мутацияланған аллельдің 129-шы орында метионин кодонының болуымен міндетті түрде байланысты, ал fCJD осы орында валин кодонының болуымен байланысты. Ауру 178-ші орында аминқышқылының өзгеруі кезінде, қалыпты аспарагин қышқылының (D) орнына аспаргин (N) табылғанда пайда болады. Бұл 129-шы орында метиониннің болуымен бірге жүруі керек. FFI – аутосомалық доминантты ауру, онда 20-шы хромосомада орналасқан PRNP приондық ақуызы генінің 178-ші кодонында GAC-тан AAC-ға мутация және мутацияланған аллельдің 129-шы позициясында метионин полиморфизмі бар. Патологиялық тұрғыдан FFI, негізінен, медиодорсальды және антериовентральды ядролардағы таламикалық дегенерациямен сипатталады. Фенотиптік өзгергіштік – FFI-ның ерекше және түсініксіз қасиеті.
Fatal familial insomnia is a rare hereditary prion disease that is associated with the D178N 129M PRNP gene that is caused by a mutation. The gene PRNP that provides instructions for making the prion protein PrPC is located on the short (p) arm of chromosome 20 at position p13. Both people with FFI and those with familial Creutzfeldt–Jakob disease (fCJD) carry a mutation at codon 178 of the prion protein gene. FFI is also invariably linked to the presence of the methionine codon at position 129 of the mutant allele, whereas fCJD is linked to the presence of the valine codon at that position. The disease occurs when there is a change of amino acid at position 178 when an asparagine (N) is found instead of the normal aspartic acid (D). This has to be accompanied with a methionine at position 129. FFI is an autosomal dominant disease that harbors a missense GAC to AAC mutation at codon 178 of the PRNP prion protein gene located on chromosome 20, along with the presence of the methionine polymorphism at position 129 of the mutant allele. Pathologically, FFI is characterized by predominant thalamic degeneration especially in the medio dorsal and anterio ventral nuclei. Phenotypic variability is a perplexing feature of FFI.
Патофизиология
Фаталды отбасылық ұйқысыздықпен (FFI) айқын клиникалық және нейропатологиялық ұқсастығы барлығын ескере отырып, PRNP-дегі 178 кодон (D178N) нүктелік мутациясымен байланысты генетикалық прион ауруы, 129 кодондағы метионинмен үйлесімді, MM2T субтипі де спорадикалық FI (sFI) деп аталады. Жұқтыру зерттеулері, сезімтал трансгенді тышқандарды пайдаланып жүргізілген, sFI және FFI екі ауруымен де бірдей прион штаммының байланысты екенін тұрақты түрде көрсетті. Көптеген нейродегенеративті аурулардың ең көп таралған түрлерінен айырмашылығы, sFI генетикалық нұсқасынан гөрі сирек кездеседі. FFI анықталған пациенттер саны көп және олар бүкіл әлем бойынша 50-ден астам отбасыға жатады, ал бүгінгі күнге дейін тек 30 MM2T CJD жағдайы және MM2T және MM2C аралас белгілері бар бірнеше жағдай тіркелді (MM2T+C). Приондардың болуы таламустың глюкозаны аз пайдалануына және алдыңғы ми қабығының (цингулятивті қабық) жеңіл гипометаболизміне әкеледі. Бұл симптомның шамасы аурудың екі түріне байланысты өзгереді, олардың ішінде 129 кодондағы метионин гомозиготалары және метионин/валин гетерозиготалары ең ауыр түрлері болып табылады. Таламустың ұйқы мен ояулықты реттеудегі рөлі ескерілгенде, себеп-салдарлық байланыс анықталады және осы себепті жиі айтылады.
Given its striking clinical and neuropathologic similarities with fatal familial insomnia (FFI), a genetic prion disease linked to a point mutation at codon 178 (D178N) in the PRNP coupled with methionine at codon 129, the MM2T subtype is also known as sporadic FI (sFI). Transmission studies using susceptible transgenic mice have consistently demonstrated that the same prion strain is associated with both sFI and FFI. In contrast to what has been the rule for the most common neurodegenerative disorders, sFI is rarer than its genetic counterpart. Whereas the recognized patients with FFI are numerous and belong to >50 families worldwide, only about 30 cases of CJD MM2T and a few cases with mixed MM2T and MM2C features (MM2T+C) have been recorded to date. In itself the presence of prions causes reduced glucose to be used by the thalamus and a mild hypo metabolism of the cingulate cortex. The extent of this symptom varies between two variations of the disease, these being those presenting methionine homozygotes at codon 129 and methionine/valine heterozygotes being the most severe in the latter. Given the relationship between the involvement of the thalamus in regulating sleep and alertness, a causal relationship can be drawn and is often mentioned as the cause.
Диагностика
Диагноз симптомдарға негізделеді және науқастың отбасында аурудың тарихы болған жағдайда, ұйқы зерттеуі, ПЭТ сканилеуі және генетикалық тестілеу арқылы толықтырылуы мүмкін. Басқа приондық аурулар сияқты, диагнозды өлгеннен кейін ғана мидың аутопсиясы арқылы растауға болады. Ми-жұлын сұйықтығында (МЖС) PrPSc-нің ең аз мөлшерін анықтайтын жоғары сезімтал әдіс – нақты уақыт дірілмен шақырылған түрлену (RT QuIC) FFI және sFI үшін 50% сезімталдыққа ие екені хабарланды. [Cracco et al. Handb Clin Neurol 2018][Mock et al. Sci Rep. 2021] Дегенмен, бұл төмен сезімталдық өзгеруі мүмкін, себебі зерттеу шектеулі деректерге негізделген, ал RT QuIC технологиясы үздіксіз дамып жатыр. Позитронмен эмиссиялық томография (ПЭТ) арқылы глюкозаның мидағы метаболизмінің жылдамдығын өлшейтін, [18F] FDG ПЭТ деп аталатын тест, FFI және sFI-де, тіпті аурудың бастапқы кезеңдерінде де таламустың екі жақты гипометаболизмін көрсетті. Бұл гипометаболизм кейін таралып, әртүрлі ми қабықшаларына әсер етеді. [Cortelli et al. Brain 2006] Аталған тестің күрделілігі мен құны қазіргі таңда күнделікті диагностикада қолдануына кедергі келтіруде.
Diagnosis is based on symptoms and can be supported by a sleep study, a PET scan and genetic testing if the patient's family has a history of the disease. As with other prion diseases, the diagnosis can be confirmed only by a brain autopsy post mortem. The real time quaking induced conversion (RT QuIC), a highly sensitive assay that detects minute amounts of PrPSc in the cerebrospinal fluid (CSF), has been reported to have a sensitivity of 50% in FFI and sFI. [Cracco et al. Handb Clin Neurol 2018][Mock et al. Sci Rep. 2021] However, this low sensitivity may change since the examination was based on a low number of cases, and the RT QuIC technology is continuously evolving. A test that measures the cerebral metabolic rate of glucose by positron emission tomography (PET), referred to as [18F] FDG PET, has demonstrated severe hypometabolism of the thalamus bilaterally in FFI and sFI, also in the earliest stages of the disease. This hypometabolism then spreads, eventually impacting most cortical regions. [Cortelli et al. Brain 2006] The complexity and cost of this test currently impede its use in routine diagnosis.
Дифференциалдық диагностика
сүтқоректілердің прион ақуызына қатысты басқа да аурулар белгілі. Олардың кейбіреулері жұқпалы (TSE, оның ішінде FFI), мысалы, құру, ірі қараның губка тәрізді энцефалопатиясы (BSE, сондай-ақ "қатық сиыр" ауруы деп те аталады) ірі қара малдың арасында, ал Американың кейбір аймақтарында американдық еліктер мен канадтық еліктерде созылмалы әлсіздік ауруы, сондай-ақ Крейцфельдт-Якоб ауруы (CJD). Бұған дейін приондық аурулардың тек жұқтырған тіндермен тікелей байланыс арқылы жұғады деп есептелді, мысалы, жұқтырған тінді жеу, қан құю немесе трансплантациялау арқылы; бірақ зерттеулер приондардың аэрозоль арқылы да жұғу мүмкін екенін, алайда халықтың ауа арқылы жұқтыру қаупі жоқ екенін көрсетіп отыр.
Other diseases involving the mammalian prion protein are known. Some are transmissible (TSEs, including FFI) such as kuru, bovine spongiform encephalopathy (BSE, also known as mad cow disease) in cattle and chronic wasting disease in American deer and American elk in some areas of the United States and Canada, as well as Creutzfeldt–Jakob disease (CJD). Until recently prion diseases were thought to be transmissible only by direct contact with infected tissue, such as from eating infected tissue, transfusion or transplantation; research suggests that prions can be transmitted by aerosols but that the general public is not at risk of airborne infection.
Емдеу әдістері
Емдеу паллиативтік күтімді қамтиды. Өлімге әкелетін тұқымдық ұйқысыздықтың белгілері дәрі-дәрмектермен басылады. Бұлшық еттердің спазмын емдеу үшін клоназепам, ал ұйқысыздықтан құтылу үшін эсзопиклон немесе зольпидем тағайындалуы мүмкін. Бірақ бұл препараттар ұзақ мерзімде тиімді емес.
Treatment involves palliative care. Symptoms of fatal familial insomnia may be treated with medications. Clonazepam may be prescribed to treat muscle spasms, and eszopiclone or zolpidem may be prescribed to help treat insomnia. However these drugs do not work in the long term.
Болжам
Барлық приондық аурулар сияқты, бұл ауру да сөзсіз өлімге алып келеді. Испанияның Баск елінде 1993-2005 жылдар аралығында 178N мутациясымен байланысты 16 отбасылық жағдай тіркелді, олар 18 ғасырда ортақ ата-тегі бар екі отбасыға қатысты. 2011 жылы зерттеушілер Нидерландыда FFI диагнозы қойылған алғашқы ер адамды анықтағанда, тізімге тағы бір отбасы қосылды. Ол Нидерландыда 19 жыл тұрғанмен, египеттік тегі болған. Дегенмен, валиннің (Val129) орнына метиониннің болуы аурудың спорадикалық түріне себеп болады. Осы мутацияны нысанаға алу емдеу стратегиясы ретінде, немесе мүмкін аурудың жазылуына қолдануға болатыны ұсынылған.
Like all prion diseases, the disease is invariably fatal. In the Basque Country of Spain, 16 family cases of the 178N mutation were seen between 1993 and 2005 related to two families with a common ancestor in the 18th century. In 2011, another family was added to the list when researchers found the first man in the Netherlands to be diagnosed with FFI. Whilst he had lived in the Netherlands for 19 years, he was of Egyptian descent. Nonetheless, the methionine presence in lieu of the valine (Val129) is what causes the sporadic form of disease. The targeting of this mutation has been suggested as a strategy for treatment, or possibly as a cure for the disease.
Сильвано, 1983 жыл, Болония, Италия
1983 жылдың соңында итальяндық невролог және ұйқы сарапашысы доктор Игнацио Ройтер Болонья университетінің ауруханасының ұйқы институтында науқасты қабылдады. Сильвано есімді бұл адам санасы толық болған сәтте болашақ зерттеулер үшін жазбаға түсіруге және болашақ құрбандарға ем табу үмітімен миын зерттеуге беруге келісті. 1986 жылы Лугарези және әріптестері алғаш рет фатальді отбасылық ұйқысыздық (FFI) ауруының клиникалық және гистопатологиялық ерекшеліктерін анықтап, толық сипаттады [Lugaresi et al. NEJM]. Бұл есеп көбінесе 1983 жылы доктор Игнацио Ройтер ұйқы бұзылысы деп диагноз қойған Сильвано деген науқасқа негізделген. Доктор Ройтер бұл жағдайды белгілі ұйқы сарапашысы профессор Элио Лугарезиге жіберді, ол өз әріптестерімен бірге кеңейтілген ұйқы талдауларын жүргізді. Сильваноның жағдайы тез нашарлағандықтан, Лугарези оның бұрынғы шәкірті доктор Гамбеттиге мидың невропатологиялық зерттеуін жүргізуді тапсырды. Бұл екі топтың ынтымақтастығы 1986 жылғы жарияланымға әкелді [27]. Ол кезде приондық ауру күдік тудырмады, себебі приондармен байланысты гистопатология және одан әрі талдаулар үшін қажетті мұздатылған ми тіні жетіспеді. Алайда, доктор Ройтер мен Сильваноның отбасының жанқиярлығының арқасында, FFI 178Asn генетикалық мутациясына байланысты отбасылық приондық ауру ретінде сипатталды, соның нәтижесінде осы аурудың көптеген жағдайлары анықталды [Medori et al. NEJM, 1992].
In late 1983 Italian neurologist/sleep expert Dr Ignazio Roiter received a patient at the University of Bologna hospital's sleep institute. The man, known only as Silvano, decided in a rare moment of consciousness to be recorded for future studies and to donate his brain for research in hopes of finding a cure for future victims. In 1986, Lugaresi and colleagues first named and described in detail the clinical and histopathological features of fatal familial insomnia (FFI) [Lugaresi et al. NEJM]. This report was mostly based on a patient referred to as Silvano, who was diagnosed with sleep impairment in 1983 by Dr. Ignazio Roiter. Dr. Roiter referred the case to Prof. Elio Lugaresi, a well known sleep expert, who, along with his colleagues, carried out advanced sleep analyses. As Silvano's condition quickly deteriorated, Lugaresi arranged for a postmortem neuropathological examination of the brain to be carried out by Dr. Gambetti, Lugaresi's former trainee. The collaboration of these two groups led to the 1986 publication [27]. At that time, a prion disease was not suspected because of the lack of prion related histopathology and of frozen brain tissue for more advanced analyses. However, due to the dedication of Dr. Roiter and Silvano's family, more cases were received leading to the characterization of FFI as a familial prion disease linked to the 178Asn genetic mutation [Medori et al. NEJM, 1992]
2001 жылы аты аталмаған американдық науқас
2006 жылы жарияланған мақалада Шенкейн мен Монтагна 52 жастағы америкалық ер адам туралы жазды. Ол витаминдерді қабылдау және медитация, түрлі стимуляторлар мен ұйқықшандар, тіпті түнгі уақытта ұйықтауға және күндізгі уақытта сергектік күйге қол жеткізу үшін толыққанды сенсорлық депривация сияқты әртүрлі стратегиялардың көмегімен орташа өмір сүру мерзімін шамамен бір жылға ұзарта алды. Ол осы уақыт ішінде кітап жазып, жүздеген шақырым жол жүрді, бірақ барлық тырысынан кейін, ол аурудың классикалық төрт сатылы прогрессиясына ұшырады.
In an article published in 2006, Schenkein and Montagna wrote of a 52 year old American man who was able to exceed the average survival time by nearly one year with various strategies that included vitamin therapy and meditation, different stimulants and hypnotics and even complete sensory deprivation in an attempt to induce sleep at night and increase alertness during the day. He managed to write a book and drive hundreds of miles in this time, but nonetheless, over the course of his trials, the man succumbed to the classic four stage progression of the illness.
Зерттеу
Адамдардағы пайдасы әлі толық анықталмаған бірқатар емдеулер, жануарлар моделінде аурудың прогрессилеуін тежеуде алғашқы нәтижелер көрсетті, оның ішінде пентозан полисульфаты, мепакрин және амфотерицин B. 2009 жылы FFI үшін егеуқұйрық моделі жасалды. Бұл егеуқұйрықтар PrP ақуызының адамға жақын нұсқасын экспрессиялады, сонымен қатар D178N FFI мутациясын да қамтиды. Бұл егеуқұйрықтарда ұйқының ұзақтығы прогрессивті түрде азаяды және үзіліссіз ұйқы кезеңдері қысқарады, таламуста зақымданулар байқалады және FFI-мен ауырған адамдарға ұқсас ерте өлімге ұшырайды. Прион Альянсы Эрик Миникель мен Соня Валлабх жұбайлар, Валлабхтың анасы қайырғысыз ауруға шалдыққаннан кейін құрылды. Олар адам приондық ауруларына ем табу үшін Брод институтында зерттеу жүргізеді. Басқа зерттеулердің мақсаты – тірі адамдардағы прион ауруының прогрессилеуін бақылауға мүмкіндік беретін биомаркерлерді анықтау.
Still with unclear benefit in humans, a number of treatments have had tentative success in slowing disease progression in animal models, including pentosan polysulfate, mepacrine, and amphotericin B. In 2009, a mouse model was made for FFI. These mice expressed a humanized version of the PrP protein that also contains the D178N FFI mutation. These mice appear to have progressively fewer and shorter periods of uninterrupted sleep, damage in the thalamus, and early deaths, similar to humans with FFI. The Prion Alliance was established by husband and wife duo Eric Minikel and Sonia Vallabh after Vallabh's mother was diagnosed with the fatal disease. They conduct research at the Broad Institute to develop therapeutics for human prion diseases. Other research interests involve identifying biomarkers to track the progression of prion disease in living people.