Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
ВИЧ және гепатит инфекцияларын емдеуге немесе алдын алуға қолданылатын вирусқа қарсы препарат. Тенофовир дизопроксил, басқа атауларының ішінде Viread деген атпен сатылады, созылмалы В гепатитін емдеуге және ВИЧ/ЖИТС-тің алдын алу мен емдеуге пайдаланылады. Бұл препарат ВИЧ/ЖИТС-ті немесе В гепатитін толығымен дертінен айырмайды. Ол таблетка немесе ұнтақ түрінде ауыздан қабылданады. Жиі кездесетін қосымша әсерлеріне жүрек ауруы, бөртпе, диарея, бас ауруы, ауырсыну, депрессия және әлсіздік жатады. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. АҚШ-та 2017 жылдан бастап генериктік препарат ретінде қолжетімді.
Antiviral drug used to treat or prevent HIV and hepatitis infections
Tenofovir disoproxil, sold under the trade name Viread among others, is a medication used to treat chronic hepatitis B and to prevent and treat HIV/AIDS. It does not cure HIV/AIDS or hepatitis B. It is available by mouth as a tablet or powder. Common side effects include nausea, rash, diarrhea, headache, pain, depression, and weakness. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines. It is available in the United States as a generic medication as of 2017.
Медициналық қолданыстар
Тенофовир дизопроксил ВИЧ-1 инфекциясының және созылмалы гепатит В-ның емделуі үшін қолданылады. ВИЧ-1 инфекциясы үшін тенофовир 2 жасқа толған және одан үлкен жастағы адамдарға басқа антиретровирустік препараттармен бірге тағайындалады. Созылмалы гепатит В ауруы бар пациенттерге тенофовир 12 жасқа толған және одан үлкен жастағыларға тағайындалады.
Tenofovir disoproxil is used for HIV 1 infection and chronic hepatitis B treatment. For HIV 1 infection, tenofovir is indicated in combination with other antiretroviral agents for people 2 years of age and older. For chronic hepatitis B patients, tenofovir is indicated for patients 12 years of age and older.
АИТВ қаупін азайту
Тенофовирді жыныстық қатынас немесе инъекциялық есірткі қолдану арқылы жұқтыру қаупі жоғары адамдарда ВИЧ жұқтырудың алдын алу үшін пайдалануға болады. Кокран шолуы тенофовирдің ВИЧ жұқтырудың алдын алудағы тиімділігін қарастырды және тенофовирді жеке қолданудың да, тенофовир/эмтрицитабин комбинациясының да жоғары тәуекел тобындағы адамдарда ВИЧ жұқтыру қаупін азайтатынын көрсетті. АҚШ-тың Ауруларды бақылау және алдын алу орталықтары (CDC) Тайландтың Денсаулық сақтау министрлігімен бірлесіп, есірткіге заңсыз инъекция жасайтындарға күнделікті тенофовир дозасын берудің профилактикалық шара ретінде тиімділігін анықтау үшін зерттеу жүргізді. Зерттеу нәтижелері, плацебо алған бақылау тобымен салыстырғанда, препарат алған топта вирус жұқтыру көрсеткіші 48,9%-ға төмендегенін көрсетті.
Tenofovir can be used for HIV prevention in people who are at high risk for infection through sexual transmission or injecting drug use. A Cochrane review examined the use of tenofovir for prevention of HIV before exposure and found that both tenofovir alone and the tenofovir/emtricitabine combination decreased the risk of contracting HIV for high risk patients. The U. S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) also conducted a study in partnership with the Thailand Ministry of Public Health to ascertain the effectiveness of providing people who inject drugs illicitly with daily doses of tenofovir as a prevention measure. The results revealed a 48.9% reduced incidence of the virus among the group of subjects who received the drug in comparison to the control group who received a placebo.
Жағымсыз әсерлер
Тенофовир дизопроксилді қабылдаушылардың көпшілігі жақсы көтереді, АИТВ және созылмалы гепатит B аурулары бар пациенттер арасында емді тоқтату көрсеткіші төмен. Бұл препаратты қолдануға ешқандай қарсы көрсетімдер жоқ. Тенофовир дизопроксилді ұзақ мерзімді қолдану бүйрек токсикалық әсеріне (нефротоксикалық) және сүйек тығыздығының төмендеуіне байланысты. Бүйрек токсикалық әсері Фанкони синдромы, жедел бүйрек жеткіліксіздігі немесе гломерулярлық сүзгілеу жылдамдығының (GFR) төмендеуі түрінде көрінеді. Тенофовир дизопроксилді қолдануды тоқтату бүйрек функциясының қалпына келуіне мүмкіндік беруі мүмкін. Бүйрек токсикалық әсері тенофовир дизопроксилдің проксимальды түтікшелерде жиналуынан туындауы мүмкін, бұл оның қан сарысуындағы концентрациясының артуына әкеледі.
Tenofovir disoproxil is generally well tolerated with low discontinuation rates among the HIV and chronic hepatitis B population. There are no contraindications for use of this drug. Long term use of tenofovir disoproxil is associated with nephrotoxicity and bone loss. Presentation of nephrotoxicity can appear as Fanconi syndrome, acute kidney injury, or decline of glomerular filtration rate (GFR). Discontinuation of tenofovir disoproxil can potentially lead to reversal of renal impairment. Nephrotoxicity may be due to proximal tubules accumulation of Tenofovir disoproxil leading to elevated serum concentrations.
Әрекет ету механизмі
Тенофовир дизопроксил – нуклеотидтік аналогты кері транскриптаза ингибиторы (NtRTI). In vivo тенофовир дизопроксил фумараты дезоксиаденозин 5’ монофосфатының (dAMP) ациклді аналогы – тенофовирге айналады. Тенофовирде dAMP-ның 3’ көміртек атомына сәйкес келетін орнында гидроксил тобы болмайды, бұл ДНК тізбегін ұзарту үшін қажетті 5’–3’ фосфодиэстер байланысын қалыптастыруға кедергі келтіреді. Тенофовир негізінен бүйрек арқылы шығарылады, гломерулярлық сүзгілеу және OAT1, OAT3 және ABCC4 тасымалдаушы ақуыздарын пайдаланатын түтікшелік секреция арқылы.
Tenofovir disoproxil is a nucleotide analog reverse transcriptase inhibitor (NtRTI). In vivo tenofovir disoproxil fumarate is converted to tenofovir, an acyclic analog of deoxyadenosine 5' monophosphate (dAMP). Tenofovir lacks a hydroxyl group in the position corresponding to the 3' carbon of the dAMP, preventing the formation of the 5′ to 3′ phosphodiester linkage essential for DNA chain elongation. Tenofovir is mainly excreted via the kidneys, both by glomerular filtration and by tubular secretion using the transport proteins OAT1, OAT3 and ABCC4.
Химия
Тенофовир – адениннің туындысы, және бұл оның алғаш рет жарияланған синтезі үшін химиялық бастапқы нүкте болды, ол қосылысқа патенттерде қамтылған. Дәріні әзірлеу барысында назар фосфонат эфирінің туындысына, тенофовир дизопроксилге ауыстырылды, оның өндіріс процесін жетілдіру үшін кең ауқымды химиялық зерттеулер жүргізілді. Аденин алдымен R абсолютті конфигурациясы бар пропилен карбонатының хиралды түрімен, негіз ретінде натрий гидроксидін қолдана отырып, реакцияға түседі. Бұл жағдайда реакция аймақтық таңдаулы болып келеді, алкилдеу тек имидазол сақинасында және диоксиоланның бөгделенбеген көміртек атомында жүзеге асады. Екінші қадамда гидроксил тобы фосфоно қышқылының туындысымен реакцияға түседі, селективті O-алкилдеуді қамтамасыз ету үшін терт-бутиллитий негіз ретінде қолданылады, нәтижесінде эфир байланысы пайда болады. Тенофовир, диэтилфосфонат тобын триметилсилилхлорид пен натрий бромидтің қосылысында қышқылға айналдыру арқылы түзіледі, бұл бастапқы өндіріс жолының одан әрі жетілдірілуі. Тенофовир дизопроксилдегі балама эфирдің синтезі тиісті хлорметил эфирінің туындысымен алкилдеу арқылы аяқталады және оны фумарат тұзы ретінде тазартуға болады. Одан кейін, биотехнологиялық Gilead Sciences компаниясымен бірлескен жұмыс ПМПА-ның ВИЧ жұққан науқастарды емдеудегі мүмкіндіктерін зерттеуге әкелді. 1997 жылы Gilead және Калифорния университетінің ғалымдары тенофовирдің адамдарда тері астына инъекция жасаған кезде ВИЧ-қа қарсы әсер ететінін көрсетті. Бұл зерттеулерде қолданылған тенофовирдің бастапқы түрі кеңінен қолдануға қолайлы болмады, себебі ол жасушаларға нашар сіңіп, ауыз арқылы қабылданғанда сіңбейтін. Gilead тенофовирдің про-дәрілік түрін, тенофовир дизопроксилді әзірледі. Бұл тенофовирдің түрі көбінесе жай ғана "тенофовир" деп аталады. Дәрінің осы түрінде тенофовир фосфоно қышқылы тобының екі теріс заряды жасырылған, бұл ауыз арқылы сіңуді жақсартады. Тенофовир дизопроксил 2001 жылы АҚШ-та ВИЧ-ты емдеу үшін, ал 2008 жылы созылмалы гепатит B-ны емдеу үшін бекітілді.
Tenofovir is a derivative of adenine and this was the chemical starting point for its first published synthesis which was included in patents to the compound. During drug development, attention switched to the phosphonate ester derivative, tenofovir disoproxil, which was the subject of extensive process chemistry to provide a viable manufacturing route. Adenine is first reacted with a chiral version of propylene carbonate with R absolute configuration, using sodium hydroxide as base. Under these conditions, the reaction is regioselective, with alkylation occurring exclusively in the imidazole ring and at the less hindered carbon of the dioxolane. In the second step, the hydroxyl group is reacted with a phosphonic acid derivative, using tert butyllithium as base to ensure selective O alkylation, with the formation of an ether bond. Tenofovir is formed when the diethyl phosphonate group is converted to its acid using trimethylsilyl chloride in the presence of sodium bromide, a further refinement of the original manufacturing route. The synthesis of the alternative ester in tenofovir disoproxil is completed by alkylation with the appropriate chloromethyl ether derivative and this may be purified as its fumarate salt. Shortly thereafter, a collaboration with the biotechnology company Gilead Sciences led to the investigation of PMPA's potential as a treatment for HIV infected patients. In 1997 researchers from Gilead and the University of California, San Francisco demonstrated that tenofovir exhibits anti HIV effects in humans when dosed by subcutaneous injection. The initial form of tenofovir used in these studies had limited potential for widespread use because it poorly penetrated cells and was not absorbed when given by mouth. Gilead developed a pro drug version of tenofovir, tenofovir disoproxil. This version of tenofovir is often referred to simply as "tenofovir". In this version of the drug, the two negative charges of the tenofovir phosphonic acid group are masked, thus enhancing oral absorption. Tenofovir disoproxil was approved in the U. S. in 2001, for the treatment of HIV, and in 2008, for the treatment of chronic hepatitis B.
Дәрілік заттар түрлері
Тенофовир дизопроксилді ауыз арқылы қабылдауға болады және ол Viread саудалық атауымен, соның ішінде сатылады. Тенофовир дизопроксил – тенофовир фосфонатының про-дәрмек түрі, ол жасуша ішінде босатылып, тенофовир дисфофатына айналады. Оны Gilead Sciences компаниясы (фумарат түрінде, TDF деп қысқартылып) сатады. Тенофовир дизопроксил бірнеше вирустық қарсы препараттарды бір дозада біріктіретін таблеткалар түрінде де қолжетімді. Белгілі комбинацияларға Atripla (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/эфавиренз), Complera (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/рилпивирин), Stribild (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/эльвитегравир/кобицистат) және Truvada (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин) жатады. Gilead активті заттың екінші про-дәрмек түрін – тенофовир дифосфатын, тенофовир алафенамиді деп атады. Ол тенофовир дизопроксилден лимфоидты жасушалардағы активациясымен ерекшеленеді. Бұл активті метаболиттердің осы жасушаларда жиналуына мүмкіндік береді, жүйелік әсерді азайтып, потенциалды уыттылықты төмендетеді.
Tenofovir disoproxil can be taken by mouth and is sold under the brand name Viread, among others. Tenofovir disoproxil is a pro drug form of tenofovir phosphonate, which is liberated intracellularly and converted to tenofovir disphophate. It is marketed by Gilead Sciences (as the fumarate, abbreviated TDF). Tenofovir disoproxil is also available in pills which combine a number of antiviral drugs into a single dose. Well known combinations include Atripla (tenofovir disoproxil/emtricitabine/efavirenz), Complera (tenofovir disoproxil/emtricitabine/rilpivirine), Stribild (tenofovir disoproxil/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat), and Truvada (tenofovir disoproxil/emtricitabine). Gilead has created a second pro drug form of the active drug, tenofovir diphosphate, called tenofovir alafenamide. It differs from tenofovir disoproxil due to its activation in the lymphoid cells. This allows the active metabolites to accumulate in those cells, leading to lower systemic exposure and potential toxicities.