Тенофовир дизопроксил: Применение при ВИЧ и гепатите B

Введение

Антивирусный препарат, используемый для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции и гепатитов.

Тенофовир дизопроксил, продаваемый под торговым названием Viread и другими, – это лекарственное средство, применяемое для лечения хронического гепатита B и для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа. Он не излечивает ВИЧ/СПИД или гепатит B. Препарат доступен для перорального применения в виде таблеток или порошка. Распространенные побочные эффекты включают тошноту, сыпь, диарею, головную боль, боли, депрессию и слабость. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В Соединенных Штатах доступен в качестве дженерика с 2017 года.

Медицинское применение

Тенофовир дизопроксил используется для лечения ВИЧ-1 инфекции и хронического гепатита В. При ВИЧ-1 инфекции тенофовир показан в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для людей в возрасте 2 лет и старше. Для лечения хронического гепатита В тенофовир показан пациентам в возрасте 12 лет и старше.

Снижение риска ВИЧ

Тенофовир может использоваться для профилактики ВИЧ у людей с высоким риском заражения при половом контакте или при употреблении наркотиков инъекционным путем. Кокрейновский обзор исследовал применение тенофовира для профилактики ВИЧ до контакта и показал, что как тенофовир в монотерапии, так и комбинация тенофовира и эмтрицитабина снижают риск инфицирования ВИЧ у пациентов из группы высокого риска. Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) также провели исследование совместно с Министерством здравоохранения Таиланда, чтобы оценить эффективность ежедневного приема тенофовира людьми, употребляющими наркотики инъекционным путем, в качестве профилактической меры. Результаты показали снижение заболеваемости на 48,9% среди группы, получавшей препарат, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо.

Побочные эффекты

Тенофовир дизопроксил обычно хорошо переносится, с низкой частотой отмены лечения среди пациентов с ВИЧ и хроническим гепатитом B. Противопоказаний к применению данного препарата нет. Длительное применение тенофовира дизопроксила связано с нефротоксичностью и потерей костной массы. Нефротоксичность может проявляться в виде синдрома Фанкони, острого повреждения почек или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Прекращение приема тенофовира дизопроксила потенциально может привести к обратимости почечной недостаточности. Нефротоксичность может быть обусловлена накоплением тенофовира дизопроксила в проксимальных канальцах, что приводит к повышению концентрации в сыворотке крови.

Механизм действия

Тенофовир дизопроксил является ингибитором обратной транскриптазы – нуклеотидным аналогом (NtRTI). В организме тенофовир дизопроксил фумарат превращается в тенофовир, ациклический аналог дезоксиаденозин-5'-монофосфата (dAMP). Тенофовир лишен гидроксильной группы в положении, соответствующем 3'-углероду dAMP, что препятствует образованию 5'-3'-фосфодиэфирной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК. Тенофовир преимущественно выводится почками как путем гломерулярной фильтрации, так и путем канальцевой секреции с использованием транспортных белков OAT1, OAT3 и ABCC4.

Химия

Тенофовир является производным аденина, и это было исходным химическим соединением для его первого опубликованного синтеза, описанного в патентах на данное соединение. В процессе разработки препарата внимание переключилось на производное фосфонат-эфира – тенофовир дизопроксил, для которого была разработана сложная схема производства, обеспечивающая возможность его промышленного синтеза. Аденин сначала взаимодействует с хиральной формой пропиленкарбоната с R-абсолютной конфигурацией, используя гидроксид натрия в качестве основания. В этих условиях реакция протекает региоселективно, алкилирование происходит исключительно в имидазольном кольце и по менее затрудненному атому углерода диоксалана. На втором этапе гидроксильная группа реагирует с производным фосфоновой кислоты, при этом для обеспечения селективного O-алкилирования используется трет-бутиллитий в качестве основания, что приводит к образованию эфирной связи. Тенофовир образуется при превращении диэтилфосфонатной группы в кислоту с использованием триметилсилилхлорида в присутствии бромида натрия, что является дальнейшим усовершенствованием исходного метода производства. Синтез альтернативного эфира в тенофовир дизопроксиле завершается алкилированием соответствующим производным хлорметилэфира, который может быть очищен в виде фумаратной соли. Вскоре после этого сотрудничество с биотехнологической компанией Gilead Sciences привело к изучению потенциала ПМПА в качестве средства для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ. В 1997 году исследователи из Gilead и Калифорнийского университета в Сан-Франциско продемонстрировали, что тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении ВИЧ у людей при подкожном введении. Первоначальная форма тенофовира, использованная в этих исследованиях, имела ограниченный потенциал для широкого применения, поскольку плохо проникала в клетки и слабо всасывалась при пероральном приеме. Gilead разработала пролекарственную форму тенофовира – тенофовир дизопроксил. Эта форма тенофовира часто называется просто «тенофовир». В этой форме препарата два отрицательных заряда фосфоновой кислоты тенофовира маскируются, что повышает его пероральную биодоступность. Тенофовир дизопроксил был одобрен в США в 2001 году для лечения ВИЧ и в 2008 году – для лечения хронического гепатита B.

Tenofovir is a derivative of adenine and this was the chemical starting point for its first published synthesis which was included in patents to the compound. During drug development, attention switched to the phosphonate ester derivative, tenofovir disoproxil, which was the subject of extensive process chemistry to provide a viable manufacturing route. Adenine is first reacted with a chiral version of propylene carbonate with R absolute configuration, using sodium hydroxide as base. Under these conditions, the reaction is regioselective, with alkylation occurring exclusively in the imidazole ring and at the less hindered carbon of the dioxolane. In the second step, the hydroxyl group is reacted with a phosphonic acid derivative, using tert butyllithium as base to ensure selective O alkylation, with the formation of an ether bond. Tenofovir is formed when the diethyl phosphonate group is converted to its acid using trimethylsilyl chloride in the presence of sodium bromide, a further refinement of the original manufacturing route. The synthesis of the alternative ester in tenofovir disoproxil is completed by alkylation with the appropriate chloromethyl ether derivative and this may be purified as its fumarate salt. Shortly thereafter, a collaboration with the biotechnology company Gilead Sciences led to the investigation of PMPA's potential as a treatment for HIV infected patients. In 1997 researchers from Gilead and the University of California, San Francisco demonstrated that tenofovir exhibits anti HIV effects in humans when dosed by subcutaneous injection. The initial form of tenofovir used in these studies had limited potential for widespread use because it poorly penetrated cells and was not absorbed when given by mouth. Gilead developed a pro drug version of tenofovir, tenofovir disoproxil. This version of tenofovir is often referred to simply as "tenofovir". In this version of the drug, the two negative charges of the tenofovir phosphonic acid group are masked, thus enhancing oral absorption. Tenofovir disoproxil was approved in the U. S. in 2001, for the treatment of HIV, and in 2008, for the treatment of chronic hepatitis B.

Формы лекарственных средств

Тенофовир дизопроксил можно принимать внутрь и продается под торговым названием Viread, среди прочих. Тенофовир дизопроксил является пролекарственной формой тенофовирфосфоната, который высвобождается внутри клеток и превращается в тенофовирдифосфат. Он реализуется компанией Gilead Sciences в форме фумарата (обозначается как TDF). Тенофовир дизопроксил также доступен в таблетках, содержащих комбинацию нескольких противовирусных препаратов в одной дозе. Хорошо известные комбинации включают Atripla (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/эфавиренз), Complera (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/рилпивирин), Stribild (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/эльвитегравир/кобицистат) и Truvada (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин). Компания Gilead разработала вторую пролекарственную форму активного вещества, тенофовирдифосфат, под названием тенофовиралафенамид. Он отличается от тенофовира дизопроксила за счет активации в лимфоидных клетках. Это позволяет активным метаболитам накапливаться в этих клетках, что приводит к снижению системного воздействия и потенциальной токсичности.