Синдром Кушинга: причины, симптомы и лечение

Введение

Симптомы, вызванные избыточным воздействием глюкокортикоидов, таких как кортизол, у людей.

Синдром Кушинга вызывается либо избытком кортизола, например, в лекарственных препаратах, таких как преднизон, либо опухолью, которая сама производит кортизол или стимулирует его избыточное производство надпочечниками. Случаи, обусловленные аденомой гипофиза, известны как болезнь Кушинга, которая является второй по частоте причиной синдрома Кушинга после приема лекарственных препаратов. Некоторые из них связаны с наследственными заболеваниями, такими как множественная эндокринная неоплазия 1 типа и комплекс Карни. Первым шагом является проверка принимаемых пациентом лекарств. Если причиной являются лекарства, их часто можно постепенно снизить, если они все еще необходимы, или постепенно отменить. Если причиной является опухоль, лечение может включать хирургическое вмешательство, химиотерапию и/или лучевую терапию. Около двух-трех случаев на миллион человек явно вызваны опухолью. Однако более распространенным является умеренное повышение уровня кортизола без выраженных симптомов. Синдром Кушинга был впервые описан американским нейрохирургом Харви Кушингом в 1932 году. Синдром Кушинга также может возникать у других животных, включая кошек, собак и лошадей.

Гиперпигментация

Синдром Кушинга, вызванный избытком АКТГ, также может приводить к гиперпигментации. Это обусловлено стимуляцией меланоцитов выработкой гормона как побочного продукта синтеза АКТГ из проопиомеланокортина (POMC). В качестве альтернативы, предполагается, что высокие уровни АКТГ, β-липотропина и γ-липотропина, содержащих слабую МСГ-активность, могут воздействовать на рецептор меланокортина 1. Вариант болезни Кушинга может быть вызван эктопической, то есть внегипофизарной, выработкой АКТГ, например, при мелкоклеточном раке легких. Когда синдром Кушинга вызван повышением уровня кортизола на уровне надпочечников (вследствие аденомы или гиперплазии), отрицательная обратная связь в конечном итоге снижает выработку АКТГ в гипофизе. В этих случаях уровень АКТГ остается низким и гиперпигментация не развивается. Однако некоторые источники не рассматривают состояние, вызванное приемом глюкокортикоидов, как "истинный" синдром Кушинга, а вместо этого используют термин "кушингоидный" для описания побочных эффектов лекарственных препаратов, имитирующих эндогенное состояние. Болезнь Кушинга – это специфический тип синдрома Кушинга, вызванный опухолью гипофиза, приводящей к избыточной выработке АКТГ (адренокортикотропного гормона). Избыточный АКТГ стимулирует кору надпочечников к выработке высокого уровня кортизола, что и вызывает заболевание. Хотя любая болезнь Кушинга проявляется как синдром Кушинга, не любой синдром Кушинга обусловлен болезнью Кушинга. Известны различные возможные причины синдрома Кушинга, включая прием безрецептурных травяных добавок, в состав которых не входят глюкокортикоиды.

Экзогенные

Наиболее частой причиной синдрома Кушинга является применение назначенных врачом глюкокортикоидов для лечения других заболеваний (иатрогенный синдром Кушинга). Глюкокортикоиды используются для лечения различных состояний, включая астму и ревматоидный артрит, а также для иммуносупрессии после трансплантации органов. Возможно также введение синтетического АКТГ, однако его назначают реже из-за стоимости и меньшей эффективности. В редких случаях синдром Кушинга может быть вызван применением медроксипрогестерона ацетата. При экзогенном синдроме Кушинга надпочечники часто постепенно атрофируются из-за недостаточной стимуляции АКТГ, выработка которого подавляется приемом глюкокортикоидов. Резкая отмена препарата может привести к острой и потенциально угрожающей жизни надпочечниковой недостаточности, поэтому дозу необходимо медленно и осторожно снижать, чтобы восстановилась внутренняя продукция кортизола. В некоторых случаях пациенты не восстанавливают достаточный уровень собственной выработки и вынуждены пожизненно принимать глюкокортикоиды в физиологических дозах. Синдром Кушинга у детей встречается особенно редко и обычно является следствием применения глюкокортикоидов.

Эндогенные

Эндогенный синдром Кушинга возникает вследствие нарушения собственной системы секреции кортизола в организме. В норме АКТГ высвобождается гипофизом по мере необходимости для стимуляции выработки кортизола надпочечниками. При гипофизарном синдроме Кушинга доброкачественная аденома гипофиза секретирует АКТГ. Это также известно как болезнь Кушинга и составляет 70% случаев эндогенного синдрома Кушинга. При синдроме Кушинга надпочечников избыток кортизола продуцируется опухолями надпочечников, гиперплазированными надпочечниками или надпочечниками с узловой гиперплазией. Опухоли вне нормальной системы "гипофиз-надпочечники" могут вырабатывать АКТГ (иногда вместе с КРГ), что влияет на надпочечники. Эта этиология называется эктопическим или паранеопластическим синдромом Кушинга и встречается при таких заболеваниях, как мелкоклеточный рак легкого. Наконец, сообщалось о редких случаях опухолей, секретирующих КРГ (без секреции АКТГ), которые стимулируют выработку АКТГ гипофизом.

Синдром псевдо-Кушинга

Повышенный уровень общего кортизола также может быть обусловлен эстрогеном, содержащимся в пероральных контрацептивах, включающих смесь эстрогена и прогестерона, что приводит к синдрому, похожему на болезнь Кушинга (псевдо-Кушингу). Эстроген может вызывать увеличение глобулина, связывающего кортизол, и тем самым приводить к повышению общего уровня кортизола. Однако уровень свободного кортизола, который является активной формой гормона в организме, определяемый при суточном сборе мочи на содержание свободного кортизола, остается в пределах нормы.

Патофизиология

Гипоталамус находится в мозге, а гипофиз расположен непосредственно под ним. Паравентрикулярное ядро (ПВЯ) гипоталамуса высвобождает кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH), который стимулирует гипофиз к выделению адренокортикотропного гормона (ACTH). ACTH транспортируется с кровью к надпочечникам, где стимулирует высвобождение кортизола. Кортизол секретируется корой надпочечников из зоны fasciculata в ответ на ACTH. Повышенные уровни кортизола оказывают отрицательную обратную связь на CRH в гипоталамусе, что снижает количество ACTH, выделяемого передней долей гипофиза. В строгом смысле, синдром Кушинга относится к избытку кортизола любой этиологии (поскольку синдром подразумевает совокупность симптомов). Одной из причин синдрома Кушинга является кортизол-секретирующая аденома коры надпочечников (первичный гиперкортизолизм/гиперкортицизм). Аденома вызывает очень высокий уровень кортизола в крови, а отрицательная обратная связь на гипофиз от высокого уровня кортизола приводит к очень низкому уровню ACTH. Болезнь Кушинга относится только к гиперкортизолизму, вторичному по отношению к избыточной продукции ACTH кортикотрофной аденомой гипофиза (вторичный гиперкортизолизм/гиперкортицизм) или избыточной продукции CRH (кортикотропин-рилизинг-гормона) в гипоталамусе (третичный гиперкортизолизм/гиперкортицизм). Это вызывает повышение уровня ACTH в крови одновременно с кортизолом из надпочечников. Уровень ACTH остается высоким, поскольку опухоль нечувствительна к отрицательной обратной связи от высокого уровня кортизола. Когда синдром Кушинга обусловлен избытком ACTH, он известен как эктопический синдром Кушинга. Это может наблюдаться при паранеопластическом синдроме. При подозрении на синдром Кушинга, тест подавления дексаметазоном (введение дексаметазона и частое определение уровня кортизола и ACTH) или 24-часовое измерение кортизола в моче обеспечивают одинаковую частоту выявления. Дексаметазон является глюкокортикоидом и имитирует действие кортизола, включая отрицательную обратную связь на гипофиз. При введении дексаметазона и исследовании образца крови, уровень кортизола >50 нмоль/л (1,81 мкг/дл) будет указывать на синдром Кушинга, поскольку существует эктопический источник кортизола или ACTH (например, аденома надпочечников), который не ингибируется дексаметазоном. Новый метод, недавно одобренный FDA США, – это сбор кортизола в слюне в течение 24 часов, который может быть столь же чувствительным, поскольку поздние ночные уровни кортизола в слюне повышены у пациентов с кушингоидным фенотипом. Может потребоваться определение уровня других гормонов гипофиза. При подозрении на поражение гипофиза, которое может сдавливать зрительный перекрест, вызывая типичную битемпоральную гемианопию, может потребоваться физикальное обследование для определения дефекта поля зрения. Если какой-либо из этих тестов положительный, выполняется КТ надпочечников и МРТ гипофиза для выявления аденом надпочечников или гипофиза или инциденталом (случайно обнаруженных безвредных образований). Сцинтиграфия надпочечников с использованием йодохолестерина иногда необходима. Иногда необходимо определение уровня ACTH в различных венах организма путем венозной катетеризации, направленной к гипофизу (забор проб из петрозального синуса). Во многих случаях опухоли, вызывающие болезнь Кушинга, имеют размер менее 2 мм и их трудно обнаружить с помощью МРТ или КТ. В одном исследовании, охватившем 261 пациента с подтвержденной болезнью Кушинга гипофиза, только 48% поражений гипофиза были выявлены с помощью МРТ до операции. Уровни CRH в плазме обычно недостаточны для диагностики (за исключением опухолей, секретирующих CRH) из-за периферического разбавления и связывания с CRHBP.

The hypothalamus is in the brain and the pituitary gland sits just below it. The paraventricular nucleus (PVN) of the hypothalamus releases corticotropin releasing hormone (CRH), which stimulates the pituitary gland to release adrenocorticotropin (ACTH). ACTH travels via the blood to the adrenal gland, where it stimulates the release of cortisol. Cortisol is secreted by the cortex of the adrenal gland from a region called the zona fasciculata in response to ACTH. Elevated levels of cortisol exert negative feedback on CRH in the hypothalamus, which decreases the amount of ACTH released from the anterior pituitary gland. Strictly, Cushing's syndrome refers to excess cortisol of any etiology (as syndrome means a group of symptoms). One of the causes of Cushing's syndrome is a cortisol secreting adenoma in the cortex of the adrenal gland (primary hypercortisolism/hypercorticism). The adenoma causes cortisol levels in the blood to be very high, and negative feedback on the pituitary from the high cortisol levels causes ACTH levels to be very low. Cushing's disease refers only to hypercortisolism secondary to excess production of ACTH from a corticotroph pituitary adenoma (secondary hypercortisolism/hypercorticism) or due to excess production of hypothalamus CRH (Corticotropin releasing hormone) (tertiary hypercortisolism/hypercorticism). This causes the blood ACTH levels to be elevated along with cortisol from the adrenal gland. The ACTH levels remain high because the tumor is unresponsive to negative feedback from high cortisol levels. When Cushing's syndrome is due to extra ACTH it is known as ectopic Cushing syndrome. This may be seen in a paraneoplastic syndrome. When Cushing's syndrome is suspected, either a dexamethasone suppression test (administration of dexamethasone and frequent determination of cortisol and ACTH level), or a 24 hour urinary measurement for cortisol offers equal detection rates. Dexamethasone is a glucocorticoid and simulates the effects of cortisol, including negative feedback on the pituitary gland. When dexamethasone is administered and a blood sample is tested, cortisol levels >50 nmol/L (1.81 μg/dL) would be indicative of Cushing's syndrome because an ectopic source of cortisol or ACTH (such as adrenal adenoma) exists which is not inhibited by the dexamethasone. A novel approach, recently cleared by the US FDA, is sampling cortisol in saliva over 24 hours, which may be equally sensitive, as late night levels of salivary cortisol are high in cushingoid patients. Other pituitary hormone levels may need to be ascertained. Performing a physical examination to determine any visual field defect may be necessary if a pituitary lesion is suspected, which may compress the optic chiasm, causing typical bitemporal hemianopia. When any of these tests is positive, CT scanning of the adrenal gland and MRI of the pituitary gland are performed to detect the presence of any adrenal or pituitary adenomas or incidentalomas (the incidental discovery of harmless lesions). Scintigraphy of the adrenal gland with iodocholesterol scan is occasionally necessary. Occasionally, determining the ACTH levels in various veins in the body by venous catheterization, working towards the pituitary (petrosal sinus sampling) is necessary. In many cases, the tumors causing Cushing's disease are less than 2 mm in size and difficult to detect using MRI or CT imaging. In one study of 261 patients with confirmed pituitary Cushing's disease, only 48% of pituitary lesions were identified using MRI prior to surgery. Plasma CRH levels are inadequate at diagnosis (with the possible exception of tumors secreting CRH) because of peripheral dilution and binding to CRHBP.

Диагноз

24-часовой анализ мочи на свободный кортизол, малодозовый тест с дексаметазоном и измерение кортизола плазмы крови в полночь или кортизола слюны в поздний вечер – это три основных теста, используемых для диагностики синдрома Кушинга. Гиперкортизолизм связан с типичными нарушениями в биохимическом анализе крови, такими как нейтрофильный лейкоцитоз, гипергликемия, гипокалиемия, гиперхолестеринемия и гиперкоагуляемость. Уровень кортизола в моче напрямую отражает концентрацию свободного кортизола в кровотоке. Значения, превышающие верхнюю границу нормы в четыре раза и более, встречаются нечасто, особенно при болезни Кушинга. Одиночное измерение недостаточно чувствительно для пациентов с эпизодической гиперкортизолемией.

Лечение

Большинство случаев кушингоидных симптомов вызваны применением кортикостероидных препаратов, таких как те, что используются для лечения астмы, артрита, экземы и других воспалительных заболеваний. Соответственно, большинство пациентов эффективно лечатся путем постепенного снижения (и последующей отмены) препарата, вызывающего симптомы. Если выявлена аденома надпочечников, её можно удалить хирургическим путем. Кортикотрофную аденому гипофиза, секретирующую АКТГ, следует удалить после постановки диагноза. Независимо от локализации аденомы, большинству пациентов требуется заместительная стероидная терапия после операции, по крайней мере, на начальном этапе, поскольку длительное подавление секреции АКТГ гипофизом и восстановление нормальной ткани надпочечников не происходит немедленно. Очевидно, что при удалении обоих надпочечников необходима заместительная терапия гидрокортизоном или преднизолоном. У пациентов, которым хирургическое вмешательство противопоказано или которые отказываются от него, было обнаружено, что некоторые препараты ингибируют синтез кортизола (например, кетоконазол, метирапон), однако их эффективность ограничена. Мифепристон является мощным антагонистом рецепторов глюкокортикоидов II типа и, поскольку он не нарушает нормальную регуляцию кортизола через рецепторы I типа, может быть особенно полезен для лечения когнитивных нарушений при синдроме Кушинга. Однако применение этого препарата вызывает значительные споры из-за его использования в качестве абортирующего средства. В феврале 2012 года FDA одобрило мифепристон для контроля высокого уровня глюкозы в крови (гипергликемии) у взрослых пациентов, не являющихся кандидатами на хирургическое лечение или не ответивших на предшествующую операцию, с предупреждением о том, что мифепристон противопоказан беременным женщинам, хотя беременность крайне редко встречается при синдроме Кушинга. В марте 2020 года FDA одобрило таблетки Истуриза (озилодростат) – ингибитор фермента 11-бета-гидроксилазы – для лечения пациентов, которым невозможно провести операцию на гипофизе, или пациентов, перенесших операцию, но продолжающих страдать от заболевания. [[Файл:Алгоритм лечения болезни Кушинга.png|thumb|365px|Алгоритм лечения болезни Кушинга: В некоторых случаях это устраняет отрицательную обратную связь от ранее скрытой аденомы гипофиза, которая начинает быстро расти и вырабатывать экстремально высокие уровни АКТГ, приводя к гиперпигментации. Эта клиническая ситуация известна как синдром Нельсона.

Most cases of Cushingoid symptoms are caused by corticosteroid medications, such as those used for asthma, arthritis, eczema and other inflammatory conditions. Consequently, most patients are effectively treated by carefully tapering off (and eventually stopping) the medication that causes the symptoms. If an adrenal adenoma is identified, it may be removed by surgery. An ACTH secreting corticotrophic pituitary adenoma should be removed after diagnosis. Regardless of the adenoma's location, most patients require steroid replacement postoperatively at least in the interim, as long term suppression of pituitary ACTH and normal adrenal tissue does not recover immediately. Clearly, if both adrenals are removed, replacement with hydrocortisone or prednisolone is imperative. In those patients not suited for or unwilling to undergo surgery, several drugs have been found to inhibit cortisol synthesis (e. g. ketoconazole, metyrapone) but they are of limited efficacy. Mifepristone is a powerful glucocorticoid type II receptor antagonist and, since it does not interfere with normal cortisol homeostasis type I receptor transmission, may be especially useful for treating the cognitive effects of Cushing's syndrome. However, the medication faces considerable controversy due to its use as an abortifacient. In February 2012, the FDA approved mifepristone to control high blood sugar levels (hyperglycemia) in adult patients who are not candidates for surgery, or who did not respond to prior surgery, with the warning that mifepristone should never be used by pregnant women although pregnancy is extremely rare during the course of Cushing's Syndrome In March 2020, Isturisa (osilodrostat) oral tablets a 11 beta hydroxylase enzyme inhibitor was approved by FDA for treating those patients who cannot undergo pituitary surgery or for patients who underwent surgery but continue to have the disease. [[File:Management algorithm of Cushing's disease. png|thumb|350px|Management algorithm of Cushing's disease: In some occasions, this removes negative feedback from a previously occult pituitary adenoma, which starts growing rapidly and produces extreme levels of ACTH, leading to hyperpigmentation. This clinical situation is known as Nelson's syndrome.

Эпидемиология

Наиболее распространенной формой является синдром Кушинга, вызванный лечением кортикостероидами. Болезнь Кушинга встречается редко; датское исследование показало заболеваемость менее чем в одном случае на миллион человек в год. Однако бессимптомные микроаденомы (менее 10 мм в диаметре) гипофиза обнаруживаются примерно у одного из шести человек. Около 0,9–1% людей с синдромом Кушинга склонны к развитию венозного тромбоза. Другие факторы, такие как хирургические операции и ожирение, также повышают риск тромбоза.