Кіріспе
Жоғары қан қысымын емдеуге қолданылатын препарат.
Резерпин – жоғары қан қысымын емдеу үшін қолданылатын препарат, көбінесе тиазидті диуретик немесе тамыр кеңейткіш препаратпен бірге тағайындалады. Ірі клиникалық сынақтар резерпин мен тиазидті диуретикпен бірге емдеудің гипертониямен ауыратын адамдардың өлім-жыртысын төмендетуге көмектесетінін көрсетті. 1955 жылы FDA бекіткеннен бері резерпин жеке препарат ретінде қолданылуы азайғанмен, резерпин мен тиазидті диуретик немесе тамыр кеңейткіш препараттың бірлескен қолданысы әлі де бірінші қатарлы дәрілік еммен қан қысымын жеткілікті деңгейге түсіре алмаған пациенттерге ұсынылады. 2012 жылы резерпин гидрохлоротиазидтің комбинациялық таблеткасы қолда бар 43 антигипертензивті таблетканың ішінде 17-орынды иеленді. Резерпиннің антигипертензивті әсері көбінесе оның антинорадренергиялық әсеріне байланысты, яғни перифериялық симпатикалық жүйке ұштарынан катехоламиндерді (басқа моноаминді нейротрансмиттерлермен қатар) шығару қабілетіне. Бұл заттар қалыпты жағдайда жүрек соғу жиілігін, жүрек бұлшық етінің жиырылу күшін және перифериялық қан тамырларының қарсылығын реттеуге қатысады. Резерпин тәулігіне 0,05-0,2 мг дозада жақсы қабылданады; ең көп кездесетін қосымша әсері – мұрынның бітілуі. Резерпин психоздық белгілерді басу үшін де қолданылған. Бір шолу бойынша, шизофрениямен ауыратын адамдарда резерпин мен хлорпромазиннің жағымсыз әсерлері шамалас болған, бірақ резерпин адамның жалпы жағдайын жақсартуда хлорпромазинге қарағанда тиімділігі төмен болды.
Медициналық қолданыстар
Reserpine гипертонияны емдеу үшін JNC 8 ұсынған баламалы дәрі. 2016 жылғы Кохрейн шолуында резерпиннің қан қысымын төмендетуде басқа бірінші қатарлы гипертонияға қарсы препараттармен бірдей тиімді екені анықталды. Резерпин-тиазид диуретиктерінің комбинациясы – рандомизацияланған бақыланатын сынақтарда өлім-жітімді азайтуды көрсеткен аз ғана препараттардың бірі: Гипертонияны анықтау және қадағалау бағдарламасы, Ардагерлер әкімшілігінің антигипертензиялық агенттер жөніндегі ынтымақтастық зерттеу тобы және егде жастағылардағы систолалық гипертония бағдарламасы. Бұдан бөлек, ALLHAT зерттеуінде қан қысымын төмендету мақсатына жете алмаған пациенттер үшін резерпин екінші қатарлы гипертонияға қарсы препарат ретінде қолданылды. Бұрын ол Хантингтон ауруымен ауыратын науқастарда дискинезия симптомдарын емдеу үшін қолданылған, бірақ қазіргі таңда баламалы препараттарға басымдық беріледі. Гипертонияға қарсы емдеуде резерпиннің тәуліктік дозасы 0,05-тен 0,25 мг-ға дейін болуы мүмкін. Резерпиннің антипсихотик ретінде қолданылуы дерлік тоқтатылған, бірақ соңғы кезде ол басқа антипсихотиктермен бірге қосымша емдеу ретінде қайта қолданыла бастады, осылайша басқа антипсихотиктер допаминды блокадалайды, ал резерпин допамин деңгейін төмендетуге көмектеседі. Мұндай қосымша емдеу үшін дозаны төмен ұстауға болады, бұл препаратты жақсы қабылдауға мүмкіндік береді. Алғашқыда психоздық ауруларды емдеу үшін тәулігіне 0,5 мг-ден 40 мг-ға дейін дозалар қолданылған. Күніне 3 мг-тан жоғары дозаларда денедің көп бөліктеріндегі артық холинергиялық белсенділікті және паркинсонизмді басу үшін антихолинергиялық препаратты қолдану жиі қажет болды. Қосымша емдеу үшін доза әдетте тәулігіне екі рет 0,25 мг-дан аспауы керек.
Жағымсыз әсерлер
Күніне 0,2 мг-дан төмен дозада резерпиннің азаматтарда көрінетін жағымсыз әсерлері аздаған, олардың ең көп таралғаны – мұрынның бітілуі. Резерпин тудыруы мүмкін: мұрынның бітілуі, лоқсып құсу, жүрек айну, салмақ қосу, асқазанның жұмысын нашарлауы, асқазан жарасы (асқазан тініндегі холинергиялық белсенділіктің күшеюі және шырышты қабықтың сапасының нашарлауына байланысты), асқазан ауруы және диарея. Препарат қан қысымын төмендетіп, жүрек соғуын баяулатып, астманы нашарлатуы мүмкін. Альфа-блокаданың басқа да салдары – мұрынның бітілуі және эректильді дисфункция. Жоғары дозаларда (0,5 мг немесе одан жоғары) орталық нерв жүйесіне әсер ететін симптомдарға ұйқышылдық, бас айналу, қорқынышты түстер көру, Паркинсонизм, жалпы әлсіздік және шаршау жатады. Кеміргіштерде жүргізілген жоғары дозалы зерттеулерде резерпин сүт безінің фиброаденомасын және ұрық қуысының қатерлі ісіктерін тудыруы анықталды. Резерпин әйелдерде сүт безі қатерлі ісігін тудырады деген алғашқы пікірлер (қауіп шамамен екі есе артады) расталмады. Сондай-ақ, ол гиперпролактинемияны тудыруы мүмкін. Уайым, депрессия немесе психозды емдеу үшін қажетті дозаларда ол қан қысымын тым күшті түрде төмендетуі мүмкін.
Әрекет ету механизмі
Резерпин H+ байланысқан везикулярлы моноамин тасымалдағыштары – VMAT1 және VMAT2 – ны қайтымсыз түрде тоқтатады. VMAT1 көбінесе нейроэндокринді жасушаларда өркендейді. VMAT2 көбінесе нейрондарда өркендейді. Осылайша, резерпиннің нейрондық VMAT2-ні тоқтатуы нейрондардың синапстық қапшықтарындағы моноамин нейротрансмиттерлері – норэпинефрин, дофамин, серотонин және гистамин – сіңіруін тежейді және олардың мөлшерін азайтады. VMAT2 әдетте пресинаптикалық нерв терминалындағы бос клеткаішілік норэпинефрин, серотонин және дофаминды пресинаптикалық қапшықтарға, кейіннен синапстық кеңістікке ("экзоцитоз") шығару үшін тасымалдайды. Қорғалмаған нейротрансмиттерлер МАО (сондай-ақ COMT) арқылы метаболизденеді, олар аксон терминалдарының цитозолында митохондрияның сыртқы қабықшасына бекітіледі және нәтижесінде постсинаптикалық жасушаны ешқашан қоздыра алмайды. Осылайша, резерпин нейрондардан моноамин нейротрансмиттерлерін шығаруды күшейтеді, нейротрансмиттерлер қоймаларының көлемін азайтады, соның салдарынан нейротрансмиттерлердің босатылу амплитудасын төмендетеді. Тозған VMAT-ты қалпына келтіруге организмге бірнеше күн немесе апталар қажет болғандықтан, резерпиннің әсері ұзаққа созылады.
Биосинтез жолы
Резерпин – Rauvolfia serpentina өсімдігінен бөліп алынған ондаған индол алкалоидтарының бірі. Раувольфия өсімдігінде триптофан резерпиннің биосинтез жолының бастапқы материалы болып табылады және триптофан декарбоксилаза ферменті арқылы триптаминге айналады. Триптамин, қатаң стриктозидин синтетаза ферментінің қатысуымен секкологанинмен бірігіп, стриктозидинді құрайды. Әртүрлі ферменттік түрлену реакциялары стриктозидиннен резерпин синтезіне алып келеді.
Тарих
Резерпин 1952 жылы Раувольфия серпентинаның (үндістандық жылан түбірі) құрғатылған түбірінен бөліп алынды. Бұл өсімдік Сарпаганда деп аталып, ғасырлар бойы Үндістанда ақыл-естің бұзылуын, сондай-ақ қызба мен жылан шағуды емдеу үшін қолданылып келген. Махатма Ганди оны тыныштандырушы ретінде пайдаланған. Оны алғаш рет АҚШ-та 1950 жылы Роберт Уоллес Уилкинс қолданды. Оның молекулалық құрылымы 1953 жылы анықталды, ал табиғи құрылымы 1955 жылы жарияланды. Резерпин 1954 жылы, хлорпромазиннен екі жыл кейін қолданысқа енгізілді. Бірінші толық синтезді 1958 жылы Р. Б. Вудвард жасады. Синапстардағы моноамин нейротрансмиттерлерінің резерпин арқылы азаюы, моноамин нейротрансмиттерлерінің азаюы адамда депрессияға әкеледі деген дәлел ретінде келтірілді (мысалы, моноамин гипотезасы), бірақ бұл гипотеза кейіннен күмәндалған. Маңыздысы, резерпин плацебомен бақыланатын рандомизацияланған сынақта тиімді антидепрессант екені дәлелденген алғашқы зат болды. 2022 жылғы жүйелі шолу резерпиннің көңіл-күйге тигізетін әсері туралы зерттеулердің өте әртүрлі екенін көрсетті, зерттеулердің шамамен бірдей үлесі депрессиялық әсерлер, көңіл-күйге әсер етпеу және антидепрессанттық әсерлер туралы хабарлады. Дәлелдердің сапасы шектеулі болды және зерттеулердің тек бір бөлігі ғана рандомизацияланған бақыланатын сынақтар болды.
Ветеринариялық
Резерпин қозғыш немесе басқару қиын аттарды тыныштандыру үшін ұзақ әрекет ететін транквилизатор ретінде қолданылады. Сондай-ақ, оны көрме аттарын, сатуға арналған аттарды және «жайлырақ» ат қажет болған басқа жағдайларда заңсыз түрде седациялау үшін пайдаланған жағдайлар бар. Бұған қоса, резерпин оқ-дәрі тапаншаларында қолданылады.