Артериалдық қысымды төмендетуге арналған препараттар (ACE ингибиторлары)

Кіріспе

Негізінен жоғары қан қысымын емдеуге қолданылатын дәрілік заттар тобы – Ангиотензин конвертерлі фермент ингибиторлары (АКЕ ингибиторлары). Бұл дәрілік заттар тобы негізінен жоғары қан қысымы мен жүрек жеткіліксіздігін емдеу үшін қолданылады. Бұл дәрілік заттар қан тамырларын кеңейтуге және қан көлемін азайтуға себеп болады, бұл қан қысымын төмендетуге және жүректің оттегіге деген қажеттілігін азайтуға әкеледі. АКЕ ингибиторлары ангиотензин конвертерлі ферментінің активтілігін тежейді, ол ренин-ангиотензин жүйесінің маңызды құрауыштарының бірі болып табылады және I ангиотензинды II ангиотензинге айналдырады, сондай-ақ брадикининді гидролиздейді. Олардың қолданылу салалары:

* Жедел миокард инфарктісі (жүрек ұстамасы)
* Жүрек жеткіліксіздігі (сол қарыншаның систолалық дисфункциясы)
* Қант диабетінің бүйрек асқынулары (диабетикалық нефропатия) – қан қысымын төмендету және гломерулярлық гиперфильтрациядан туындаған зақымдануды болдырмау арқылы.

Жоғары қан қысымын емдеуде АКЕ ингибиторлары көбінесе бірінші таңдау болып табылады, әсіресе қант диабеті болған жағдайда. Бірақ жасқа байланысты басқа да таңдаулар болуы мүмкін, және қажетті жақсартуға қол жеткізу үшін бірнеше дәрі қабылдау қажет болуы мүмкін. АКЕ ингибиторлары мен тиазидтердің тұрақты дозалы комбинациялық препараттары да бар. АКЕ ингибиторлары созылмалы бүйрек жеткіліксіздігі және жүйелік склероз кезінде бүйрекке әсер етуде (тіндердің қатаюы, склеродермиялық бүйрек дағдарысы ретінде) де қолданылады. Тұрақты коронарлық артерия ауруы бар, бірақ жүрек жеткіліксіздігі жоқ адамдарда олардың тиімділігі басқа стандартты емдерге ұқсас. 2012 жылы BMJ журналында жарияланған мета-талдау АКЕ ингибиторларының пневмония қаупін азайтудағы қорғаныш рөлін, ангиотензин II рецептор блокаторларымен (АРБ) салыстырғанда көрсетті. Авторлар бұрын инсульт болған (54% азайту), жүрек жеткіліксіздігі бар (37% азайту) және азиялық текті (азиялық емес халық арасында 54% азайтуға қарағанда 43% азайту) пациенттерде тәуекелдің төмендегенін анықтады. Алайда, пневмонияға байланысты өлім-жүтімнің азайғаны байқалған жоқ.

Басқа

АПЕ ингибиторлары шизофрениямен ауыратын адамдарда психогенді полидипсияға байланысты суды тым көп ішуді азайтуға да қолданылуы мүмкін. Қос соқыр, плацебомен бақыланатын сынақ нәтижесінде, осы мақсатта қолданылған эналаприл 60% адамда су ішу мөлшерін азайтқан (зәр шығару және осмолялық көрсеткіштер арқылы анықталған); басқа АПЕ ингибиторларында да осындай нәтиже байқалған. Бұдан бөлек, АПЕ ингибиторлары бүйрек трансплантациясынан кейін туындайтын эритроцитозды басқару үшін жиі қолданылады – бұл жағдай, сәтті трансплантациядан кейін 8-24 ай ішінде 51%-дан жоғары гематокрит деңгейімен сипатталатын және тұрақты түрде байқалатын құбылыс. АПЕ ингибиторлары эритропоэтин өндірісін төмендетуге көмектеседі.

Жағымсыз әсерлер

Жиі кездесетін жанама әсерлері: артериалдық қысымның төмендеуі, жөтел, гиперкалиемия, бас ауруы, бас айналуы, шаршау, құсу, және бүйрек функциясының нашарлауы. АСЕ тежегіштерінің негізгі зиянды әсерлерін олардың фармакологиялық әрекеттерінен түсінуге болады. Қосымша хабарланған зиянды әсерлер – бауыр проблемалары және ұрыққа тигізетін әсері. Дегенмен, бұл төмендеу, бүйрек артериясының тарылуы, жүрек жеткіліксіздігі, поликистоздық бүйрек ауруы немесе организмдегі сұйықтық азаюы сияқты, бүйрек қан ағынының бұрыннан төмендеген жағдайларында айқын болуы мүмкін. Ондай пациенттерде ГФЖ-ны сақтау, ангиотензин II-ге тәуелді эфференттік вазомоторлық тонусқа байланысты. АСЕ тежегіштерімен емдеу кезіндегі тағы бір мүмкін асқыну – қандағы калийдің жоғары деңгейі, ол альдостеронға тигізетін әсерінен туындайды. Ангиотензин II-нің басуы альдостерон деңгейінің төмендеуіне алып келеді. Альдостерон калийдің шығарылуын арттыратындықтан, АСЕ тежегіштері калийдің сақталуына себеп болуы мүмкін. Алайда, кейбір адамдар АСЕ тежегіштерін қабылдаған кезде калийді жоғалтуын жалғастыра береді. Гиперкалиемия жүйке және бұлшық еттердегі, соның ішінде жүрек тіндеріндегі импульс өткізілу жылдамдығын төмендетуі мүмкін. Бұл жүрек функциясының бұзылуына және бұлшық ет әлсіздігі, парестезия, құсу, диарея және басқа да салдарларға әкелуі мүмкін. АСЕ тежегіштерімен емделіп жатқан және гиперкалиемия қаупі бар пациенттерде калий деңгейін қатаң бақылау қажет. Дегенмен, АСЕ тежегіштерін қабылдаған адамдардағы жөтелдің көптеген жағдайлары дәрінің өзінен туындамайды. Мұндай жөтелге шалдыққан адамдар көбінесе ангиотензин II рецепторларының антагонисттеріне ауыстырылады. Кейбір жағдайларда (0,7%) генетикалық бейімділік болуы мүмкін. Сирек кездесетін, ауыр аллергиялық реакция ішек қабырғасына әсер етіп, салдарынан іш ауруын тудыруы мүмкін.

Қан

АПЖ ингибиторларымен емдеу кезінде нейтропения, агранулоцитоз және басқа да қан аурулары сияқты гематологиялық әсерлер байқалған, әсіресе қосымша қауіп факторлары бар адамдарда.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде АПЕ ингибиторларын барлық триместрлерде қабылдау туа біткен ақауларға, өлі туған нәрестелерге және жаңа туған сәбилердің өліміне себеп болуы мүмкін. Көбінесе кездесетін ұрықтың аномалиялары: гипотензия, бүйрек дисплазиясы, анурия/олигурия, олигогидрамнион, жатыр ішіндегі өсудің тежелуі, өкпе гипоплазиясы, ашық ботал тесігі және бас сүйектің толық емес сүйектелуі. Жалпы алғанда, АПЕ ингибиторларына ұшыраған жаңа туған нәрестелердің шамамен жартысы зиянды әсерге ұшырап, туа біткен ақауларға алып келеді.

Өте көп дозалау

Симптомдары мен емдеуі: Әдебиетте АЭТ ингибиторларының артық дозалануы туралы хабарламалар аз. Ең ықтимал көріністері – қауіпті деңгейге жете алатын гипотензия, гиперкалемия, гипонатриемия және метаболикалық ацидозбен қатар бүйрек функциясының нашарлауы. Емдеу көбінесе симптомдық және қолдаушы болуы тиіс, гипотензияны түзету және бүйрек функциясын жақсарту үшін физиологиялық сарысуды пайдаланып көлемді кеңейту, содан кейін асқазанды шаю, белсендірілген көмір және препараттың одан әрі сіңуін болдырмау үшін катартик қолдану. Каптоприл, эналаприл, лизиноприл және периндроприл гемодиализ арқылы шығарылуы мүмкін.

Әрекет ету механизмі

АЭФ-ингибиторлары қант диабетімен ауыратын адамдардағы гипертонияның дамуының басты себебі ретінде, инсулинге қарсы тұру синдромының бір бөлігі ретінде немесе бүйрек ауруының көрінісі ретінде ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесінің (РААЖ) қызметін азайтады.

Ренин- ангиотензин- алдостерон жүйесі

Ренин-ангиотензин-альдостерон жүйесі – қан қысымын реттеудің маңызды механизмі. Гипотония, дистальды түтікшедегі натрийдің төмен концентрациясы, қан көлемінің азаюы және жоғары симпатикалық тонус сияқты электролиттер мен судың тепе-теңдігі бұзылуының белгілері бүйректегі юкстагломерулярлық аппараттың жасушаларынан ренин ферментінің бөлінуіне ықпал етеді. Ренин бауырдан шыққан, қан айналымында жүретін прогормон ангиотензиногенді оның алғашқы он аминқышқылынан басқа барлық бөліктерін протеолиттік жарып, белсендіреді. Содан кейін АТФ (ангиотензин түрлендіру ферменті) тағы екі қалдықты алып тастап, I ангиотензинді II ангиотензинге айналдырады. АТФ өкпе қан айналымында және көптеген қан тамырларының эндотелийінде табылады. Бұл жүйе денедегі тұз және су мөлшерін ұстау арқылы қан қысымын арттырады, сонымен қатар II ангиотензин – күшті тамыр қысылымын тарылтатын зат.

Мысалдар

Қазіргі уақытта АҚШ-та FDA қолдануға рұқсат берген 10 АЭК-ті тежеуші бар: каптоприл (1981), эналаприл (1985), лизиноприл (1987), беназеприл (1991), фосиноприл (1991), квинаприл (1991), рамиприл (1991), периндроприл (1993), моэксиприл (1995) және трандолаприл (1996). АЭК-ті тежеушілерді олардың жалпы жұрнағы – "pril" арқылы оңай тануға болады. АЭК-ті тежеушілерді АЭК белсенді орталығына ферменттердің (сульфгидрил, фосфинил, карбоксил) байланысу орындарының молекулалық құрылысына сүйене отырып үш топқа бөлуге болады:

Сүт өнімдері

Казеин мен сарысудың ыдырау өнімдері – казокиндер мен лактокиндер – сүт өнімдерін, әсіресе ашытылған сүтті ішкеннен кейін табиғи түрде пайда болады. Олардың қан қысымын реттеудегі рөлі әлі анық емес. Пробиотик Lactobacillus helveticus бактериясымен өндірілген немесе казеиннен алынған лактотрипептидтер Val Pro Pro және Ile Pro Pro АПФ-ті тежеу және қан қысымын төмендету қабілетіне ие екені көрсетілген.

Салыстырмалы ақпарат

Барлық АПФ-тежегіштердің тиімді дозаларда қолданғандағы антигипертензиялық тиімділігі ұқсас. Басты айырмашылықтар алғашқы АПФ-тежегіш – каптоприлмен байланысты. Каптоприлдің әсер ету ұзақтығы қысқарақ және қолайсыз әсерлердің жиілігі жоғары. Бұл сонымен қатар қан-ми тосқауылдан өте алатын жалғыз АПФ-тежегіш, бірақ осы қасиеттің маңыздылығы ешқандай оң клиникалық нәтижелерге әкелмейді. Ірі клиникалық зерттеуде АПФ-тежегіштер класының бірі – рамиприл (Altace) миокард инфарктісі бар пациенттердің өлім-жJimділігін төмендетуге және жүрек жеткіліксіздігінің дамуын баяулатуға қабілетті екені көрсетілді. Бұл осылай болды, себебі рамиприлді тұрақты қолдану гипертониясы жоқ зерттеу қатысушыларында да өлім-жJimділіктің төмендеуіне әкелді. Кейбір мамандар рамиприлдің қосымша пайдасын АПФ-тежегіштер класындағы басқа да препараттармен бөлісуі мүмкін деп санайды. Дегенмен, қазіргі таңдағы деректер рамиприлдің осындай әсерлеріне нақты дәлелдеме береді. Мета-талдау АПФ-тежегіштердің тиімді екенін және гипертонияны емдеуде бірінші таңдау екенін растады. Бұл мета-талдау 20 зерттеу және 158 998 пациенттен тұратын когортаға негізделген, олардың 91%-ы гипертониямен ауыратын. АПФ-тежегіштер жеті зерттеуде (n=76 615) белсенді ем ретінде, ал ангиотензин рецепторларын блокаторлары (АРБ) 13 зерттеуде (n=82 383) қолданылды. АПФ-тежегіштердің қолданылуымен статистикалық тұрғыдан мағыналы 10%-дық өлім-жJimділіктің төмендеуі байқалды (ҚР 0,90; 95% CI 0,84–0,97; P=0,004). Керісінше, АРБ емдеуімен мағыналы өлім-жJimділіктің төмендеуі анықталған жоқ (ҚР 0,99; 95% CI 0,94–1,04; P=0,683). Әртүрлі АПФ-тежегіштердің өлім-жJimділікті төмендетуге әсерін талдау, периндприлге негізделген ем схемаларының барлық себептерге байланысты өлім-жJimділіктің статистикалық тұрғыдан мағыналы 13%-ға төмендетуімен байланысты екенін көрсетті. Гипертониялық аурулардың кең спектрін ескере отырып, АПФ-тежегіштермен, әсіресе периндприлмен тиімді емдеу көптеген адамдардың өмірін сақтауға мүмкіндік береді деп күтуге болады.

All ACE inhibitors have similar antihypertensive efficacy when equivalent doses are administered. The main differences lie with captopril, the first ACE inhibitor. Captopril has a shorter duration of action and an increased incidence of adverse effects. It is also the only ACE inhibitor capable of passing through the blood–brain barrier, although the significance of this characteristic has not been shown to have any positive clinical effects. In a large clinical study, one of the agents in the ACE inhibitor class, ramipril (Altace), demonstrated an ability to reduce the mortality rates of patients with a myocardial infarction and to slow the subsequent development of heart failure. This finding was made after it was discovered that regular use of ramipril reduced mortality rates even in test subjects who did not have hypertension. Some believe ramipril's additional benefits may be shared by some or all drugs in the ACE inhibitor class. However, ramipril currently remains the only ACE inhibitor for which such effects are actually evidence based. A meta analysis confirmed that ACE inhibitors are effective and certainly the first line choice in hypertension treatment. This meta analysis was based on 20 trials and a cohort of 158,998 patients, of whom 91% were hypertensive. ACE inhibitors were used as the active treatment in seven trials (n=76,615) and angiotensin receptor blocker (ARB) in 13 trials (n=82,383). ACE inhibitors were associated with a statistically significant 10% mortality reduction: (HR 0.90; 95% CI, 0.84–0.97; P=0.004). In contrast, no significant mortality reduction was observed with ARB treatment (HR 0.99; 95% CI, 0.94–1.04; P=0.683). Analysis of mortality reduction by different ACE inhibitors showed that perindopril based regimens are associated with a statistically significant 13% all cause mortality reduction. Taking into account the broad spectrum of the hypertensive population, one might expect that an effective treatment with ACE inhibitors, in particular with perindopril, would result in an important gain of lives saved.

Гипертониядағы эквивалентті дозалар

АПФ ингибиторларының әртүрлі күштері бар, олардың бастапқы дозалары да әртүрлі. Дозалау клиникалық жауапқа қарай түзетілуі керек. Артериялық гипертензияға арналған АПФ ингибиторларының дозалары Ескерту: bid = күніне екі рет, tid = күніне үш рет, d = күнделікті. Дәрілік заттардың дозалары Drug Lookup, Epocrates Online деректерінен алынған. Атауы Тәуліктік эквивалентті доза Бастапқы доза Әдеттегі доза Максималды доза Беназеприл 10 мг 10 мг 20–40 мг 80 мг Каптоприл 50 мг (күніне екі рет 25 мг) 12,5–25 мг күніне екі рет, күніне үш рет 25–50 мг күніне екі рет, күніне үш рет 150 мг/күн Еналаприл 5 мг 5 мг 10–40 мг 40 мг Фозиноприл 10 мг 10 мг 20–40 мг 80 мг Лизиноприл 10 мг 10 мг 10–40 мг 80 мг Моексиприл 7,5 мг 7,5 мг 7,5–30 мг 30 мг Периндоприл 4 мг 4 мг 4–8 мг 16 мг Квинаприл 10 мг 10 мг 20–80 мг 80 мг Рамиприл 2,5 мг 2,5 мг 2,5–20 мг 20 мг Трандолаприл 2 мг 1 мг 2–4 мг 8 мг

Тарих

Леонард Т. Скегс және оның әріптестері (соның ішінде Норман Шамвей) 1956 жылы плазмадағы АФФ-ді (ангиотензин-трансформирлеуші фермент) тапты. Сонымен қатар, Бразилияның оңтүстік-батысындағы банан плантацияларында жұмыс істейтіндер, ямбас жылан шаққаннан кейін құлап түскені, оның уында қан қысымын төмендететін компонентті іздеуге себеп болды. Бразилиялық ғалым Серджио Энрике Феррейра 1965 жылы Оңтүстік Америкадағы ямбас жыланның (Bothrops jararaca) уында брадикининді күшейтетін факторды (БККФ) анықтады. Феррейра содан кейін Джон Вейнның зертханасына өзінің оқшауланған БККФ-мен докторантурадан кейінгі зерттеуші ретінде барды. Белсенді емес ангиотензин I-нің күшті ангиотензин II-ге плазмада айналуы мүмкін деп есептелді. Алайда, 1967 жылы Кевин К. Ф. Нг және Джон Р. Вейн плазмадағы АФФ-нің өте баяу екенін көрсетті, бұл ангиотензин I-нің тірі организмде (in vivo) ангиотензин II-ге айналуын түсіндіре алмады. Келесі зерттеулер, оның өкпе арқылы өтуі кезінде тез айналу болатынын көрсетті. Брадикинин қан айналымында тез ыдырайды және өкпе арқылы бір рет өту кезінде толығымен жоғалады. Ангиотензин I де өкпе арқылы жоғалады, себебі ол ангиотензин II-ге айналады. Ангиотензин II өкпе арқылы кез келген шығынсыз өтеді. Брадикининді инактивациялау және ангиотензин I-нің ангиотензин II-ге өкпеде айналуы бір ферменттің әрекетінен туындайды деп саналды. 1970 жылы Нг және Вейн Феррейра ұсынған БККФ-ті пайдаланып, өкпе арқылы өту кезінде айналудың тежелетінін көрсетті. БККФ-тар пептидтер отбасының мүшелері, олардың күшейтетін әрекеті АФФ-тің брадикининді тежеуімен байланысты. БККФ-тың молекулалық талдауынан АФФ-ті тежеуші және гипотензивті әсері ең жоғары тепротид (SQ 20,881) анықталды. Тепротидтің пептидтік табиғаты және пероральді түрде қолданғанда белсенділігінің болмауы оның клиникалық қолданылуын шектеді. 1970 жылдардың басында АФФ-ті тежеу үшін қажетті құрылым-белсенділік байланысы туралы білім артып келе жатты. Дэвид Кушман, Мигель Ондетти және олардың әріптестері карбоксипептидаза А-ны модель ретінде пайдаланып, АФФ-тің құрылымын зерттеу үшін пептидтік аналогтарды қолданды. Олардың жаңалықтары 1975 жылы ауызға қабылдауға болатын алғашқы АФФ тежегіші – каптоприлдің жасалуына әкелді. Каптоприл 1981 жылы АҚШ-тың Азық-дәрі басқармасымен мақұлданды. Алғашқы сульфгидрил топтамасын қамтымайтын АФФ тежегіші – эналаприл төрт жылдан кейін мақұлданды. Содан бері кем дегенде 8 басқа АФФ тежегіші нарыққа шығарылды. 1991 жылы жапондық ғалымдар сүт негізіндегі алғашқы АФФ тежегішін, ферменттелген сүт сусындары түрінде жасады, сүт ақуыздарынан изолейцин-пролин-пролин (ИПП) трипептидін босату үшін арнайы мәдениеттерді қолданды. Бұл процесте валин-пролин-пролин (ВПП) де босатылады, ол ИПП-ға химиялық құрылымы жақын сүт трипептиді. Бұл пептидтер қазір көбінесе лактотрипептидтер деп аталады. 1996 жылы адамдармен жасалған алғашқы зерттеу ферменттелген сүттегі ИПП-ның қан қысымын төмендететін әсерін растады. Егер ИПП-мен салыстырғанда ВПП-ның АФФ-ті тежеу үшін екі есе көп мөлшері қажет болса да, ВПП-ның да қан қысымын төмендетуге қосымша әсер ететіні болжанады. Лактотрипептидтердің алғаш рет табылғанынан бері көптеген елдерде 20-дан астам клиникалық зерттеулер жүргізілді.

Leonard T. Skeggs and his colleagues (including Norman Shumway) discovered ACE in plasma in 1956. It was also noted that those who worked in banana plantations in South western Brazil collapsed after being bitten by a pit viper, leading to a search for a blood pressure lowering component in its venom. Brazilian scientist Sérgio Henrique Ferreira reported a bradykinin potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca, a South American pit viper, in 1965. Ferreira then went to John Vane's laboratory as a postdoctoral fellow with his already isolated BPF. The conversion of the inactive angiotensin I to the potent angiotensin II was thought to take place in the plasma. However, in 1967, Kevin K. F. Ng and John R. Vane showed plasma ACE is too slow to account for the conversion of angiotensin I to angiotensin II in vivo. Subsequent investigation showed rapid conversion occurs during its passage through the pulmonary circulation. Bradykinin is rapidly inactivated in the circulating blood, and it disappears completely in a single pass through the pulmonary circulation. Angiotensin I also disappears in the pulmonary circulation because of its conversion to angiotensin II. Furthermore, angiotensin II passes through the lungs without any loss. The inactivation of bradykinin and the conversion of angiotensin I to angiotensin II in the lungs was thought to be caused by the same enzyme. In 1970, Ng and Vane, using BPF provided by Ferreira, showed the conversion is inhibited during its passage through the pulmonary circulation. BPFs are members of a family of peptides whose potentiating action is linked to inhibition of bradykinin by ACE. Molecular analysis of BPF yielded a nonapeptide BPF teprotide (SQ 20,881), which showed the greatest ACE inhibition potency and hypotensive effect in vivo. Teprotide had limited clinical value as a result of its peptide nature and lack of activity when given orally. In the early 1970s, knowledge of the structure activity relationship required for inhibition of ACE was growing. David Cushman, Miguel Ondetti and colleagues used peptide analogues to study the structure of ACE, using carboxypeptidase A as a model. Their discoveries led to the development of captopril, the first orally active ACE inhibitor, in 1975. Captopril was approved by the United States Food and Drug Administration in 1981. The first nonsulfhydryl containing ACE inhibitor, enalapril, was approved four years later. At least 8 other ACE inhibitors have since been marketed. In 1991, Japanese scientists created the first milk based ACE inhibitor, in the form of a fermented milk drink, using specific cultures to liberate the tripeptide isoleucine proline proline (IPP) from the dairy protein. Valine proline proline (VPP) is also liberated in this process—another milk tripeptide with a very similar chemical structure to IPP. Together, these peptides are now often referred to as lactotripeptides. In 1996, the first human study confirmed the blood pressure lowering effect of IPP in fermented milk. Although twice the amount of VPP is needed to achieve the same ACE inhibiting activity as the originally discovered IPP, VPP also is assumed to add to the total blood pressure lowering effect. Since the first lactotripeptides discovery, more than 20 human clinical trials have been conducted in many different countries.