Введение
Препарат, используемый для лечения высокого кровяного давления
Резерпин – это препарат, применяемый для лечения высокого кровяного давления, как правило, в сочетании с тиазидным диуретиком или вазодилататором. Крупные клинические исследования показали, что комбинированное лечение резерпином и тиазидным диуретиком снижает смертность у пациентов с гипертонией. Хотя применение резерпина в монотерапии сократилось с момента его первоначального одобрения FDA в 1955 году, комбинированное использование резерпина с тиазидным диуретиком или вазодилататором по-прежнему рекомендуется пациентам, которым не удается достичь достаточного снижения артериального давления при применении препаратов первой линии. Комбинированный препарат резерпин/гидрохлоротиазид был 17-м по частоте назначения среди 43 доступных в 2012 году комбинированных антигипертензивных препаратов. Антигипертензивное действие резерпина в значительной степени обусловлено его антинорадренергическим эффектом, который является следствием его способности истощать катехоламины (наряду с другими моноаминовыми нейротрансмиттерами) из периферических симпатических нервных окончаний. Эти вещества обычно участвуют в регуляции частоты сердечных сокращений, силы сердечных сокращений и периферического сосудистого сопротивления. В дозах от 0,05 до 0,2 мг в сутки резерпин хорошо переносится; наиболее распространенным побочным эффектом является заложенность носа. Резерпин также использовался для облегчения психотических симптомов. Анализ показал, что у пациентов с шизофренией частота побочных эффектов при применении резерпина и хлорпромазина была сопоставима, однако резерпин был менее эффективен, чем хлорпромазин, в улучшении общего состояния пациента.
Медицинское применение
Резерпин рекомендуется в качестве альтернативного препарата для лечения гипертонии JNC 8. Обзор Кокрана 2016 года показал, что резерпин столь же эффективен, как и другие препараты первой линии для снижения артериального давления. Комбинация резерпина с тиазидным диуретиком – один из немногих лекарственных средств, продемонстрировавших снижение смертности в рандомизированных контролируемых исследованиях: Программа выявления и наблюдения за гипертонией, Кооперативная исследовательская группа по антигипертензивным препаратам Управления по делам ветеранов и Программа по систолической гипертонии у пожилых людей. Кроме того, резерпин был включен в качестве вторительного антигипертензивного средства для пациентов, не достигших целевых показателей снижения артериального давления в исследовании ALLHAT. Ранее он использовался для лечения симптомов дискинезии у пациентов с болезнью Гентингтона, но в настоящее время предпочтение отдается альтернативным препаратам. Суточная доза резерпина при антигипертензивной терапии составляет от 0,05 до 0,25 мг. Использование резерпина в качестве антипсихотического препарата было практически прекращено, но в последнее время он вновь применяется в качестве дополнительной терапии в сочетании с другими антипсихотиками, чтобы пациенты, резистентные к лечению, получали дофаминовую блокаду от другого антипсихотика и истощение дофамина от резерпина. Дозы для такой дополнительной цели могут быть низкими, что обеспечивает лучшую переносимость. Изначально для лечения психотических расстройств использовались дозы от 0,5 до 40 мг в сутки. При дозах, превышающих 3 мг в сутки, часто требовалось применение антихолинергического препарата для борьбы с избыточной холинергической активностью в различных частях тела, а также с паркинсонизмом. Для дополнительного лечения дозы обычно составляют 0,25 мг или меньше два раза в день.
Побочные эффекты
При дозах менее 0,2 мг/сутки резерпин вызывает немного побочных эффектов, наиболее распространенным из которых является заложенность носа. Резерпин может вызывать: заложенность носа, тошноту, рвоту, увеличение веса, непереносимость желудка, язву желудка (из-за повышенной холинергической активности в ткани желудка и ухудшения качества слизистой оболочки), спазмы в животе и диарею. Препарат вызывает гипотензию и брадикардию и может усугубить течение астмы. Заложенность носа и эректильная дисфункция – другие последствия альфа-блокады. Воздействие на центральную нервную систему при более высоких дозах (0,5 мг и выше) включает сонливость, головокружение, ночные кошмары, паркинсонизм, общую слабость и утомляемость. Исследования на грызунах с использованием высоких доз показали, что резерпин может вызывать фиброаденому молочной железы и злокачественные опухоли семенных пузырьков, среди прочего. Первоначальные предположения о том, что резерпин вызывает рак молочной железы у женщин (риск увеличивается примерно вдвое), не подтвердились. Он также может вызывать гиперпролактинемию. При дозах, необходимых для лечения тревоги, депрессии или психоза, он может спровоцировать чрезмерное снижение артериального давления.
Механизм действия
Резерпин необратимо блокирует H+-зависимые везикулярные моноаминотранспортеры VMAT1 и VMAT2. VMAT1 преимущественно экспрессируется в нейроэндокринных клетках, а VMAT2 – в нейронах. Таким образом, именно блокада нейронного VMAT2 резерпином ингибирует захват и снижает запасы моноаминовых нейротрансмиттеров – норадреналина, дофамина, серотонина и гистамина – в синаптических везикулах нейронов. VMAT2 обычно транспортирует свободный внутриклеточный норадреналин, серотонин и дофамин из пресинаптического нервного терминала в пресинаптические везикулы для последующего высвобождения в синаптическую щель (экзоцитоз). Незащищенные нейротрансмиттеры метаболизируются МАО (а также COMT), связанными с внешней мембраной митохондрий в цитозоле аксонных терминалов, и, следовательно, не возбуждают постсинаптическую клетку. Таким образом, резерпин усиливает удаление моноаминовых нейротрансмиттеров из нейронов, уменьшая размер пула нейротрансмиттеров и, следовательно, снижая амплитуду их высвобождения. Поскольку организму может потребоваться от нескольких дней до нескольких недель для восстановления истощенных VMAT, эффекты резерпина носят продолжительный характер.
Биосинтетический путь
Резерпин — один из множества индольных алкалоидов, выделенных из растения Rauvolfia serpentina. В растении Rauvolfia serpentina триптофан служит исходным веществом в биосинтетическом пути резерпина и превращается в триптамин под действием фермента триптофандекарбоксилазы. Триптамин соединяется с секологанином в присутствии фермента стриктозидинсинтазы, образуя стриктозидин. Последующие ферментативные превращения приводят к синтезу резерпина из стриктозидина.
История
Резерпин был выделен в 1952 году из сухого корня раувольфии змеевидной (индийский змеиный корень), который был известен как сарпаганда и на протяжении веков использовался в Индии для лечения безумия, а также лихорадки и змеиных укусов — Махатма Ганди использовал его как транквилизатор. Впервые в Соединенных Штатах он был применен Робертом Уоллесом Уилкинсом в 1950 году. Его молекулярная структура была установлена в 1953 году, а природная конфигурация опубликована в 1955 году. Резерпин был представлен в 1954 году, через два года после хлорпромазина. Первый полный синтез был осуществлен Р. Б. Вудвордом в 1958 году. Опосредованное резерпином истощение моноаминовых нейротрансмиттеров в синапсах было приведено в качестве доказательства того, что истощение моноаминовых нейротрансмиттеров вызывает депрессию у людей (ср. моноаминная гипотеза), гипотеза, которая впоследствии была отвергнута. Важно отметить, что резерпин стал первым соединением, эффективность которого в качестве антидепрессанта была продемонстрирована в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Систематический обзор 2022 года показал, что исследования влияния резерпина на настроение были крайне непоследовательны, при этом примерно одинаковое количество исследований сообщало о депрессогенных эффектах, отсутствии влияния на настроение и антидепрессивных эффектах. Качество доказательств было ограничено, и лишь часть исследований представляла собой рандомизированные контролируемые испытания.
Ветеринарная
Резерпин используется как длительно действующий транквилизатор для успокоения возбужденных или непокорных лошадей и нелегально применяется для седации выставочных лошадей, лошадей, предназначенных для продажи, и в других случаях, когда требуется более спокойное животное. Его также используют в дротиках.