Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Дозалық компенсация – бұл организмдердің әртүрлі биологиялық жыныстардың мүшелері арасындағы гендердің экспрессиясын теңестіретін процесі. Түрлер арасында әртүрлі жыныстар көбінесе жыныстық хромосомалардың әртүрлі түрлері мен санымен сипатталады. Жыныстар арасындағы жыныстық хромосомалардың әртүрлі санынан туындаған ген дозасының айырмашылығын бейтараптандыру үшін, эволюцияның әртүрлі тармақтары жыныстар арасындағы ген экспрессиясын теңестірудің әртүрлі әдістерін қабылдады. Жыныстық хромосомаларда әртүрлі гендер болғандықтан, әртүрлі организмдер осы теңсіздікті жеңу үшін әртүрлі механизмдерді дамытты. Генді нақты көшіру мүмкін емес; сондықтан организмдер әр геннен экспрессияны теңестіреді. Мысалы, адамдарда әйел (XX) жасушалары бір Х хромосомасының транскрипциясын кездейсоқ түрде тоқтатып, қалған, экспрессияланатын Х хромосомадан барлық ақпаратты транскрипциялайды. Осылайша, адам әйелдерінің әрбір жасушасындағы Х-мен байланысқан гендердің саны адам еркектеріндегідей (XY) болады, екі жыныстың да әрбір жасушасында гендерді транскрипциялау және экспрессиялау үшін бір Х хромосомасы бар. Әртүрлі эволюциялық желілер жыныстық хромосомаларда байқалатын жыныстар арасындағы гендердің көшірмелерінің санының айырмашылығымен күресу үшін әртүрлі механизмдерді дамытты. Кейбір желілер дозалық компенсацияны дамытты, бұл гетерогаметтік жыныстағы X немесе Z-ге тән гендердің экспрессиясын жыныстық хромосоманың эволюциясына дейінгі ата-бабада байқалған деңгейге қайта қалпына келтіретін эпигенетикалық механизм. Басқа желілер жыныстар арасындағы X немесе Z-ге тән гендердің экспрессиясын теңестіреді, бірақ ата-баба деңгейіне емес, яғни олар «дозалық баланс» арқылы толық емес компенсацияға ие. Мұның бір мысалы – адамдарда кездесетін Х-инактивациясы. Гендік дозаны реттеу механизмінің үшінші құжатталған түрі – теңгерімсіз толық емес компенсация (кейде толық емес немесе ішінара дозалық компенсация деп аталады). Бұл жүйеде жыныстық ерекшеліктегі гендік экспрессия гетерогаметтік жыныста төмендейді, яғни ZZ/ZW жүйелеріндегі әйелдерде және XX/XY жүйелеріндегі еркектерде. Дозалық компенсацияға жетудің үш негізгі механизмі бар, олар ғылыми әдебиетте кеңінен сипатталған және көптеген түрлерге ортақ. Оларға бір әйел Х хромосомасының кездейсоқ инактивациясы (адамдарда және Mus musculus-та байқалатын; бұл Х-инактивациясы деп аталады), бір еркек Х хромосомасының транскрипциясының екі есеге артуы (Drosophila melanogaster-та байқалатын) және гермафродит организмнің екі Х хромосомасында да транскрипцияның жартысына дейін төмендеуі (Caenorhabditis elegans-та байқалатын) жатады. Бұл механизмдер зертханалық зерттеулерде жиі қолданылатын модельді организмдерде кеңінен зерттелді және өзгертілді. Дозалық компенсацияның осы формаларының шолуы төменде келтірілген. Алайда, дозалық компенсацияның басқа, сирек кездесетін формалары да бар, олар кеңінен зерттелмеген және кейде тек бір түрге тән (кейбір құстар мен монотремаларда байқалатын сияқты).
Dosage compensation is the process by which organisms equalize the expression of genes between members of different biological sexes. Across species, different sexes are often characterized by different types and numbers of sex chromosomes. In order to neutralize the large difference in gene dosage produced by differing numbers of sex chromosomes among the sexes, various evolutionary branches have acquired various methods to equalize gene expression among the sexes. Because sex chromosomes contain different numbers of genes, different species of organisms have developed different mechanisms to cope with this inequality. Replicating the actual gene is impossible; thus organisms instead equalize the expression from each gene. For example, in humans, female (XX) cells randomly silence the transcription of one X chromosome, and transcribe all information from the other, expressed X chromosome. Thus, human females have the same number of expressed X linked genes per cell as do human males (XY), both sexes having essentially one X chromosome per cell, from which to transcribe and express genes. Different lineages have evolved different mechanisms to cope with the differences in gene copy numbers between the sexes that are observed on sex chromosomes. Some lineages have evolved dosage compensation, an epigenetic mechanism which restores expression of X or Z specific genes in the heterogametic sex to the same levels observed in the ancestor prior to the evolution of the sex chromosome. Other lineages equalize the expression of the X or Z specific genes between the sexes, but not to the ancestral levels, i. e. they possess incomplete compensation with "dosage balance". One example of this is X inactivation which occurs in humans. The third documented type of gene dose regulatory mechanism is incomplete compensation without balance (sometimes referred to as incomplete or partial dosage compensation). In this system gene expression of sex specific loci is reduced in the heterogametic sex i. e. the females in ZZ/ZW systems and males in XX/XY systems. There are three main mechanisms of achieving dosage compensation which are widely documented in the literature and which are common to most species. These include random inactivation of one female X chromosome (as observed in humans and Mus musculus; this is called X inactivation), a two fold increase in the transcription of a single male X chromosome (as observed in Drosophila melanogaster), and decreased transcription by half in both of the X chromosomes of a hermaphroditic organism (as observed in Caenorhabditis elegans). These mechanisms have been widely studied and manipulated in model organisms commonly used in the laboratory research setting. A summary of these forms of dosage compensation is illustrated below. However, there are also other less common forms of dosage compensation, which are not as widely researched and are sometimes specific to only one species (as observed in certain bird and monotreme species).
Бір ♀ X-тің кездейсоқ инактивациясы
Логикалық жағдай бойынша, XX/XY жыныстық дифференциация схемасын ұстанатын ерлер мен әйелдер арасындағы гендік экспрессияны теңестірудің бір жолы – XX немесе әйел гомогаметтік жеке тұлғасындағы X хромосомаларының бірінің экспрессиясын азайту немесе толығымен жою болып табылады, сонда ерлер мен әйелдер тек бір X хромосомасын экспрессиялайды. Бұл көптеген сүтқоректілерде, соның ішінде адамдар мен егешқұйрықтарда кездеседі. Олар пісіп-жетілген соматикалық тіндерде кездесетін бұл құрылымдарды байқады. Бұл спутниктердің шын мәнінде конденсацияланған гетерохроматин пакеттері екені кейін анықталды, бірақ ғалымдар осы арнайы ДНҚ-ның маңыздылығын түсінуге он жылдай уақыт кетті. 1959 жылы Сусуму Оно бұл спутник тәрізді құрылымдардың әйел жасушаларында ғана кездесетінін және әйелдердің X хромосомаларынан шыққан екенін дәлелдеді. Ол оларды бастапқыда олардың бар екенін анықтаған зерттеушілердің бірінің құрметіне Барр денелері деп атады. Ононың әйел сүтқоректілердегі Барр денелерін зерттеуі, мұндай әйелдердің Барр денелерін X хромосомаларының бірінен басқа барлығын белсенділіктен шығару үшін қолданғанын көрсетті. Осылайша, Оно "n-1" ережесін сипаттап, әйелдің кариотипіндегі n санындағы X хромосомаларының саны бойынша Барр денелерінің санын болжады. Бұл оның мозаикалық егешқұйрықтарында байқаған әртүрлі түк үлгілерін түсіндірді. Бұл процесс X-инактивациясы деп аталады, кейде "лионизация" деп те айтылады. Демек, егер шаштың түсін анықтайтын гендер X хромосомасына байланысты болса, шаш жасушасында аналық немесе аталық X хромосомасы инактивацияланғандығына байланысты түк түсінің әртүрлі болуы мүмкін. Лионның жаңалықтарын дамытып, 1962 жылы Эрнест Бетлер лионизацияның немесе кездейсоқ X-инактивациясының тұқым қуалайтынын көрсету үшін мәдениетте өсірілген әйелдердің фибробласт жасушаларын пайдаланды. X хромосомасына байланысты глюкоза-6-фосфат дегидрогеназа (G6PD) генінің екі тірі аллелінің дифференциалдық экспрессиясын талдау арқылы Бетлер геннің инактивациясы жасушалардың келесі ұрпақтарында тұқым қуалайтынын байқады. Кездейсоқ X-инактивациясынан туындаған дозалық компенсация үлгісі әйел сүтқоректілердің дамуы бойынша реттеледі, даму барысында келісілген үлгілерді ұстанады; мысалы, әйел сүтқоректілердің дамуының басында екі X хромосомасы да бастапқыда экспрессияланады, бірақ бір X-тің кездейсоқ инактивациясына жету үшін эпигенетикалық процестерге біртіндеп ұшырайды. Сонымен қатар, адамның X хромосомасының 10-25% гендері және PAR-дан тыс егешқұйрықтың X хромосомасының 3-7% гендері белсенді емес X хромосомасынан әлсіз экспрессияны көрсетеді. Кездейсоқ X-инактивациясы жасушада бірден көп белсенді X хромосомасы бар екенін анықтауды талап етеді, содан кейін кез келген артық X хромосомасын (лар) тыныштандыруға кіріседі. Бұл процесс "санау" деп аталады. Дозалық компенсация тұжырымдамасы, шын мәнінде, еркектер X хромосомасына байланысты гендерді екі есе жоғарылатып реттейтін организмдерді түсінуден пайда болды және кейіннен бір кездері құпия Барр денелерін байқау үшін кеңейтілді. 1932 жылы Х. Мюллер көз түсінің экспрессиясын шыбындарда бақылауға мүмкіндік берген тәжірибелер жиынтығын жүргізді, ол X хромосомасына байланысты ген. Мюллер шыбындардың көзінде пигментацияның жоғалуына себеп болған мутант генді енгізді, содан кейін мутант генінің тек бір көшірмесі бар еркектерде мутант генінің екі көшірмесі бар әйелдермен ұқсас пигментация бар екенін атап өтті. Бұл Мюллер ген экспрессиясының теңестірілуінің байқалатын құбылысын сипаттау үшін "дозалық компенсация" сөзін жасауға әкелді. Осы жетістіктерге қарамастан, ғалымдар 1965 жылы Ардхенду Мукерджи мен В. Биерман одан да жетілдірілген авторадиографиялық тәжірибелер жүргізгенге дейін бір еркек X хромосомасындағы гендердің транскрипциясы екі әйел X хромосомасында байқалғаннан екі есе көп екенін растай алмады. Мукерджи мен Биерман X хромосомаларының рибонуклеин қышқылына қосылуын визуализациялауға мүмкіндік беретін жасушалық авторадиографиялық эксперимент жасау арқылы осы фактіні растады. Олардың зерттеулері еркектің бір X хромосомасында және екі әйел X хромосомасында бірдей инкорпорация деңгейін көрсетті. Осылайша, зерттеушілер еркектің X хромосомасындағы РНК синтезінің әйелдің X хромосомасына қарағанда екі есе жоғарылауы Мюллердің болжамды дозалық компенсациясын түсіндіре алады деген қорытындыға келді. Бір еркек X хромосомасының екі есе көбейген транскрипциясы жағдайында Барр денесі қажет емес, ал еркек организмі өзінің жалғыз X хромосомасының транскрипциялық өнімділігін арттыру үшін басқа генетикалық механизмдерді пайдалануы керек. Мұндай организмдерде Y хромосомасы еркектің сүектеуі үшін қажет болуы жиі кездеседі, бірақ жыныстық дифференциацияда нақты рөл атқармайды. Мысалы, Drosophila-да жыныстық өлім (SXL) гені соматикалық тіндерде жыныстық дифференциация мен жетілудің маңызды реттегіші болып табылады; XX жануарларында SXL транскрипцияны жоғарылатуды басу үшін белсендіріледі, ал XY жануарларында SXL белсенді емес және жалғыз X транскрипциясының жоғарылауы арқылы еркек дамуына жол береді. Male Specific Lethal комплексі, белок және РНК-дан тұрады, жүздерше X хромосомасына байланысты гендерге байланып, оларды таңдап өзгертеді, олардың транскрипциясын D. melanogaster әйелдерімен салыстыруға дейін арттырады. Бұл әдіс дозалық компенсацияны пайдаланатын организмдерде, дамудың басында бір немесе бірнеше X хромосомаларының болуын анықтау қажет, өйткені тиісті дозалық компенсация механизмдерін іске қоспау өлімге әкеледі. Қазіргі догма MSL2-нің SXL генінің көптеген жерлеріне байланысуы әйелдерде дұрыс MSL2 трансляциясын болдырмайды және осылайша, бұрын айтқандай, әйелдерде X хромосомасына байланысты генетикалық жоғарылату мүмкіндігін басады деп болжайды. Алайда, MSL отбасының басқа барлық транскрипциялық факторлары – maleless, MSL1 және MSL3 – SXL экспрессияланбаған жағдайда әрекет ете алады, еркектердегідей. Бұл факторлар еркек X хромосомасының транскрипциялық белсенділігін арттыруға әрекет етеді. Гистон ацетилдеуі және еркектерде X хромосомасына байланысты гендердің салдарынан жоғарылауы MSL комплексімен анықталады. Атап айтқанда, MSL комплекстеріндегі арнайы roX емес кодтаушы РНК жалғыз еркек X хромосомасына байланысуды жеңілдетеді және X хромосомасының нақты локустарын ацетилдеуді және эухроматин қалыптасуын анықтайды. Бұл РНК-лар еркек X хромосомасының нақты жерлеріне байланысса да, олардың әсері хромосоманың бойымен таралады және ірі масштабты хроматин өзгерістеріне әсер етуге қабілетті. Еркек X хромосомасының бойымен таралатын бұл эпигенетикалық реттеудің салдары геномдық кеңістіктердегі эпигенетикалық белсенділіктің берілуін түсіну үшін маңызды деп саналады. Екі X хромосомасы бар құрттар (XX құрттары) гермафродиттер ретінде дамиды, ал тек бір X хромосомасы барлар (XO құрттары) еркектер ретінде дамиды. Бұл жыныстық анықтама жүйесі бірегей, өйткені XX/XY жыныстық анықтама жүйелеріндегідей еркекке тән хромосома жоқ. Алайда, бұрын талқыланған дозалық компенсация механизмдері сияқты, X хромосомасына байланысты гендерді дұрыс экспрессияламау өлімге әкелуі мүмкін. Бұл XX/XO жыныстық анықтама жүйесінде гендік экспрессия гермафродит XX организмдерінің екі X хромосомасындағы гендердің экспрессиясын жартылай төмендету арқылы теңестіріледі. Бұл көптеген түрлердің митоз және мейоз процестерінде сақталады. Бұл кешен мейоз бен митоз кезінде хромосомалардың конденсациясы мен сегрегациясына өте маңызды. Дозалық компенсацияның басқа түрлердегі хроматинмен кеңейтілген өзгерістерге байланысты туындайтыны туралы деректердің болуына байланысты, көптеген ғалымдар DCC-нің, әсіресе, X хромосомасының хроматинін конденсациялау немесе қайта құру қабілетіне байланысты конденсация кешеніне ұқсас функциясы бар деп санайды. DCC-нің осы формадағы дозалық компенсациядағы рөлі 1980-ші жылдарда Барбара Дж. Мейер ұсынған, ал оның жеке компоненттері мен олардың бірлескен функциясы кейіннен оның зертханасымен анықталды. Атап айтқанда,...
One logical way to equalize gene expression amongst males and females that follow a XX/XY sex differentiation scheme would be to decrease or altogether eliminate the expression of one of the X chromosomes in an XX, or female, homogametic individual, such that both males and females then express only one X chromosome. This is the case in many mammalian organisms, including humans and mice. which they observed were present in the mature somatic tissue of different female species. Further characterization of these satellites revealed that they were actually packages of condensed heterochromatin, but a decade would pass before scientists grasped the significance of this specialized DNA. Then, in 1959 Susumu Ohno proved that these satellite like structures found exclusively in female cells were actually derived from female X chromosomes. He called these structures Barr bodies after one of the investigators who originally documented their existence. Ohno's studies of Barr bodies in female mammals with multiple X chromosomes revealed that such females used Barr bodies to inactivate all but one of their X chromosomes. Thus, Ohno described the "n 1" rule to predict the number of Barr bodies in a female with n number of X chromosomes in her karyotype. which explained the heterogeneous fur patterns she observed in her mosaic mice. This process is known as X inactivation, and is sometimes referred to as "lyonization". Thus, presuming that hair color determining genes are X linked, it makes sense that whether the maternal or paternal X chromosome is inactivated in a particular hair cell can result in differential fur color expression. Compounding on Lyon's discoveries, in 1962 Ernest Beutler used female fibroblast cell lineages grown in culture to demonstrate the heritability of lyonization or random X inactivation. By analyzing the differential expression of two existing, viable alleles for the X linked enzyme glucose 6 phosphate dehydrogenase (G6PD) gene, Beutler observed that the inactivation of the gene was heritable across passaged generations of the cells. This pattern of dosage compensation, caused by random X inactivation, is regulated across development in female mammals, following concerted patterns throughout development; for example, at the beginning of most female mammal development, both X chromosomes are initially expressed, but gradually undergo epigenetic processes to eventually achieve random inactivation of one X. Additionally, 10 25% of human X chromosome genes, and 3 7% of mouse X chromosome genes outside of the PARs show weak expression from the inactive X chromosome. Random X inactivation demands that the cell can determine if it contains more than one active X chromosome before acting to silence any extraneous X chromosome(s). This process is known as "counting". The concept of dosage compensation actually originated from an understanding of organisms in which males upregulated X linked genes two fold, and was much later extended to account for the observation of the once mysterious Barr bodies. As early as 1932, H. J. Muller carried out a set of experiments which allowed him to track the expression of eye color in flies, which is an X linked gene. Muller introduced a mutant gene that caused loss of pigmentation in fly eyes, and subsequently noted that males with only one copy of the mutant gene had similar pigmentation to females with two copies of the mutant gene. This led Muller to coin the phrase "dosage compensation" to describe the observed phenomenon of gene expression equalization. Despite these advances, it was not until Ardhendu Mukherjee and W. Beermann performed more advanced autoradiography experiments in 1965 that scientists could confirm that transcription of genes in the single male X chromosome was double that observed in the two female X chromosomes. Mukherjee and Beermann confirmed this by designing a cellular autoradiography experiment that allowed them to visualize incorporation of into ribonucleic acid of the X chromosomes. Their studies showed equal levels of incorporation in the single male X chromosome and the two female X chromosomes. Thus, the investigators concluded that the two fold increase in the rate of RNA synthesis in the X chromosome of the male relative to those of the female could account for Muller's hypothesized dosage compensation. In the case of two fold increased transcription of a single male X chromosome, there is no use for a Barr body, and the male organism must use different genetic machinery to increase the transcriptional output of their single X chromosome. It is common in such organisms for the Y chromosome to be necessary for male fertility, but not for it to play an explicit role in sex determination. In Drosophila, for example, the sex lethal (SXL) gene acts as a key regulator of sexual differentiation and maturation in somatic tissue; in XX animals, SXL is activated to repress increased transcription, while in XY animals SXL is inactive and allows male development to proceed via increased transcription of the single X. The Male Specific Lethal complex, composed of protein and RNA binds and selectively modifies hundreds of X linked genes, increasing their transcription to levels comparable to female D. melanogaster. In organisms that use this method of dosage compensation, the presence of one or more X chromosomes must be detected early on in development, as failure to initiate the appropriate dosage compensation mechanisms is lethal. Current dogma suggests that the binding of MSL 2 at multiple sites along the SXL gene in females prevents proper MSL 2 translation, and thus, as previously stated, represses the possibility for X linked genetic upregulation in females. However, all other transcription factors in the MSL family—maleless, MSL 1, and MSL 3—are able to act when SXL is not expressed, as in the case in males. These factors act to increase male X chromosome transcriptional activity. Histone acetylation and the consequent upregulation of X linked genes in males is dictated by the MSL complex. Specifically, special roX non coding RNAs on the MSL complexes facilitate binding to the single male X chromosome, and dictate acetylation of specific loci along the X chromosome as well as the formation of euchromatin. Though these RNAs bind at specific sites along the male X chromosome, their effects spread along the length of the chromosome and have the ability to influence large scale chromatin modifications. The implications of this spreading epigenetic regulation along the male X chromosome is thought to have implications for understanding the transfer of epigenetic activity along long genomic stretches. worms with two X chromosomes (XX worms) develop as hermaphrodites, whereas those with only one X chromosome (XO worms) develop as males. This system of sex determination is unique, because there is no male specific chromosome, as is the case in XX/XY sex determination systems. However, as is the case with the previously discussed mechanisms of dosage compensation, failure to express X linked genes appropriately can still be lethal. In this XX/XO sex determination system, gene expression on the X chromosome is equalized by downregulating expression of genes on both X chromosomes of hermaphroditic XX organisms by half. which is conserved across the mitotic and meiotic processes of many species. This complex is crucial to the condensation and segregation of chromosomes during both meiosis and mitosis. Because data substantiates the theory that dosage compensation in other species is caused by chromatin wide modifications, many theorize that the DCC in particular functions similar to the condensin complex in its ability to condense or remodel the chromatin of the X chromosome. The role of the DCC in this form of dosage compensation was postulated by Barbara J. Meyer in the 1980s, and its individual components and their cooperative function were later parsed out by her lab. Notably, in 1999, data from Meyer's lab showed that SDC 2 is a particularly important transcriptional factor for targeting the DCC to the X chromosome and for assembling DCC components onto the X chromosomes in XX embryos. More recently, Meyer's lab has shown that proteins known as X linked signal elements (XSEs) operate in concert with SDC 2 to differentially repress and activate other genes in the dosage compensation pathway. By selectively mutating a panel of genes hypothesized to contribute to dosage compensation in worms, Meyer's group demonstrated which XSEs specifically play a role in determining normal dosage compensation. They found that during embryonic development, several X linked genes—including sex 1, sex 2, fox 1, and ceh 39—act in a combinatorial fashion to selectively repress transcriptional activity of the xol 1 gene in hermaphrodites. Xol 1 expression is tightly regulated during early development, and is considered the most upstream gene in sex determination of C. elegans. In fact, xol 1 is often referred to in the literature as the master sex regulatory gene of C. elegans. XX C. elegans embryos have much lower xol 1 expression than their XO counterparts, resulting from overall increases in the amount of SEX 1, SEX 2, CEH 39, and FOX 1 transcription produced in the female embryos. This consequent decrease in xol 1 expression then allows higher SDC 2 expression levels, which aids in the formation and function of the DCC complex in the XX hermaphroditic worms, and in turn results in equalized expression of X linked genes in the hermaphrodite. Though all of the above mentioned XSEs act to reduce xol 1 expression, experimentally reducing expression levels of these individual XSEs has been shown to have a minimal effect on sex determination and successful dosage compensation. However, reducing the level of more than one XSE in different combinational permutations seems to have an additive effect on ensuring proper sex determination and resultant dosage compensation mechanics. Thus, male chickens express an average of 1.4 1.6 of the Z chromosome DNA expressed by female chickens. The Z chromosome expression of male zebra finches and chickens is higher than the autosomal expression rates, whereas X chromosome expression in female humans is equal to autosomal expression rates, revealed similar levels of unequal compensation across male Z chromosomes. Z specific genes were over expressed in males when compared to females, and a few genes had equal expression in both male and female Z chromosomes. In chickens, most of the dosage compensated genes exist on the Zp, or short, arm of the chromosome while the non compensated genes are on the Zq, or long, arm of the chromosome. The compensated (silenced) genes on Zp resemble a region on the primitive platypus sex chromosome, suggesting an ancestor to the XX/XY system.
Құстар
Құстардың жыныстық хромосомалары сүтқоректілердің хромосомаларынан тәуелсіз дамыды және XY хромосомаларымен өте аз гомологияға ие. Сондықтан ғалымдар құстардың жыныстық хромосомаларын ZW жынысты анықтау жүйесі деп атайды, онда аталықтарда екі Z хромосомасы, ал аналықтарда бір Z және бір W хромосомасы болады. Осылайша, құстардағы дозалық өтемақы көптеген сүтқоректілерде байқалатын кездейсоқ X инактивациясы сияқты үлгіні ұстанса деп болжауға болады. Балама ретінде, құстар еркек гетерогаметтік жыныстағы екі Z хромосомасының транскрипциясын төмендетуі мүмкін, бұл C. elegans-тың екі гермафродиттік X хромосомасында байқалған жүйеге ұқсас. Дегенмен, құстардың дозалық өтемақы механизмдері бұл бұрынғы мысалдардан едәуір өзгеше. Керісінше, ата құстар кездейсоқ түрде бір Z хромосомасын тоқтатудың орнына, Z хромосомаларының біріндегі тек бірнеше гендерді таңдап тоқтатады. Бұл таңдаулы тоқтату кейбір ғалымдарды құстарды сүтқоректілерге қарағанда дозалық өтемақыда «кем тиімді» деп сипаттауға алып келді. Алайда, соңғы зерттеулер құстарда белсенділігі жойылмаған Z хромосомасындағы гендер ZZ организмдерінде Z хромосомасына дозалық өтемақы механизмін тартуда маңызды рөл атқаратынын көрсетті. Атап айтқанда, осы гендердің бірі – ScII, C. elegans-тағы жыныстық реттеуші ген xol1-дің ортологы болып табылады. Осылайша, таңдаулы тоқтатудың функциясы гомологиялық жұптасу үшін маңызды гендердің дозалық өтемақысын сақтау болуы мүмкін. Құстардағы дозалық өтемақының эпигенетикалық механизмдері, әсіресе адамдар мен дрозофиладағы жақсы зерттелген механизмдермен салыстырғанда, нашар түсінілгендігімен қатар, соңғы зерттеулер перспективалы тізбектерді анықтады. Бір мысал – MHM (еркектерде гиперметилденген) РНК, Xist сияқты ұзын кодталмаған РНК, ол тек әйел тауықтарда (ZW) экспрессияланады. Бұл Z хромосомасындағы MHM локусына жақын орналасқан гистон 4-те лизин 16-ның әйелдерге тән гипер-ацетилденуімен байланысты. Бұл MHM локусы дозалық өтемақы орны ретінде кеңінен зерттеледі, өйткені еркек Z хромосомалары гиперметилденген және осы аймақтағы гендерді әйелдердің Z хромосомаларымен салыстырғанда аз экспрессиялайды, олар гипер-ацетилденген және осы гендерді жоғары экспрессиялайды. MHM локусы дозалық өтемақыны құрай ма, жоқ па деген пікірталас бар, өйткені ғалымдар MHM локусының әйелдерде еркектерге қарағанда айтарлықтай жоғары экспрессияланғаны анықталса да, ол гетерогаметтік жыныста Z хромосомасы мен автосомалар арасындағы ген дозасын теңестірмейтін болғандықтан, оны дозалық өтемақы механизмі деп санауға болмайды. Сүтқоректілерге ұқсас, тауықтар ген экспрессиясын реттеу үшін CpG аралдарын (цитозин-фосфат-гуанин сегменттері, басқа ДНК сегменттеріне қарағанда оңайрақ метилирленеді және тоқтатылады) пайдаланады. Бір зерттеуде CpG аралдары негізінен Z хромосомасының өтемақыланған аймақтарында табылған – еркек және әйел тауықтарда әртүрлі экспрессияланатын аймақтар. Осылайша, бұл CpG аралдары еркек Z хромосомасындағы гендер метилирленген және тоқтатылатын, бірақ әйел Z хромосомасында функционалды болып қалатын жерлер болуы мүмкін.
The sex chromosomes of birds evolved separately from those of mammals and share very little sequence homology with the XY chromosomes. As such, scientists refer to bird sex chromosomes as a ZW sex determining system, with males possessing two Z chromosomes, and females possessing one Z chromosome and one W. Thus, dosage compensation in birds could be hypothesized to follow a pattern similar to the random X inactivation observed in most mammals. Alternatively, birds might show decreased transcription of the two Z chromosomes present in the male heterogametic sex, similar to the system observed in the two hermaphrodite X chromosomes of C. elegans. However, bird mechanisms of dosage compensation differ significantly from these precedents. Instead, male birds appear to selectively silence only a few genes along one of their Z chromosomes, rather than randomly silencing one entire Z chromosome. This type of selective silencing has led some people to label birds as "less effective" at dosage compensation than mammals. However, more recent studies have shown that those genes on the Z chromosome which are not inactivated in birds may play an important role in recruiting dosage compensation machinery to the Z chromosome in ZZ organisms. In particular, one of these genes, ScII has been demonstrated to be an ortholog of xol 1, the master sex regulator gene in C. elegans. Thus, the function of the selective silencing may be to spare dosage compensation of genes crucial for sex determination of homologous pairing. While the epigenetic mechanisms behind dosage compensation in birds are poorly understood, especially in comparison to the well studied mechanisms of dosage compensation in humans and Drosophila, several recent studies have revealed promising sequences. One example is MHM (male hypermethylated) RNA, an Xist like long noncoding RNA that is expressed only in female chickens (ZW). It is associated with female specific hyper acetylation of lysine 16 on histone 4 near the MHM locus on the Z chromosome. This MHM locus is heavily studied as a site of dosage compensation because male Z chromosomes are hypermethylated and thus underexpress genes in this area in comparison to female Z chromosomes which are hyperacetylated and overexpress these genes. There has been debate on whether the MHM locus constitutes dosage compensation, however, since scientists claim that even if the MHM locus has been found to have significantly greater expression in females than in males, it could not even be considered to be a dosage compensation mechanism since it does not balance gene dose between the Z chromosome and autosomes in the heterogametic sex. Similar to mammals, chickens seem to use CpG islands (segments of Cytosine phosphate Guanine that are more readily methylated and silenced than other DNA segments) to regulate gene expression. One study found that CpG islands were found primarily in compensated areas of the Z chromosome—areas that are differentially expressed in male and female chickens. Thus it is likely that these CpG islands are locations where genes on the male Z chromosome are methylated and silenced, but which stay functional on the female Z chromosome.
Монотремалар
Монотремалар – жұмыртқа салатын сүтқоректілердің ең алғашқы класы. Олар қуысқұйрықтар (платипустар) және төрт түрлі эхиднаны қамтитын сүтқоректілердің бір тобы, барлығы да жұмыртқа салатын сүтқоректілер. Монотремалар XX/XY жүйесін пайдаланса да, басқа сүтқоректілерден өзгеше, оларда екінен астам жыныстық хромосома болады. Мысалы, қысқа тұмсықты эхиднаның еркегінде тоғыз жыныстық хромосома бар: 5 X және 4 Y, ал платипустің еркегінде 5 X және 5 Y хромосомасы бар. Платипустар – жыныс анықталу механизмі жан-жақты зерттелген монотремалардың бір түрі. Академиялық ортада платипустардың эволюциялық тегі және дұрыс таксономиясы туралы пікірлер қалыптасуда. Жақында жүргізілген зерттеуге сәйкес, платипустың геномы әлі толық секвенцияланбағандықтан (оның ішінде бір Х хромосомасы да), платипустардың дозалық компенсация механизміне қатысты зерттеулер жалғасуда. Дженнифер Грейвстің зертханасы qPCR және SNP талдауларын, Х хромосомаларындағы әртүрлі гендерді қамтитын BAC-терді пайдаланып, X-ке байланысты гендер үшін бірнеше аллель бір уақытта экспрессиялана ма, әлде дозалық компенсация жүзеге асырыла ма, анықтау үшін жүргізді. Зерттеу нәтижесінде S. latifolia-ның еркегіндегі X-ке байланысты гендердің экспрессиясының деңгейі әйелдердегіден шамамен 70% төмен екені анықталды. Егер S. latifolia дозалық компенсацияны қолданбаса, еркектердегі X-ке байланысты гендердің экспрессиясының күтілетін деңгейі әйелдердегіден 50% болуы керек еді. Осылайша, өсімдік белгілі бір деңгейде дозалық компенсацияны жүзеге асырады, бірақ еркектердегі экспрессия әйелдердегіден 100% емес, сондықтан S. latifolia және оның дозалық компенсация жүйесі әлі де эволюцияда болуда деп болжануда. Сонымен қатар, диморфты жыныстық хромосомалары жоқ өсімдік түрлерінде аберрант мейоз оқиғалары немесе мутациялар анеуплоидияға немесе полиплоидияға алып келген жағдайда дозалық компенсация жүруі мүмкін. Зақымдалған хромосомадағы гендер хромосомалардың қалыпты санындағы өзгерісті өтеу үшін жоғары немесе төмен реттелуі мүмкін.
Monotremes are a class of basal mammals that also lay eggs. They are an order of mammals that includes platypuses and four species of echidna, all of which are egg laying mammals. While monotremes use an XX/XY system, unlike other mammals, monotremes have more than two sex chromosomes. The male short beaked echidna, for example, has nine sex chromosomes—5 Xs and 4 Ys, and the male platypus has 5 Xs and 5 Ys. Platypuses are a monotreme species whose mechanism of sex determination has been extensively studied. There is some contention in academia about the evolutionary origin and the proper taxonomy of platypuses. A recent study Because the entire genome of the platypus has yet to be completely sequenced (including one of the X chromosomes), there is still continued investigation as to the definitive mechanism of dosage compensation that Platypuses follow. Research from the laboratory of Jennifer Graves used qPCR and SNP analysis of BACs containing various genes from X chromosomes in order to find whether multiple alleles for particular X linked genes were being expressed at once, or were otherwise being dosage compensated. have shown male S. latifolia expression of X linked genes to be about 70% of the expression in females. If the S. latifolia did not practice dosage compensation, the expected level of X linked gene expression in males would be 50% that of females, thus the plant practices some degree of dosage compensation but, because male expression is not 100% that of females, it has been suggested that S. latiforia and its dosage compensation system is still evolving. Additionally, in plant species that lack dimorphic sex chromosomes, dosage compensation can occur when aberrant meiotic events or mutations result in either aneuploidy or polyploidy. Genes on the affected chromosome may be upregulated or down regulated to compensate for the change in the normal number of chromosomes present.
Жыртқыш жануарлар
Дозалық компенсацияны зерттеу токсикоферлік рептилиялардың алты түрінде және жұмсақ қабықты тасбақаның бір түрінде жүргізілді. Кейнофидиялық жыланның екі түрі (біреуі Viperidae тұқымдасына, екіншісі Colubridae тұқымдасына жатады) зерттелді, және олардың екеуінде де әйелдер гетерогаметтік жыныс анықтау жүйесі (ZZ\ZW) бар, сондай-ақ тепе-теңдіксіз толық емес компенсация байқалды. Комодо драконы өздігінен дамыған ZZ/ZW жүйесінде дозалық тепе-теңдіксіз толық емес компенсацияны көрсетеді. Basiliscus vittatus-тың XX/XY жүйесінде және Lialis burtonis пигоподид геккосындағы еркек гетерогаметиясы бар көптеген жаңа жыныстық хромосомаларда да дозалық тепе-теңдіксіз толық емес компенсация анықталды. Жасыл аноль (Anolis carolinensis; Dactyloidea) XX/XY жыныс анықтау жүйесіне ие, және осы уақытқа дейін зерттелген басқа қабықтылардың барлығынан өзгеше, дозалық тепе-теңдікпен толық дозалық компенсацияға ие. Флориданың жұмсақ қабықты тасбақасында (Apalone ferox), ZZ/ZW жыныстық хромосомалары бар, Z-ге байланысты гендердің экспрессиясында дозалық тепе-теңдіктің болмауы да анықталды.
Research into dosage compensation has been carried out in six species of toxicoferan reptiles and in one species of softshell turtle. Two species of caenophidian snake (one which belongs to the family Viperidae and the other to the family Colubridae) have been investigated and both of these exhibit female heterogametic sex determination systems (ZZ\ZW) and have incomplete compensation without balance. The Komodo dragon exhibits incomplete compensation without dosage balance in their independently evolved ZZ/ZW system. In the XX/XY system of Basiliscus vittatus and multiple neo sex chromosomes with male heterogamety in the pygopodid gecko Lialis burtonis incomplete compensation without dosage balance were also seen. The Green anole (Anolis carolinensis; Dactyloidea), has XX/XY sex determination and unlike the other squamates studied to date has complete dosage compensation with dosage balance. In the Florida softshell turtle (Apalone ferox) with ZZ/ZW sex chromosomes, the lack of dosage balance in the expression of Z linked genes was also found.
Х хромосомасының иактивациясы және эмбрионалды дің жасушалары
XCI әйел эмбрионалды даму кезінде немесе әйел эмбрионалды түбір жасушаларының (ES) дифференциациясы кезінде басталады және әрбір әйелдің соматикалық жасушасындағы бір X хромосомасының инактивациясына әкеледі. Бұл процесс дамудың өте ерте кезеңінде, шамамен екі-сегіз жасушалық сатыда басталады және ұрықтың дамуындағы эмбриональды тіндерде, соның ішінде ұрықтық плацентада сақталады. Xist РНК, гендік үнсіздікке қатысатын хроматин модификаторларын тарту арқылы Х хромосомасының гетерохроматизациясын тудырады. Xist РНК Xi-мен тығыз байланысты және X хромосомасының цис-те инактивациясы үшін қажет. Әйел ES жасушаларында және егеуқұйрықтардағы нокаут зерттеулері Xist генінің жойылған X хромосомалары мутацияланған X-ті инактивациялай алмайтынын көрсетті. Адамның әйел ES жасушаларының көпшілігі XIST экспрессиясымен, XIST қаптамасымен және Xi-де гетерохроматиннің жинақталған маркерлерімен сипатталатын дифференциацияланбаған күйде инактивацияланған X хромосомасын көрсетеді. Әйел эмбриондарында екі X хромосомасының бірінде Xist РНК жиналуы 8-ші жасушалық сатыдан басталады. Xist РНК морула және бластоцист сатыларында жиналады және Xist-ге қапталған хромосомалық аймақтың транскрипциялық үнсіздігімен байланысты екені көрсетілді, демек дозалық компенсация жүзеге асты. Бұл Tsix-пен бірлесіп жұмыс істейді, ол X инактивациясының басталуымен Xist-тің әсерін төмендететін антисенс болып табылатын кодтамайтын РНК. Бұл үш РНК жұп Х хромосомаларының екеуінің де тең ингибиторлық әрекеттеріне мүмкіндік беру үшін жұмыс істейді. Tsix және Xite X инактивациясына қоса, негізгі lncRNA функцияларын атқарады және X жұбын реттейді. Бұл екі X хромосомасы үшін де эксклюзивті үнсіздікті қамтамасыз етеді. Xite және Tsix цис және транс процестеріндегі бағдарлау-бағыттамалық процестерде маңызды, өйткені Tsix және Xite болмағанда жұптасу және гендерді санау бұзылады. Xite Tsix экспрессиясының асимметриясында да маңызды рөл атқарады және хромосомаларды дұрыс келесі lncRNA (Tsix немесе Xist) әрекет етуі үшін бағыттап, хромосомалық теңсіздік тудырады.
XCI is initiated very early during female embryonic development or upon differentiation of female embryonic stem (ES) cells and results in inactivation of one X chromosome in every female somatic cell. This process is initiated very early during development, around the two to eight cell stage and is maintained in the developing extra embryonic tissues of the embryo, including the fetal placenta. Xist RNA induces heterochromatinization of the X chromosome by attracting chromatin modifiers, involved in gene silencing. Xist RNA is tightly associated with the Xi and it is required for X Chromosome Inactivation to occur in cis. Knockout studies in female ES cells and mice have shown that X chromosomes bearing a deletion of the Xist gene are unable to inactivate the mutated X. Most of the human female ES cell lines display an inactivated X chromosome already in the undifferentiated state characterized by XIST expression, XIST coating and accumulated markers of heterochromatin on the Xi. Female embryos have an accumulation of Xist RNA on one of the two X chromosomes, beginning around the 8 cell stage. Xist RNA accumulates at the morula and blastocyst stages and is shown to be associated with transcriptional silencing of the Xist coated chromosomal region, therefore indicating dosage compensation has occurred. These work in combination with Tsix, which is non coding RNA that is an antisense which downregulates the effects of Xist on the X chromosome in which it is expressed on the maternal X chromosome upon the start regulation of X inactivation. These three RNAs regulate the X X pair in a in order to be able to have both chromosomes available for inhibitory actions. Tsix and Xite have basic lncRNAs functions in addition to X inactivation and regulate the X X pair in the This ensures exclusive silencing for both X chromosomes. Xite and Tsix are both essential within the orientational directional processes in cis and trans as it is seen that without Tsix and Xite in trans it perturbs pairing and counting of genes. Xite also has major roles to play in the asymmetry of Tsix expression and generates X chromosome inequality through moving and helping orient the chromosomes to be acted upon by the correct subsequent lncRNA, either Tsix or Xist.