Кіріспе
Дәрілік заттар класы
Ароматаза ингибиторлары (АИ) – бұл менопаузадан кейінгі әйелдер мен еркектердегі сүт безі қатерлі ісігін, сондай-ақ еркектердегі гинекомастияны емдеу үшін қолданылатын дәрілер класы. Олар сырттан берілетін тестостерон қабылдағанда эстрогенге айналуын төмендету үшін де қолданылуы мүмкін. Сүт безі қатерлі ісігіне ұшырау қаупі жоғары әйелдерде ауруды алдын алу үшін де пайдаланылуы мүмкін. Ароматаза – эстроген синтезіндегі маңызды ароматизация кезегін катализдейтін фермент. Ол тестостерон сияқты андроген алдындағы заттардың энон сақинасын фенолға айналдырып, эстроген синтезін аяқтайды. Сондықтан АИ – эстроген синтезін тежеушілер болып табылады. Гормонға сезімтал сүт және жұмыртқа безі қатерлі ісіктерінің өсуі эстрогенге байланысты болғандықтан, АИ эстроген өндірісін тоқтату немесе эстрогеннің рецепторларға әсерін блоктау үшін қолданылады.
Қатерлі ісік
Эстрогеннің көп бөлігі жұмыртқалық бездерде түзілетін пременопаузалық әйелдерден айырмашылығы, постменопаузалық әйелдерде эстроген негізінен дененің перифериялық тіндерінде түзіледі. Кейбір сүт безі қатерлі ісіктері эстрогенге жауап беретіндіктен, ароматаза ингибиторларымен қатерлі ісік орнындағы (яғни сүт безінің майлы тініндегі) эстроген өндірісін төмендету, менопаузадан кейінгі әйелдерде гормонға сезімтал сүт безі қатерлі ісігін емдеудің тиімді тәсілі болып дәлелденген. Ароматаза ингибиторлары пременопаузалық әйелдерде емдеу үшін көбінесе қолданылмайды, себебі менопаузаға дейін эстроген деңгейінің төмендеуі гипоталамус және гипофиз осін белсендіреді, бұл гонадотропин секрециясын арттырады, ал ол өз кезегінде аналық безді андроген өндірісін күшейтуге ынталандырады. Гонадотропин деңгейінің жоғарылауы ароматаза промоторын жоғарылатады, андроген субстратының артуымен бірге ароматаза өндірісін арттырады. Бұл пременопаузалық әйелдерде ароматаза ингибиторының әсерін күшсіздендіреді, өйткені эстрогеннің жалпы мөлшері артады. Клиникалық зерттеулердің ағымдағы салаларына, сүт безі қатерлі ісігі бар постменопаузалық әйелдерде адъювантты гормоналды терапияны оңтайландыру кіреді. Тамоксифен (SERM) дәстүрлі түрде таңдаулы ем болып келді, бірақ ATAC сынағы (Аримидекс, Тамоксифен, жеке немесе комбинация) жергілікті эстроген рецепторы оң сүт безі қатерлі ісігі бар әйелдерде анастрозол (AI) алған әйелдердің тамоксифен тобынан жақсы нәтижелер көрсеткенін анықтады. Сүт безі қатерлі ісігінен кейін рецидивтің алдын алу үшін адъювантты терапия ретінде қолданылатын AI сынақтары, олардың тамоксифенмен салыстырғанда аурусыз өмір сүру көрсеткіштерін жақсартатынын көрсетті, бірақ дәстүрлі талдаудан өткен клиникалық сынақтардың аз бөлігі ғана AI-дың тамоксифенмен салыстырғанда жалпы өмір сүруде артықшылықтары бар екенін көрсетті және олардың жақсы қабылданатынына нақты дәлелдер жоқ.
Гинекомастия
Ароматаза ингибиторлары балалар мен жасөспірімдерде гинекомастияны емдеуге мақұлданған.
Овуляцияны индукциялау
Ароматаза ингибиторы летрозолмен жұмыртқалық стимуляция себепсіз әйелдердің сүйексіздігін емдеу мақсатында овуляцияны күшейту үшін ұсынылған. Ұлттық балалар денсаулығы және даму институты қаржылаған көп орталықты зерттеуде летрозолмен жұмыртқалық стимуляция бірнеше жүктіліктің (яғни, егіздер немесе үштіктердің) жиілігін айтарлықтай төмендетті, бірақ гонадотропинмен салыстырғанда тірі туылған балалардың жиілігі де төмендеді, ал кломифенмен салыстырғанда ешқандай айырмашылық байқамалды.
Жанама әсерлер
Әйелдерде, жанама әсерлерге остеопороз және артрит, артроз сияқты буын ауруларының даму қаупінің артуы жатады, сондай-ақ буындардағы ауырсыну да болуы мүмкін. Еркектерде сүйек денсаулығына қатысты осындай зиянды әсерлер байқалмайды. Ароматаза ингибиторларынан туындаған остеопорозды болдырмау үшін кейде бисфосфонаттар тағайындалады, бірақ олардың да жақ сүйегінің остеонекрозы сияқты ауыр жанама әсері бар. Статиндер сүйекті күшейтетін әсерге ие болғандықтан, статинді ароматаза ингибиторымен қолдану сүйек сынуларын және жүрек-қан тамырлары қаупін азайтуға көмектеседі, сонымен қатар жақ сүйегінің остеонекрозына әкелмейді. Ароматаза ингибиторларын қолданумен байланысты жиі кездесетін қосымша жанама әсерлерге сүйектердің жетілу және өсу қарқынының төмендеуі, сүйексіздік, агрессивті мінез-құлық, бүйрек үсті бездерінің жеткіліксіздігі, бүйрек жеткіліксіздігі, шаштың түсіп кетуі және бауыр функциясының бұзылуы жатады. Бауыр, бүйрек немесе бүйрек үсті бездері аурулары бар пациенттерде жанама әсерлердің даму қаупі жоғары.
Әрекет ету механизмі
Ароматаза ингибиторлары ароматаза ферментінің әрекетін тежеу арқылы жұмыс істейді, бұл фермент андрогендерді эстрогендерге «ароматизация» деп аталатын процесте айналдырады. Эстрогендер сүт безі тінін ынталандыратындықтан, олардың өндірісін азайту – сүт безі ісігі тінінің қайталануын тоқтатудың бір жолы. Эстрогеннің негізгі көзі менопаузаға дейінгі әйелдердегі жұмыртқалар, ал менопаузадан кейінгі әйелдерде организмдегі эстрогеннің көп бөлігі перифериялық тіндерде (орталық нерв жүйесінен тыс) және мидың әртүрлі аймақтарындағы шағын орталық нерв жүйесі участаларында өндіріледі. Эстроген осы тіндерде жергілікті түрде өндіріліп, әрекет етеді, бірақ ерлер мен әйелдерде жүйелік эстрогендік әсер ететін қан айналымындағы эстроген, жергілікті метаболизмнен қашып, қан айналымы жүйесіне таралу нәтижесі болып табылады.
Тарих
Ароматаза ингибиторларын әзірлеу алғаш рет Мэриленд университетінің медицина мектебіндегі британдық фармаколог Анжела Бродидің жұмысымен басталды, ол 1982 жылы клиникалық сынақтарда Форместанның тиімділігін алғаш көрсетті. Бұл препарат 1994 жылы алғаш рет сатуға шығарылды. Ароматаза ингибиторларын овуляцияны күшейту және эстроген өндірісін басу мақсатында зерттеулер жүргізілді. Ароматаза ингибиторлары жасқа байланысты тестостерон деңгейінің төмендеуін, соның ішінде біріншілік гипогонадизмді қайтаруға көмектеседі. Ферменттік талдаулар нәтижесінде кейбір саңырауқұлақтардың экстракттары ароматазаны тежейтіні анықталды, олардың ішінде ақ саңырауқұлақ ең жоғары тежеу қабілетін көрсетті. АИ-лар сонымен қатар, жасөспірімдердегі кешіккен жасөспірімдік кезеңді емдеуде тәжірибелік түрде қолданылды.
Зерттеу
Зерттеулер көрсетіп тұрғандай, жалпы асхана саңырауқұлағының ароматазаға қарсы қасиеттері бар, демек антиэстрогендік әрекеті болуы мүмкін. 2009 жылы Қытайдың оңтүстік-шығысындағы 2018 әйелдің тамақтану әдеттерін зерттеу көрсетті, тәулігіне 10 граммнан артық жаңа саңырауқұлақ немесе 4 граммнан артық кептірілген саңырауқұлақ жеген әйелдерде сүт безінің қатерлі ісігіне шалдығу деңгейі шамамен 50%-ға төмендеген. Саңырауқұлақ пен жасыл шайды тұтынған қытай әйелдерінде сүт безінің қатерлі ісігіне шалдығу ықтималдығы 90%-ға төмендеген. Дегенмен, бұл зерттеу салыстырмалы түрде шағын болды (2018 пациент қатысты) және Қытайдың оңтүстік-шығысындағы қытай әйелдерімен ғана шектелді. Дамиана (Turnera diffusa) шөбінен алынған экстракттың ароматаза активтілігін, соның ішінде пинокембрин және акацетин сияқты жекелеген қосылыстарды тежегені анықталды.
Табиғи ароматаза ингибиторлары
Түрлер атауыЖалпы атауыТүріAesculus glabraОгайо каштаныHippocastanaceaeӨсімдікAgaricus bisporusШағын түймеше саңырауқұлағыAgaricaceaeСаңырауқұлақAllium sp. Ақ пиязLiliaceaeӨсімдікAlpinia purpurataҚызыл имбирZingerberaceaeӨсімдікBrassica oleraceaГүлді капустаBrassicaceaeӨсімдік