Введение

Класс препаратов

Ингибиторы ароматазы (ИА) – это класс препаратов, используемых для лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе и у мужчин, а также гинекомастии у мужчин. Они также могут применяться вне зарегистрированных показаний для снижения конверсии эстрогена при экзогенном применении тестостерона. Кроме того, они могут использоваться для химиопрофилактики у женщин с высоким риском развития рака молочной железы. Ароматаза – это фермент, который катализирует ключевой этап ароматизации в синтезе эстрогена, преобразуя эноновое кольцо андрогенных предшественников, таких как тестостерон, в фенол и завершая синтез эстрогена. Таким образом, ИА являются ингибиторами синтеза эстрогена. Поскольку гормонозависимые раки молочной железы и яичников нуждаются в эстрогене для роста, ИА используются для блокирования либо выработки эстрогена, либо его действия на рецепторы.

Рак

В отличие от женщин в пременопаузе, у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках, у женщин в постменопаузе эстроген вырабатывается преимущественно в периферических тканях организма. Поскольку некоторые виды рака молочной железы чувствительны к эстрогену, снижение выработки эстрогена в месте расположения опухоли (то есть в жировой ткани молочной железы) с помощью ингибиторов ароматазы доказало свою эффективность в лечении гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы обычно не применяются для лечения рака молочной железы у женщин в пременопаузе, поскольку до наступления менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамо-гипофизарную систему, что приводит к увеличению секреции гонадотропинов, которые, в свою очередь, стимулируют яичники к увеличению выработки андрогенов. Повышенные уровни гонадотропинов также усиливают экспрессию гена ароматазы, увеличивая ее выработку в условиях повышенного содержания андрогенного субстрата. Это нивелировало бы эффект ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, поскольку общий уровень эстрогена возрастал бы. Текущие направления клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Тамоксифен (SERM) традиционно считался препаратом выбора, однако исследование ATAC (Аримидекс, тамоксифен, отдельно или в комбинации) показало, что у женщин с локализованным эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы пациентки, получавшие ингибитор ароматазы анастрозол, демонстрировали лучшие результаты, чем группа, получавшая тамоксифен. Исследования ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной терапии, применяемой для предотвращения рецидива после хирургического лечения рака молочной железы, показывают, что они ассоциируются с более высокой выживаемостью без прогрессирования заболевания по сравнению с тамоксифеном, однако в немногочисленных клинических исследованиях, проведенных по стандартной методике, не было выявлено общего преимущества ингибиторов ароматазы в отношении общей выживаемости по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных данных об их лучшей переносимости.

Гинекомастия

Ингибиторы ароматазы одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков.

Индукция овуляции

Для стимуляции овуляции предложено использование ингибитора ароматазы летрозола с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья детей и развития, стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодной беременности (то есть двойни или тройни), но также и к более низкой частоте родов, по сравнению с гонадотропином, но не с кломифеном.

Побочные эффекты

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и заболеваний суставов, таких как артрит, артроз и боли в суставах. У мужчин, по-видимому, не наблюдается аналогичного негативного воздействия на здоровье костей. Бисфосфонаты иногда назначают для профилактики остеопороза, индуцированного ингибиторами ароматазы, но они также имеют другой серьезный побочный эффект – остеонекроз челюсти. Поскольку статины оказывают укрепляющее действие на кости, комбинация статина с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски, не вызывая при этом остеонекроз челюсти. К наиболее распространенным нежелательным явлениям, связанным с применением ингибиторов ароматазы, относятся замедление созревания и роста костей, бесплодие, агрессивное поведение, недостаточность надпочечников, почечная недостаточность, выпадение волос и нарушение функции печени. Пациенты с заболеваниями печени, почек или надпочечников имеют более высокий риск развития нежелательных явлений.

Механизм действия

Ингибиторы ароматазы действуют, подавляя активность фермента ароматазы, который превращает андрогены в эстрогены посредством процесса, называемого ароматизацией. Поскольку ткань молочной железы стимулируется эстрогенами, уменьшение их выработки является способом предотвращения рецидива опухоли молочной железы. Основным источником эстрогена у женщин в пременопаузе являются яичники, а у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме производится в периферических тканях (вне центральной нервной системы), а также в некоторых участках ЦНС в различных областях мозга. Эстроген вырабатывается и действует локально в этих тканях, однако циркулирующий эстроген, оказывающий системное эстрогенное воздействие на мужчин и женщин, является результатом выхода эстрогена из-под местного метаболизма и попадания в кровоток.

История

Разработка ингибиторов ароматазы впервые была начата благодаря работе британского фармаколога Анжелы Броди в Медицинской школе Университета Мэриленда, которая впервые продемонстрировала эффективность Форместана в клинических испытаниях в 1982 году. Препарат впервые поступил в продажу в 1994 году. Проводились исследования по изучению применения ингибиторов ароматазы для стимуляции овуляции, а также для подавления продукции эстрогенов. Показано, что ингибиторы ароматазы способны восстанавливать уровень тестостерона, снижающийся с возрастом, в том числе при первичном гипогонадизме. Экстракты определенных грибов, при оценке с помощью ферментных анализов, проявляют способность ингибировать ароматазу, при этом наибольшей активностью в отношении фермента обладает белый гриб. Ингибиторы ароматазы также экспериментально использовались для лечения подростков с замедленным половым развитием.

Исследования

Исследования показывают, что обычный столовый гриб обладает свойствами антиароматазы и, следовательно, потенциальной антиэстрогенной активностью. В 2009 году исследование типа "случай-контроль" с участием 2018 женщин в юго-восточном Китае выявило, что женщины, потреблявшие более 10 граммов свежих грибов или более 4 граммов сушеных грибов в день, имели приблизительно на 50% меньшую заболеваемость раком молочной железы. У китайских женщин, употреблявших грибы и зеленый чай, заболеваемость раком молочной железы была на 90% ниже. Однако исследование было относительно небольшим (в нем участвовало 2018 пациенток) и ограничивалось китайскими женщинами из юго-восточного Китая. Экстракт травы дамиана (Turnera diffusa) был обнаружен подавляющим активность ароматазы, включая выделенные соединения пинокембрин и акацетин.

Ингибиторы естественной ароматазы

Название видаОбычное названиеСемьяТипAesculus glabraОгайоский каштанHippocastanaceaeРастениеAgaricus bisporusШампиньон двухспоровыйAgaricaceaeГрибAllium sp. Белый лукLiliaceaeРастениеAlpinia purpurataКрасный имбирьZingerberaceaeРастениеBrassica oleraceaЦветная капустаBrassicaceaeРастение