Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Иммундық жүйедегі белок
Immune system protein
C C химиокин рецепторының 5-түрі, сонымен қатар CCR5 немесе CD195 деп аталады, – ақ қан жасушаларының бетінде орналасқан және химиокиндерге рецептор ретінде қызмет ететіндіктен иммундық жүйеге қатысты белок. Адамдарда CCR5 белгісін кодтайтын CCR5 гені 3-хромосоманың қысқа (p) қолындағы 21-позицияда орналасқан. Белгілі бір топтар Delta 32 мутациясын мұраға алады, нәтижесінде CCR5 генінің бір бөлігі жойылады. Бұл мутацияны гомозиготта тасымалдаушылар ВИЧ-1 макрофагтық тропикалық (M тропикалық) штаммдарынан инфекцияға қарсы тұрады.
C C chemokine receptor type 5, also known as CCR5 or CD195, is a protein on the surface of white blood cells that is involved in the immune system as it acts as a receptor for chemokines. In humans, the CCR5 gene that encodes the CCR5 protein is located on the short (p) arm at position 21 on chromosome 3. Certain populations have inherited the Delta 32 mutation, resulting in the genetic deletion of a portion of the CCR5 gene. Homozygous carriers of this mutation are resistant to infection by macrophage tropic (M tropic) strains of HIV 1.
Функция
CCR5 ақуызы интегралды мембраналық белоктардың бета-хемокин рецепторлары отбасысына жатады. Ол G протеинімен жұптасқан рецептор болып табылады және CCL5 (сонымен қатар RANTES деп аталатын хемотаксикалық цитокин ақуызы)пен өзара әрекеттеседі. CCR5 негізінен T-жасушаларында, макрофагтарда, дендриттік жасушаларда, эозинофилдерде, микроглияда және сүт безі немесе простата қатерлі ісігі жасушаларының кіші популяциясында экспрессияланады. CCR5 экспрессиясы қатерлі ісік трансформациясы процесінде таңдамалы түрде индукцияланады және қалыпты сүт немесе простата эпителийлік жасушаларында экспрессияланбайды. Адам сүт безі қатерлі ісігінің шамамен 50%-ы CCR5 экспрессиялайды, көбінесе үш теріс сүт безі қатерлі ісігінде. Жақындағы зерттеулер CCR5 қатерлі ісік түбірлі жасушаларының сипаттамалары бар қатерлі ісік жасушаларының бір тобында экспрессияланатынын және CCR5 ингибиторлары қазіргі химиотерапиямен өлтірілген жасушалардың санын арттыратынын көрсетті. CCR5 инфекцияға жауап ретіндегі қабыну реакциясында рөл атқарады деп саналады, бірақ иммундық жүйенің қалыпты функциясындағы нақты рөлі белгісіз. Бұл ақуыздың аймақтары хемокин лигандтарымен байланысу, рецептордың функционалдық жауабы және ВИЧ ко-рецепторлық белсенділігі үшін де маңызды. CCR5 белсенділігін модуляциялау, Африкалық приматтардың бірнеше түрлерінде симиан иммуножеткіліксіздік вирусымен (SIV) ұзақ мерзімді табиғи иелерге айналуына және инфекция кезінде иммуножеткіліксіздіктен сақтануына себеп болады. Бұл реттеуші механизмдерге мыналар кіреді: CCR5 жасуша бетіндегі экспрессиясын жоятын генетикалық жойылу, CD4+ T-жасушаларының бетіндегі CCR5 деңгейінің төмендеуі, әсіресе жад жасушаларында, және CD4+ T-жасушаларының даму кезінде CCR5 экспрессиясының кешігуі.
The CCR5 protein belongs to the beta chemokine receptors family of integral membrane proteins. It is a G protein–coupled receptor CCR5 furthermore interacts with CCL5 (a chemotactic cytokine protein also known as RANTES). CCR5 is predominantly expressed on T cells, macrophages, dendritic cells, eosinophils, microglia and a subpopulation of either breast or prostate cancer cells. The expression of CCR5 is selectively induced during the cancer transformation process and is not expressed in normal breast or prostate epithelial cells. Approximately 50% of human breast cancer expressed CCR5, primarily in triple negative breast cancer. Recent studies suggest that CCR5 is expressed in a subset of cancer cells with characteristics of cancer stem cells, which are known to drive therapy resistance, and that CCR5 inhibitors enhanced the number of cells killed by current chemotherapy. It is likely that CCR5 plays a role in inflammatory responses to infection, though its exact role in normal immune function is unclear. Regions of this protein are also crucial for chemokine ligand binding, the functional response of the receptor, and HIV co receptor activity. Modulation of CCR5 activity contributes to a non pathogenic course of infection with simian immunodeficiency virus (SIV) in several African non human primate species that are long term natural hosts of SIV and avoid immunodeficiency upon the infection. These regulatory mechanisms include: genetic deletions that abrogate cell surface expression of CCR5, downregulation of CCR5 on the surface of CD4+ T cells, in particular on memory cells, and delayed onset of CCR5 expression on the CD4+ T cells during development.
АИТВ
ВИЧ-1 көбінесе иммундық жасушаларға ену үшін CCR5 және/немесе CXCR4 химиокин рецепторларын қо-рецептор ретінде пайдаланады. Бұл рецепторлар жаңаңқы иммунды жасушалардың бетінде орналасқан және ВИЧ-1 вирусының жасушаға енуіне мүмкіндік береді. ВИЧ-1 қабықша гликопротеинінің құрылымы вирустың жаңаңқы жасушаға енуіне қажетті жағдай жасайды. Қо-рецептор gp120-нің V1V2 аймағын және байланыстырушы қабатты (gp120-нің ішкі және сыртқы домендерін байланыстыратын антипараллельді, 4 жіпті β-қабатты) таниды. V1V2 тамырының пептидтік құрамы және N-байланысты гликозилдеу дәрежесі қо-рецепторды пайдалануға әсер етуі мүмкін. Дегенмен, V1 және V2-ден айырмашылығы, V3 тізбегі жоғары өзгергіш және қо-рецепторлардың ерекшелігін анықтайтын маңызды фактор болып табылады. Бұл вирустардың таралу немесе аурудың жедел сатысында таңдау артықшылығына ие болуы мүмкін екенін көрсетеді. Сонымен қатар, жұқтырған адамдардың кем дегенде жартысы инфекция барысында тек CCR5 пайдаланатын вирустарды тасымалдайды. CCR5 gp120-нің CD4-пен бірдей қолданатын негізгі қо-рецепторы болып табылады. Бұл байланыс gp41-дің, gp160-ның басқа белок өнімінің, метастабильді конформациясынан босатылуына және жаңаңқы жасушаның мембранасына енуіне әкеледі. Расталмаса да, gp120-нің CCR5-ке байланысуы екі маңызды қадамды қамтиды: 1) Бұл қо-рецептордың тирозин сульфатталған амино-терминалы gp120-ге байланысудың "маңызды детерминанты" болып табылады (бұрын айтылғандай). 2) 1-қадамнан кейін gp120 және CCR5 трансмембраналық домендері арасында өзара әрекеттесу (синергия, байланыс) болуы керек. ВИЧ-1 штаммының инфекцияны тарату механизмін білу CCR5 функциясын бұзатын терапиялық шараларды әзірлеуге бағытталған зерттеулерге түрткі болды. CCR5 рецептор антагонистері деп аталатын бірқатар жаңа эксперименталды ВИЧ препараттары Gp120 қабықша ақуызы мен ВИЧ қо-рецепторы CCR5 арасындағы байланысқа кедергі келтіруге арналған. Ко-рецепторлардың (оның ішінде CCR5) бірі болмаса да, gp41 жасушаларға инфекция жұқтыра алады, егер gp41 өзгеріске ұшыраса (оның ішінде цитоплазмалық құйрығы), бұл CD4-ке тәуелділікті жойып, CCR5 және/немесе CXCR4 кіреберіс ретінде қажет болмайды.
HIV 1 most commonly uses the chemokine receptors CCR5 and/or CXCR4 as co receptors to enter target immunological cells. These receptors are located on the surface of host immune cells whereby they provide a method of entry for the HIV 1 virus to infect the cell. The HIV 1 envelope glycoprotein structure is essential in enabling the viral entry of HIV 1 into a target host cell. The co receptor also recognizes the V1 V2 region of gp120 and the bridging sheet (an antiparallel, 4 stranded β sheet that connects the inner and outer domains of gp120). The V1 V2 stem can influence "co receptor usage through its peptide composition as well as by the degree of N linked glycosylation." Unlike V1 V2 however, the V3 loop is highly variable and thus is the most important determinant of co receptor specificity. suggesting that these viruses may have a selective advantage during transmission or the acute phase of disease. Moreover, at least half of all infected individuals harbor only CCR5 using viruses throughout the course of infection. CCR5 is the primary co receptor used by gp120 sequentially with CD4. This bind results in gp41, the other protein product of gp160, released from its metastable conformation and inserted into the membrane of the host cell. Although it has not been confirmed, binding of gp120 CCR5 involves two crucial steps: 1) The tyrosine sulfated amino terminus of this co receptor is an "essential determinant" of binding to gp120 (as stated previously) 2) Following step 1., there must be reciprocal action (synergy, intercommunication) between gp120 and the CCR5 transmembrane domains. Knowledge of the mechanism by which this strain of HIV 1 mediates infection has prompted research into the development of therapeutic interventions to block CCR5 function. A number of new experimental HIV drugs, called CCR5 receptor antagonists, have been designed to interfere with binding between the Gp120 envelope protein and the HIV co receptor CCR5. Even without the availability of either co receptor (even CCR5), the virus can still invade cells if gp41 were to go through an alteration (including its cytoplasmic tail) that resulted in the independence of CD4 without the need of CCR5 and/or CXCR4 as a doorway.
Қатерлі ісік
Трансформация кезінде CCR5 экспрессиясы сүт және простата эпителийлік жасушаларында жоғарылайды. Иммундық қабілеті жоғары тышқандардағы клиникаға дейінгі зерттеулерде CCR5 ингибиторлары сүйектер мен миға метастаздардың таралуын тоқтатты. Метастаздық колоректальді қатерлі ісігімен алдын ала ауыр емделген науқастарда CCR5 ингибиторының 1-фазалық клиникалық зерттеуі объективті клиникалық жауапты және метастаздық ісіктің жүктемесінің азаюын көрсетті.
Expression of CCR5 is induced in breast and prostate epithelial cells upon transformation. In preclinical studies of immune competent mice CCR5 inhibitors blocked metastasis to the bones and brain. A Phase 1 clinical study of a CCR5 inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic colon cancer demonstrated an objective clinical response and reduction in metastatic tumor burden.
Ми
CCR5 деңгейінің жоғарылауы инсульт пен өлімге байланысты қабыну реакциясының бір бөлігі болып табылады. Maraviroc (АИТВ-ға қарсы бекітілген дәрі) арқылы CCR5-ті блокадалау инсульттан кейінгі қалпына келуді жақсарта алады. Дамып келе жатқан мида CCR5 сияқты хемокин рецепторлары нейронның қозғалуы мен байланысына әсер етеді. Инсульттан кейін, олар зақымдалған нейронның байланыс орындарының санын азайтуға көмектеседі. CCR5 Δ32 – 32 жұп негіздің жойылуы, ол CCR5 рецепторының локусына ерте тоқтату кодонын енгізеді, нәтижесінде жұмыс істемейтін рецептор пайда болады. CCR5, M тропиялық HIV-1 вирусының жасушаға енуі үшін қажет. CCR5 Δ32 бойынша гомозиготалық (Δ32/Δ32) жағдайдағы адамдар өз жасушаларының бетінде функционалды CCR5 рецепторларын өндірмейді және көп рет қауіпке ұшырағанына қарамастан, HIV-1 инфекциясына төзімді болады. Гетерозиготалар табиғи түрлерге қарағанда HIV-1 инфекциясына төзімді, ал инфекцияланған жағдайда гетерозиготаларда вирус жүктемесі төмендейді және ЖИТС-ке дейін 2-3 жылға кешігеді. Бұл мутантты аллельдің гетерозиготтығы антиретровирустық емге жауапты жақсартатыны да көрсетілген. CCR5 Δ32 аллелінің (гетерозиготтық) жиілігі Еуропада 9%-ды, ал гомозиготтық жиілігі 1%-ды құрайды. Жақындағы зерттеулер CCR5 Δ32 таным мен есте сақтау қабілетін жақсартатынын көрсетті. 2016 жылы зерттеушілер CCR5 генін егеуқырлардан шығару олардың есте сақтау қабілетін айтарлықтай жақсартатынын көрсетті. CCR5 нейрондық пластикалық, оқу және есте сақтау қабілетін күшті түрде басады; вирус ақуыздарының CCR5-ті белсендіруі HIV-мен байланысты танымдық жетіспеушілікке себеп болуы мүмкін.
Increased levels of CCR5 are part of the inflammatory response to stroke and death. Blocking CCR5 with Maraviroc (a drug approved for HIV) may enhance recovery after stroke. In the developing brain, chemokine receptors such as CCR5 influence neuronal migration and connection. After stroke, they seem to decrease the number of connection sites on neurons near the damage. CCR5 Δ32 is a 32 base pair deletion that introduces a premature stop codon into the CCR5 receptor locus, resulting in a nonfunctional receptor. CCR5 is required for M tropic HIV 1 virus entry. Individuals homozygous (denoted Δ32/Δ32) for CCR5 Δ32 do not express functional CCR5 receptors on their cell surfaces and are resistant to HIV 1 infection, despite multiple high risk exposures. Heterozygote carriers are resistant to HIV 1 infection relative to wild types and when infected, heterozygotes exhibit reduced viral loads and a 2 3 year slower progression to AIDS relative to wild types. Heterozygosity for this mutant allele also has shown to improve one's virological response to anti retroviral treatment. CCR5 Δ32 has an (heterozygote) allele frequency of 9% in Europe, and a homozygote frequency of 1%. Recent research indicates that CCR5 Δ32 enhances cognition and memory. In 2016, researchers showed that removing the CCR5 gene from mice significantly improved their memory. CCR5 is a powerful suppressor for neuronal plasticity, learning, and memory; CCR5 over activation by viral proteins may contribute to HIV associated cognitive deficits.
Эволюциялық тарих және аллельдің жасы
CCR5 Δ32 аллелі жақында пайда болғандығымен, күтпегендей жоғары жиілігімен және ерекше географиялық таралуымен ерекшеленеді, бұл (а) оның бір ғана мутациядан пайда болғанын және (б) тарихи тұрғыдан оң таңдауға ұшырағанын көрсетеді. Екі зерттеу CCR5 Δ32 жойылған фрагментінің жасын бағалау үшін байланыс талдауын қолданды, осылайша CCR5 Δ32 жойылған фрагментін қоршаған геномдық аймақтарда байқалған рекомбинация және мутация мөлшері фрагменттің жасына пропорционалды болады деп есептеді. Викингтер кейіннен Ресейде варягтармен ауыстырылды, бұл аллель жиілігінің шығыстан батысқа қарай өзгеруіне әсер еткен болуы мүмкін. Жұқпалы қан мен дене сұйықтықтарына ұшырау арқылы, яғни жабайы жануарлар етін сойып жатқанда бұл байқалады. Дегенмен, ХИВ-1 вирусы 1980 жылға дейін Еуропада болған жоқ. Сондықтан, CCR5 Δ32 аллелінің орташа жасы шамамен 1000 жылды құрайтындықтан, ХИВ-1 вирусы қазіргі жиілікке жету үшін адам популяциясына жеткілікті селекциялық қысым көрсетпегенін анықтауға болады. Аллельдің төмен жиілігіне теріс таңдаудың әсер еткені туралы пікірді нокаут егеуқұйрықтары мен А грипі вирусын қолданған эксперименттер де растайды, олар CCR5 рецепторының патогенға тиімді жауап беру үшін маңызды екенін көрсетті.
The CCR5 Δ32 allele is notable for its recent origin, unexpectedly high frequency, and distinct geographic distribution, which together suggest that (a) it arose from a single mutation, and (b) it was historically subject to positive selection. Two studies have used linkage analysis to estimate the age of the CCR5 Δ32 deletion, assuming that the amount of recombination and mutation observed on genomic regions surrounding the CCR5 Δ32 deletion would be proportional to the age of the deletion. Vikings were later replaced by the Varangians in Russia, which may have contributed to the observed east to west cline of allele frequency. through exposure to infected blood and body fluids while butchering bushmeat. However, HIV 1 was effectively absent from Europe until the 1980s. Therefore, given the average age of roughly 1000 years for the CCR5 Δ32 allele, it can be established that HIV 1 did not exert selection pressure on the human population for long enough to achieve the current frequencies. The idea that negative selection played a role in the allele's low frequency is also supported by experiments using knockout mice and Influenza A, which demonstrated that the presence of the CCR5 receptor is important for efficient response to a pathogen.
Бір ғана мутацияның дәлелі
Бірнеше дәлелдер CCR5 Δ32 аллелі тек бір рет пайда болғанын көрсетеді. Екіншіден, генетикалық байланыс талдауы мутацияның біртекті генетикалық фонға ие екенін көрсетеді, яғни мутация ортақ ата-бабадан мұраға түскен. Бұл CCR5 Δ32 аллелінің жоғары полиморфты микросателлиттермен күшті байланыс тепе-теңдігінде екенін көрсету арқылы расталды. CCR5 Δ32 хромосомаларының 95% астамы IRI3.1 0 аллелін, ал 88% IRI3.2 аллелін алып жүреді. Керісінше, микросателлиттік маркерлер IRI3.1 0 және IRI3.2 0 тек CCR5 аллелін алып жүретін хромосомалардың 2 немесе 1,5% ғана табылды. Қара өлімнен кейін, ауырлығы азырақ, үзіліс-үзіліс болатын эпидемиялар пайда болды. Жеке қалаларда өлім-жітім жоғары болды, бірақ Еуропадағы жалпы өлім-жітім бірнеше пайызды құрады. 1655-1656 жылдары "Ұлы оба" деп аталатын екінші пандемия Лондон халқының 15-20% өлтірді. Маңыздысы, оба эпидемиялары үзіліс-үзіліс болды. Бубондық оба – зооноздық ауру, негізінен кеміргіштерге жұғады, оны блохалар таратады және сирек жағдайда адамдарға жұғады. Бубондық обаның адамнан адамға жұғуы болмайды, бірақ пневмониялық обада, ол өкпеге жұғады, мұндай жұғу мүмкін. Кеміргіштердің тығыздығы төмен болғанда ғана, жұқтырған блохалар адамдар сияқты басқа жануарлармен қоректенуге мәжбүр болады, және осы жағдайда адамдар арасында эпидемия пайда болуы мүмкін. Ал жасқа байланысты шешек өлімі Йорк қаласында (Англия) 1770-1812 жылдар аралығындағы шешек жерлеулердің жас топтары бойынша анықталды. Авторлар егер оба CCR5 Δ32-ні іріктесе, аллельдің жиілігі 1% төмен болады деп есептеді, ал шешек 10% жеткілікті іріктеу күшін көрсетті. CCR5 Δ32 үшін шешектің оңтайлы іріктеу жасағаны туралы гипотеза биологиялық тұрғыдан да мүмкін, себебі шешек вирустары, ВИЧ сияқты, химиокин рецепторларын пайдаланып ақ қан жасушаларына енеді. Ал Yersinia pestis – мүлдем басқа биологиясы бар бактерия. Еуропалықтар ғана CCR5 Δ32 жиілігі жоғары популяцияларға ие болғанымен, олар 1980 жылы жойылғанға дейін бүкіл әлемде тараған шешекке ұшыраған жалғыз топ емес. Шешектің ең ерте және нақты сипаттамалары біздің заманымыздың 5 ғасырында Қытайда, 7 ғасырында Үндістанда және Жерорта теңізінде, ал 10 ғасырында Оңтүстік-Батыс Азияда пайда болды. Бұл популяцияларда CCR5 Δ32 аномальды жоғары жиілігі Солтүстік Еуропадағы бірегей шығу тегін және одан кейінгі шешек іріктеуін қажет етеді.
Several lines of evidence suggest that the CCR5 Δ32 allele evolved only once. Second, genetic linkage analysis indicates that the mutation occurs on a homogeneous genetic background, implying that inheritance of the mutation occurred from a common ancestor. This was demonstrated by showing that the CCR5 Δ32 allele is in strong linkage disequilibrium with highly polymorphic microsatellites. More than 95% of CCR5 Δ32 chromosomes also carried the IRI3.1 0 allele, while 88% carried the IRI3.2 allele. By contrast, the microsatellite markers IRI3.1 0 and IRI3.2 0 were found in only 2 or 1.5% of chromosomes carrying a wild type CCR5 allele. After the Black Death, there were less severe, intermittent epidemics. Individual cities experienced high mortality, but overall mortality in Europe was only a few percent. In 1655 1656 a second pandemic called the "Great Plague" killed 15 20% of London's population. Importantly, the plague epidemics were intermittent. Bubonic plague is a zoonotic disease, primarily infecting rodents, spread by fleas, and only occasionally infecting humans. Human to human infection of bubonic plague does not occur, though it can occur in pneumonic plague, which infects the lungs. Only when the density of rodents is low are infected fleas forced to feed on alternative hosts such as humans, and under these circumstances a human epidemic may occur. while age specific smallpox mortality was gleaned from the age distribution of smallpox burials in York (England) between 1770 and 1812. The authors calculated that if plague were selecting for CCR5 Δ32, the frequency of the allele would still be less than 1%, while smallpox has exerted a selective force sufficient to reach 10%. The hypothesis that smallpox exerted positive selection for CCR5 Δ32 is also biologically plausible, since poxviruses, like HIV, enter white blood cells using chemokine receptors. By contrast, Yersinia pestis is a bacterium with a very different biology. Although Europeans are the only group to have subpopulations with a high frequency of CCR5 Δ32, they are not the only population that has been subject to selection by smallpox, which had a worldwide distribution before it was declared eradicated in 1980. The earliest unmistakable descriptions of smallpox appear in the 5th century A. D. in China, the 7th century A. D. in India and the Mediterranean, and the 10th century A. D. in southwestern Asia. The anomalously high frequency of CCR5 Δ32 in these populations appears to require both a unique origin in Northern Europe and subsequent selection by smallpox.
Әлеуетті шығындар
CCR5 Δ32 кейбір инфекцияларда (мысалы, HIV-1, мүмкін шешек ауруы) иесіне пайдалы, ал басқаларында зиянды болуы мүмкін (мысалы, құйрықтар арқылы жұқтырылатын энцефалит, Батыс Нил вирусы). Белгілі бір инфекция контекстінде CCR5 функциясының пайдалы немесе зиянды болуы иммундық жүйе мен патоген арасындағы күрделі өзара әрекеттесуге байланысты. Жалпы, зерттеулер CCR5 Δ32 мутациясының инфекциядан кейінгі қабыну процестерінде зиянды рөл атқаратынын көрсетеді, бұл тіндерге зиян келтіріп, қосымша патология тудыруы мүмкін. Бұл қарама-қарсы плейотропияның ең сенімді дәлелі флавивирустық инфекцияларда табылады. Көптеген вирустық инфекциялар көбінесе симптомсыз немесе халықтың көп бөлігінде жеңіл симптомдармен өтеді. Дегенмен, кейбір адамдар ерекше қиын клиникалық барысқа ұшырайды, бұл түсіндірілмейді, бірақ генетикалық факторлармен байланысты сияқты. CCR5 Δ32 гомозиготалы пациенттерде құйрықтар арқылы жұқтырылатын энцефалиттің (флавивирустың салдарынан) нейроинвазивті түріне шалдығу қаупі жоғары екені анықталды. Сонымен қатар, Батыс Нил вирусымен, тағы бір флавивируспен жұқтырғаннан кейін симптомдық аурудың алдын алу үшін функционалды CCR5 қажет болуы мүмкін; CCR5 Δ32 Батыс Нил вирусымен жұқтырғаннан кейін симптомдардың ертерек пайда болуымен және клиникалық белгілердің күшеюімен байланысты болды. Адамдардағы бұл нәтиже CCR5 Δ32 гомозигоздығының жануарлар моделінде бұрын байқалған экспериментті растады. Батыс Нил вирусымен жұқтырылған CCR5 Δ32 тышқандарында орталық нерв жүйесіндегі вирус жүктемесі айтарлықтай жоғарылап, жабайы типтегі тышқандармен салыстырғанда өлім-жітім деңгейі көтерілді, бұл CCR5 экспрессиясы Батыс Нил вирусына қарсы күшті иесінің қорғанысын қамтамасыз ету үшін қажет екенін көрсетеді.
CCR5 Δ32 can be beneficial to the host in some infections (e. g., HIV 1, possibly smallpox), but detrimental in others (e. g., tick borne encephalitis, West Nile virus). Whether CCR5 function is helpful or harmful in the context of a given infection depends on a complex interplay between the immune system and the pathogen. In general, research suggests that the CCR5 Δ32 mutation may play a deleterious role in post infection inflammatory processes, which can injure tissue and create further pathology. The best evidence for this proposed antagonistic pleiotropy is found in flavivirus infections. In general many viral infections are asymptomatic or produce only mild symptoms in the vast majority of the population. However, certain unlucky individuals experience a particularly destructive clinical course, which is otherwise unexplained but appears to be genetically mediated. Patients homozygous for CCR5 Δ32 were found to be at higher risk for a neuroinvasive form of tick borne encephalitis (caused by a flavivirus). In addition, functional CCR5 may be required to prevent symptomatic disease after infection with West Nile virus, another flavivirus; CCR5 Δ32 was associated with early symptom development and more pronounced clinical manifestations after infection with West Nile virus. This finding in humans confirmed a previously observed experiment in an animal model of CCR5 Δ32 homozygosity. After infection with West Nile virus, CCR5 Δ32 mice had markedly increased viral titers in the central nervous system and had increased mortality compared with that of wild type mice, thus suggesting that CCR5 expression was necessary to mount a strong host defense against West Nile virus.
Медициналық қолдану
ВИЧ-1 жұқтырған адамдарды емдеу үшін CCR5 экспрессиясын тоқтатуға бағытталған генетикалық әдіс ұсынылды. CCR5 экспрессияламайтын Т-жасушаларын CCR5 экспрессиялайтын өзгертілмеген Т-жасушаларымен араластырып, оларды ВИЧ-1 инфекциясына ұшыратқанда, CCR5 экспрессияламайтын өзгертілген Т-жасушалары ақырында өсірілімді басып алады, себебі ВИЧ-1 өзгертілмеген Т-жасушаларын өлтіреді. Осы әдіс тірі организмде инфекцияланған адамдарда вирусқа төзімді жасушалар қорын құру үшін де қолданылуы мүмкін. Трансплантациядан бұрын CCR5 рецепторын пайдаланбайтын ХИВ X4 вирусының төмен деңгейі де анықталды. Бірақ трансплантациядан кейін бұл типтегі ВИЧ вирусы да табылған жоқ. Алты жылдан астам уақыт өткен соң, пациент ВИЧ-қа қарсы тұру қабілетін сақтап, ВИЧ инфекциясынан толық айыққан деп жарияланды. 2014 жылы жарияланған нәтижелер үміт беретін болды. 2018 жылдың қараша айында Цзянькуй Хэ екі адам эмбрионының геномын өңдеп, ВИЧ жасушаларға ену үшін пайдаланатын рецепторды кодтайтын CCR5 генін істен шығаруға тырысқанын мәлімдеді. Оның сөзіне сүйенсек, Лулу және Нана есімді егіз қыздар бірнеше апта бұрын дүниеге келген, және қыздарда CCR5 генінің жұмыс істейтін және істен шыққан (мозаицизм) көшірмелері бар, сондықтан олар ВИЧ-қа әлі де осал. Бұл жұмыс кеңінен этикалық емес, қауіпті және мерзімінен бұрын жасалған деп айыпталды.
A genetic approach involving intrabodies that block CCR5 expression has been proposed as a treatment for HIV 1 infected individuals. When T cells modified so they no longer express CCR5 were mixed with unmodified T cells expressing CCR5 and then challenged by infection with HIV 1, the modified T cells that do not express CCR5 eventually take over the culture, as HIV 1 kills the non modified T cells. This same method might be used in vivo to establish a virus resistant cell pool in infected individuals. Before the transplant, low levels of HIV X4, which does not use the CCR5 receptor, were also detected. Following the transplant, however, this type of HIV was not detected either. After over six years, the patient has maintained the resistance to HIV and has been pronounced cured of the HIV infection. Results reported in 2014 were promising. In November 2018, Jiankui He announced that he had edited two human embryos, to attempt to disable the gene for CCR5, which codes for a receptor that HIV uses to enter cells. He said that twin girls, Lulu and Nana, had been born a few weeks earlier, and that the girls still carried functional copies of CCR5 along with disabled CCR5 (mosaicism), hence being still vulnerable to HIV. The work was widely condemned as unethical, dangerous, and premature.