Синефрин: Химиялық құрамы, қолданылуы және өсімдіктерде кездесуі

Кіріспе

Синефрин немесе, дәлірек айтқанда, p-синефрин – алкалоид, ол кейбір өсімдіктер мен жануарларда табиғи түрде кездеседі, сондай-ақ бекітілген дәрілік препараттарда оның m-орны ауыстырылған аналогы – неосинефрин ретінде де кездеседі. p-Синефрин (немесе бұрынғы Sympatol және окседрин [BAN]) және m-синефрин эпинефрин мен норадреналинге қарағанда ұзақ әрекет ететін адренергиялық әсерлерімен белгілі. Бұл зат апельсин шырыны және басқа да апельсин (Citrus species) өнімдерінде, «тәтті» және «ащы» сорттарында өте төмен концентрацияда кездеседі. Дәстүрлі қытай медицинасында (ТҚМ) қолданылатын препараттар, сондай-ақ Zhi Shi (枳实) деп белгілі, Citrus aurantium (Fructus Aurantii Immaturus) апельсинінен алынған піспеген және кептірілген бүтін апельсиндер болып табылады. Дәл сол материалдың немесе тазартылған синефриннің экстракттары АҚШ-та, кейде кофеинмен бірге, ауызға қабылдауға арналған салмақ жоғалтуға көмектесетін диеталық қоспа ретінде сатылады. Дәстүрлі препараттар мыңжылдықтар бойы ТҚМ формулаларының құрамдас бөлігі ретінде қолданылып келсе де, синефриннің өзі рецепт бойынша берілетін препарат емес. Фармацевтикалық препарат ретінде m-синефрин (фенилэфрин) әлі де симпатомиметик ретінде қолданылады (яғни, гипертензиялық және қан тамырларын тарылтатын қасиеттері үшін), көбінесе шок сияқты төтенше жағдайларды емдеу үшін инъекция арқылы, және сирек жағдайларда астмамен және аллергиялық ринитпен байланысты бронх проблемаларын емдеу үшін ауыз арқылы қолданылады. Синефриннің жеке химиялық бірлік ретіндегі зерттелуі (синефрин химиялық және фармакологиялық тұрғыдан ерекшеленетін d және l-синефриннің екі стереоизомері түрінде болуы мүмкін) мен «қоспа» құрамында басқа дәрі-дәрмектермен және/немесе ботаникалық экстракттармен араластырылған синефрин арасында айырмашылық бар, сондай-ақ ащы апельсиннің қабығы немесе жемісі сияқты табиғи фитохимиялық қоспаның бір химиялық компоненті ретінде кездесетін синефрин арасында да айырмашылық бар. Синефрин тек химиялық компоненттерінің бірі болатын қоспалар (олардың синтетикалық немесе табиғи болуына қарамастан) синефриннен өзгеше биологиялық әсерлер тудырады деп есептелмеуі керек. Сыртқы түрінен синефрин түссіз, кристалды қатты зат және суда жақсы ериді. Оның молекулалық құрылымы фенетиламин скелетіне негізделген және көптеген басқа дәрі-дәрмектерге, сондай-ақ эпинефрин мен норадреналиннің маңызды нейротрансмиттерлеріне байланысты.

Synephrine, or, more specifically, p synephrine, is an alkaloid, occurring naturally in some plants and animals, and also in approved drugs products as its m substituted analog known as neo synephrine. p Synephrine (or formerly Sympatol and oxedrine [BAN]) and m synephrine are known for their longer acting adrenergic effects compared to epinephrine and norepinephrine. This substance is present at very low concentrations in common foodstuffs such as orange juice and other orange (Citrus species) products, both of the "sweet" and "bitter" variety. The preparations used in traditional Chinese medicine (TCM), also known as Zhi Shi (枳实), are the immature and dried whole oranges from Citrus aurantium (Fructus Aurantii Immaturus). Extracts of the same material or purified synephrine are also marketed in the US, sometimes in combination with caffeine, as a weight loss promoting dietary supplement for oral consumption. While the traditional preparations have been in use for millennia as a component of TCM formulas, synephrine itself is not an approved over the counter drug. As a pharmaceutical, m synephrine (phenylephrine) is still used as a sympathomimetic (i. e. for its hypertensive and vasoconstrictor properties), mostly by injection for the treatment of emergencies such as shock, and rarely orally for the treatment of bronchial problems associated with asthma and hay fever. There is a difference between studies concerning synephrine as a single chemical entity (synephrine can exist in the form of either of two stereoisomers, d and l synephrine, which are chemically and pharmacologically distinct), and synephrine which is mixed with other drugs and/or botanical extracts in a "supplement", as well as synephrine which is present as only one chemical component in a naturally occurring mixture of phytochemicals such as the rind or fruit of a bitter orange. Mixtures containing synephrine as only one of their chemical components (regardless of whether these are of synthetic or natural origin) should not be assumed to produce exactly the same biological effects as synephrine alone. In physical appearance, synephrine is a colorless, crystalline solid and is water soluble. Its molecular structure is based on a phenethylamine skeleton and is related to those of many other drugs and to the major neurotransmitters epinephrine and norepinephrine.

Табиғи құбылыстар

Синефрин, синтетикалық органикалық қосылыс ретінде белгілі болғанымен, алғаш рет 1960 жылдардың басында Стюарт және оның әріптестері әртүрлі цитрус ағаштарының жапырақтарынан табиғи зат ретінде бөліп алды, сондай-ақ оның әртүрлі цитрус шырындарында бар екенін анықтады. 1970 жылы Уитон мен Стюарт жоғары сатыдағы өсімдіктер арасында синефриннің таралуын зерттеуді жариялады. Кейіннен ол Evodia және Zanthoxylum түрлерінде, Rutaceae тұқымдасына жататын өсімдіктерде табылды. Синефриннің шамалы мөлшері (0,003%) Pogostemon cablin (пачули, Lamiaceae) кептірілген жапырақтарында да анықталды. Ол сондай-ақ Coryphantha және Dolichothele туыстарындағы кейбір кактус түрлерінде де кездеседі. Дегенмен, бұл қосылыс негізінен цитрус түрлерінде, оның ішінде "ащы" апельсин сорттарында кездеседі.

Цитрустарда

Қытайда жиналған Citrus aurantium (көбінесе "ащы" апельсин деп аталатын) Азия сорттарының піспеген жемістерінен алынған экстракттарда синефрин деңгейі шамамен 0,1–0,3% немесе ~1–3 мг/г құрайтыны хабарланды; Италияда өсірілген C. aurantium құрғақ жемістерінің талдауы синефрин концентрациясы ~1 мг/г екенін көрсетті, ал қабығында целлюлозадан үш есе көп мөлшерде болды. Италия нарығында сатып алынған Тароко, Навелин және Навель сорттарының тәтті апельсиндерінде ~13–34 мкг/г (соған сәйкес 13–34 мг/кг) синефрин анықталды (шырынында және бөлінген целлюлозада шамамен бірдей концентрация); осы нәтижелерден бір "орташа" Тароко апельсині жеу ~6 мг синефринді тұтынуға әкелетіні есептелді. Негізінен АҚШ және Ұлыбританиядан алынған, бірақ Франция, Италия, Испания немесе Ливаннан да алынған 32 түрлі апельсин "жеміс желесін" талдау, ащы апельсиннен жасалғандарда 0,05 мг/г–0,0009 мг/г, ал тәтті апельсиннен жасалғандарда 0,05 мг/г–0,006 мг/г синефрин деңгейі байқалды. Синефрин Жапонияда алынған Citrus unshiu (Satsuma mandarin) жемісінен жасалған мармеладта ~0,12 мг/г (немесе шамамен 2,4 мг/20г порция) концентрациясында табылған. АҚШ-та жасалған апельсин мармелаттарының көпшілігі "тәтті" апельсин (C. sinensis) қолданылып шығарылады, ал "ащы" немесе Севильский апельсин (C. aurantium) Ұлыбританияда дәстүрлі, ащы мармеладтар жасау үшін қолданылады. Жапондық C. unshiu шырынының саудалық үлгісінде ~0,36 мг/г синефрин (немесе шамамен 360 мг/л) бар екені анықталды. Бразилия нарығында сатып алынған "тәтті" апельсин шырындарында ~10–22 мг/л синефрин анықталды; Бразилия нарығында алынған коммерциялық апельсин сусындарындағы синефриннің орташа мөлшері ~1 мг/л болды. Коммерциялық итальяндық апельсин шырындарында ~13–32 мг/л синефрин болды. Цитрус жемістерінің және олардан алынған өнімдердің синефрин құрамына қатысты көптеген қосымша салыстырмалы талдамаларды ғылыми әдебиеттен табуға болады.

Extracts of unripe fruit from Asian cultivars of Citrus aurantium (commonly known as "bitter" orange), collected in China, were reported to contain synephrine levels of about 0.1–0.3%, or ~1–3 mg/g; Analysis of dried fruit of C. aurantium grown in Italy showed a concentration of synephrine of ~1 mg/g, with peel containing over three times more than the pulp. Sweet oranges of the Tarocco, Naveline and Navel varieties, bought on the Italian market, were found to contain ~13–34 μg/g (corresponding to 13–34 mg/kg) synephrine (with roughly equal concentrations in juice and separated pulp); from these results, it was calculated that eating one "average" Tarocco orange would result in the consumption of ~6 mg of synephrine. An analysis of 32 different orange "jams", originating mostly in the US and UK, but including samples from France, Italy, Spain, or Lebanon, showed synephrine levels ranging from 0.05 mg/g–0.0009 mg/g in those jams made from bitter oranges, and levels of 0.05 mg/g–0.006 mg/g of synephrine in jams made from sweet oranges. Synephrine has been found in marmalade made from Citrus unshiu (Satsuma mandarin) obtained in Japan, at a concentration of ~0.12 mg/g (or about 2.4 mg/20g serving). Most of the orange marmalades made in the US are produced using "sweet" oranges (C. sinensis), whereas "bitter" or Seville oranges (C. aurantium) are used for making the more traditional, bitterer marmalades in the United Kingdom. A sample of commercial Japanese C. unshiu juice was found to contain ~0.36 mg/g synephrine (or roughly 360 mg/L),

Juices from "sweet" oranges purchased in Brazilian markets were found to contain ~10–22 mg/L synephrine; commercial orange soft drinks obtained on the Brazilian market had an average synephrine content of ~1 mg/L. Commercial Italian orange juices contained ~13–32 mg/L of synephrine

Numerous additional comparable analyses of the synephrine content of Citrus fruits and products derived from them may be found in the research literature.

Адам мен басқа жануарларда

Синефриннің төмен деңгейі қалыпты адам зәрiнде, сондай-ақ басқа сүтқоректілердің тіндерінде де табылды. Зәрде анықталған синефриннің тамақтан түскен болу ықтималдығын азайту мақсатында, Ибрагим және оның әріптестері зәр үлгісін беруге дейін 48 сағат бойы барлық цитрус жемістерін жеуден бас тартқан сынау қатысушыларын тексерді. Алдында, осы зерттеу тобы адам қан плазмасындағы синефриннің қалыпты деңгейі 0,90–13,69 нг/мл құрайтынын хабарлаған болатын.

Стереоизомерлер

Синефрин екі энантиомер түрінде кездеседі (толығырақ талқылау үшін төмендегі химия бөлімін қараңыз), және олардың биологиялық әсерлері бірдей емес (толығырақ фармакология бөлімін қараңыз). Сондықтан, кейбір зерттеушілер табиғи көздерден алынған синефриннің стереоизомерлік құрамын зерттеді. Зерттеулерге сәйкес, синефрин цитрус түрлерінде көбінесе l изомері түрінде кездеседі, бірақ C. unshiu жемісінен жасалған шырын мен мармеладта d синефриннің аз мөлшері анықталған. Алайда, цитрус түрлеріндегі жағдайға қарамастан, Раниери мен Маклаулин Dolichothele туысына жататын кактустан рацемикалық (яғни, d және l стереоизомерлерінің тең мөлшердегі қоспасы) синефриннің бөлініп алынуын хабарлады, бұл жағдайда маңызды деңгейде рацемизацияның болуы күмәнді.

Биосинтез

Цитрус түрлерінде синефриннің биосинтезі келесі жолмен жүреді деп есептеледі: тирозин → тирамин → N-метилтирамин → синефрин, мұнда бірінші қадамда тирозин декарбоксилазасы, екінші қадамда тирамин N-метилтрансферазасы және үшінші қадамда N-метилтирамин β-гидроксилазасы ферменттері қатысады. Бұл жол жануарлардағы октопаминге қатысты жолдан өзгеше: тирамин → октопамин → синефрин, мұнда тираминнің октопаминге айналуын допамин β-гидроксилазасы, ал октопаминнің синефринге айналуын фенилэтаноламин N-метилтрансферазасы катализдейді. Сантана және әріптестері АҚШ-та сатып алынған бес түрлі қосымшада анықтаған концентрация диапазоны шамамен 5–14 мг/г құрады. 1930 жылға қарай Симпатол Бёрингер өнімі ретінде танымал болды, ал оның дайындалуы мен қолданылуын сипаттайтын алғашқы АҚШ патенты 1933 жылы Фредерик Стернс & Co. компаниясына берілді. Бұл патенттің күніне қарамастан, Фредерик Стернс & Co. компаниясынан алынған синефринге қатысты клиникалық және фармакологиялық зерттеулер 1930 жылға дейін АҚШ-та жүргізілді. 1931 жылы Хартунг хабарлағандай, 1930 жылы Америка медицина қауымдастығының Фармация және химия жөніндегі кеңесі синефриннің "жаңа және ресми емес емдік заттар" тізіміне енгізуін мақұлдады, оны ауызша немесе парентеральді түрде беру арқылы "қызылша, астма, жөтел, астма мен көкжөтелдің құрысулары" емдеу үшін қолдануға болатын агент ретінде қарастырды. Алайда, 1934 жылы синефрин кеңестің тізімінен алынып тасталды, ал Stearns компаниясының оны он жылдан кейін жаңа дәрі ретінде қайта жарнамалауы Америка медицина қауымдастығы журналы редакторларынан күрт сынға ұшырады. Drill's Pharmacology in Medicine журналының үшінші басылымы (1965) синефриннің "синефрин тартраты" сауда атауымен "жалпы суық тиюді емдеу үшін қолданылатын антигистаминдік зат ретінде жарнамаланғанын" және дозасы 100 мг, бұлшықетке немесе тері астына енгізілетінін ескертті. 1966 жылы жарық көрген "Органикалық дәрілік және фармацевтикалық химия оқулығында" синефрин (рацемиялық тартрат түрінде) "эпинефринге қарағанда тиімділігі төмен" симпатомиметик агент ретінде сипатталды және созылмалы гипотонияны, шоктан туындаған құлдырауды және гипотонияға әкелетін басқа да жағдайларды емдеу үшін қолданылды. Кейінгі (1972) оқулықта синефрин Еуропада сатылатын, хирургиялық немесе бактериялық шок, сондай-ақ омыртқа анестезиясымен байланысты шок сияқты шок жағдайларында қолданылатын дәрі ретінде сипатталды. Ұсынылған дозасы 25–50 мг, интравендік, интрамускулярлық немесе тері астына енгізіледі. Дриллдың медицинадағы фармакологиясының 3-ші басылымынан кейін синефрин туралы ешқандай мәлімет жоқ, сондай-ақ 2012 жылғы Дәрігерлердің анықтамалығында және қазіргі FDA "Сары кітабында" синефринге сілтеме жоқ. Бір дереккөз синефриннің гипотензиялық науқастарға 20–100 мг дозада ауызша немесе инъекция арқылы берілетін қан тамырларын тарылтатын зат ретінде сипаттайды. 2013 жылдың ақпан айында қол жетімді денсаулық сақтау медиа компаниясының веб-сайтында окседрин гипотензиялық жағдайларда 100–150 мг дозада күніне үш рет ауызша қабылдауға және 0,5% ерітінді түрінде жергілікті қолдануға болатын "конъюнктивалық деконгестант" ретінде көрсетілген. Алайда, бұл туралы нақты мәліметтер келтірілмеген.

The biosynthesis of synephrine in Citrus species is believed to follow the pathway: tyrosine → tyramine → N methyltyramine → synephrine, involving the enzymes tyrosine decarboxylase in the first step, tyramine N methyltransferase in the second, and N methyl tyramine β hydroxylase in the third. This pathway differs from that thought to occur in animals, involving octopamine: tyramine → octopamine → synephrine, where the conversion of tyramine to octopamine is mediated by dopamine β hydroxylase, and the conversion of octopamine to synephrine by phenylethanolamine N methyltransferase. The concentration range found by Santana and co workers in five different supplements purchased in the US was about 5–14 mg/g. By 1930, Sympatol was referred to as a Boehringer product, while one of the first US Patents describing its preparation and use was assigned to Frederick Stearns & Co. in 1933. Despite the date of this patent, clinical and pharmacological research on synephrine obtained from Frederick Stearns & Co was being carried out in the US by 1930. Writing in 1931, Hartung reported that in 1930 the Council on Pharmacy and Chemistry of the American Medical Association had accepted synephrine for inclusion in its list of “New and Non Official Remedies” as an agent for the treatment, by either oral or parenteral administration, "of attacks of hay fever, asthma, coughing, spasms of asthma and pertussis (whooping cough)." However, synephrine was dropped from the council's list in 1934, and its apparent re advertising as a new drug by the Stearns company ten years later elicited a scathing comment from the Editors of the Journal of the American Medical Association. The third edition (1965) of Drill's Pharmacology in Medicine stated, with reservations, that synephrine was "advertised as an antihistaminic to be used in the treatment of the common cold ", under the trade name of "Synephrin Tartrate", and indicated that the dose was 100 mg, given intramuscularly, or subcutaneously. Published in 1966, the Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry described synephrine (in the form of its racemic tartrate) as a sympathomimetic agent that was "less effective than epinephrine", and which had been used for the treatment of chronic hypotension, collapse due to shock, and other conditions leading to hypotension. In a later (1972) textbook, synephrine was described as a drug, sold in Europe, that was administered in situations involving shock, such as surgical or bacteremic shock, and spinal anesthesia related shock. The recommended dose was given here as 25–50 mg, by intravenous, intramuscular or subcutaneous administration. There is no mention of synephrine in editions of Drill's Pharmacology in Medicine later than the 3rd, nor is there any reference to synephrine in the 2012 Physicians' Desk Reference, nor in the current FDA "Orange Book". One current reference source describes synephrine as a vasoconstrictor that has been given to hypotensive patients, orally or by injection, in doses of 20–100 mg.

One website from a healthcare media company, accessed in February, 2013, refers to oxedrine as being indicated for hypotensive states, in oral doses of 100–150 mg tid, and as a "conjunctival decongestant" to be topically applied as a 0.5% solution. However, no supporting references are provided.

Аттар

Синефриннің биологиялық әсері туралы түсініспеушіліктер туындады, себебі бұл префиксі жоқ атауы, синефрин, метасинефрин және неосинефрин аттарына ұқсас келеді. Олардың барлығы бір-бірімен байланысты дәрілік затты және көбінесе фенилэфрин деп аталатын табиғи аминге сілтеме жасайды. Синефрин мен фенилэфрин арасында химиялық және фармакологиялық ұқсастықтар болғанымен, олар әртүрлі заттар болып табылады. Синефриннің көптеген түрлі аттармен, соның ішінде Симпатол, Симпатол, Синтенат және окседрин, ал фенилэфриннің m Симпатол деп аталуы осы шатастықты одан әрі күшейтеді. Осы мақалада талқыланатын синефрин, оның позициялық изомерлерінен – m синефрин мен o синефринден ажырату үшін кейде p синефрин деп аталады. Синефриннің балама аттарының толық тізімін ChemSpider жазбасында табуға болады (оң жақтағы Chembox-қа қараңыз). P және m синефрин арасындағы айырмашылықтар туралы шатастық тіпті бастапқы зерттеу әдебиетіне де әсер етті. Тіпті "p синефрин" атауы да толыққанды түсінікті емес, себебі ол стереохимияны нақты көрсетпейді. Синефриннің толыққанды нақты атаулары: (R) (−) 4 [1 гидрокси-2 (метиламино)этил]фенол (l энантиомер үшін); (S) (+) 4 [1 гидрокси-2 (метиламино)этил]фенол (d энантиомер үшін); және (R,S) 4 [1 гидрокси-2 (метиламино)этил]фенол (рацемат немесе d,l синефрин үшін) (Химия бөлімін қараңыз).

Қасиеттері

Молекулалық құрылымы тұрғысынан синефрин фенетиламин қаңқасына ие, онда фенолды гидрокси тобы, спирттік гидрокси тобы және N-метилденген амино тобы бар. Синефрин N-метил және p-гидрокси топтары бар фенилэтаноламин ретінде де сипатталуы мүмкін. Амино тобы молекулаға негіздік қасиеттер береді, ал фенолды –OH тобы әлсіз қышқылдыққа ие: протондалған синефриннің байқалатын (толық мәліметтер үшін түпнұсқа мақаланы қараңыз) pKa мәндері 9,55 (фенолды H) және 9,79 (аммоний H) құрайды. Рацемиялық синефриннің кең таралған тұздары – оның гидрохлориді C9H13NO2.HCl, балқу температурасы 150–152°C, және оксалаты (C9H13NO2)2.C2H2O4, балқу температурасы 221–222°C.

Синефрин молекуласының бензилді С атомындағы гидрокси тобының болуы хиральдық орталықты құрайды, сондықтан бұл қосылыс екі энантиомер түрінде – d және l синефрин, немесе рацемиялық қоспа d,l синефрин түрінде кездеседі. Оң жаққа бұратын d изомері (S) конфигурациясына, ал сол жаққа бұратын l изомері (R) конфигурациясына сәйкес келеді. Рацемиялық синефрин аммоний 3-бромкамфор 8-сульфонаты қолдану арқылы ажыратылған. Бұл химиктер p-гидроксифенацил хлоридінің O-бензоилденуімен басталатын жолды оңтайландырды, содан кейін алынған O-қорғалған хлорид N-метилбензиламинмен реакцияласып аминокетонға айналды. Бұл аралық зат кейін HCl/спиртпен p-гидроксиаминокетонға дейін гидролизделді, содан кейін өнім катализдік түрде кемітіліп (рацемиялық) синефрин алынды. Бергманн мен Сулцбахердің кейінгі синтезі p-гидроксибензальдегидті O-бензилдеуден басталды, содан кейін қорғалған альдегид этилбромцетат/Zn-мен Реформатский реакциясына түсіп, күтілетін β-гидроксиэстер алынды. Бұл аралық зат гидразинмен ацилгидразидке айналдырылды, содан кейін ацилгидразид HNO2-мен реакцияласып, нәтижесінде p-бензилоксифенилоксазолидон пайда болды. Бұл N-диметилсульфатты қолдану арқылы метилденді, содан кейін гидролизделді және O-тобы HCl-ды қыздыру арқылы дебензилденді, нәтижесінде рацемиялық синефрин алынды.

Құрылымдық қатынастар

Әдебиетте (әдеби және кәсіби) синефриннің эфедринмен немесе фенилфринмен құрылымдық байланысы туралы көп мәлімет кездеседі, көбінесе құрылымдағы ұқсастықтар фармакологиялық қасиеттерде де ұқсастықтарға алып келуі керек деген пікірмен. Дегенмен, химиялық тұрғыдан алғанда, синефриннің құрылысы фенетиламин қаңқасына негізделген көптеген басқа да препараттармен байланысты, және кейбір қасиеттері ортақ болғанымен, басқалары ерекшеленеді, сондықтан шексіз салыстырулар мен жалпыламалаулар орынсыз. Осылайша, синефриндегі N-метил тобын сутек атомымен алмастырғанда октопамин алынады; синефриндегі β-гидрокси тобын H атомымен алмастырғанда N-метилтирамин алынады; синефриндегі фенолды 4-OH тобын H атомымен алмастырғанда галостахин алынады. Егер синефриндегі фенолды 4-OH тобы бензол сақинасындағы мета- немесе 3-позицияға жылдырылса, фенилефрин (немесе m-синефрин, немесе "Нео-синефрин") деп аталатын қосылыс пайда болады; егер сол топ орто- немесе сақинадағы 2-позицияға жылдырылса, o-синефрин пайда болады. Бензол сақинасының 3-позициясына тағы бір фенолды –OH тобын қосу нейротрансмиттер эпинефринге әкеледі; синефриннің тізбегіндегі α-позицияға метил тобын қосу оксилофринге (метилсинефринге) әкеледі. Бұл зат үшін төрт стереоизомер (энантиомерлердің екі жұбы) мүмкін. Синефриннің N-метил тобын бір метилен бірлігімен кеңейтіп N-этилге айналдырғанда гипотензивті эксперименттік препарат "Стерлинг #573"/"Этил Симпатол" алынады. Жоғарыдағы құрылымдық байланыстардың барлығы синефрин молекуласының бір позициясындағы өзгерістерді қамтиды, және көптеген басқа да ұқсас өзгерістер, олардың көпшілігі зерттелген, мүмкін. Алайда, эфедриннің құрылымы синефриннен екі түрлі позицияда ерекшеленеді: эфедриннің фенил сақинасында синефриндегідей 4-OH тобы жоқ, ал эфедриннің тізбегіндегі N-атомына жақын α-позицияда метил тобы бар, ал синефринде тек H атомы бар. Сонымен қатар, "синефрин" екі энантиомердің бірі ретінде, ал "эфедрин" төрт түрлі энантиомердің бірі ретінде бар; сондай-ақ, осы энантиомерлердің рацемиялық қоспалары да бар. Синефрин изомерлерінің, мысалы, эфедринмен салыстырғандағы негізгі айырмашылығы – бензол сақинасындағы гидрокси топтарының орналасуы. Синефриндер тікелей симпатомиметиктер, ал эфедриндер тікелей де, жанама да симпатомиметиктер болып табылады. Осы айырмашылықтардың басты себебі – гидрокси топтарымен алмастырылған фенилэтиламиннің айқын жоғары поляризациясы, бұл олардың тирамин мен амфетамин аналогтарының мысалында көрсетілгендей, қан-миылы бөгетін өткізу қабілетін азайтады.

Much reference has been made in the literature (both lay and professional) of the structural kinship of synephrine with ephedrine, or with phenylephrine, often with the implication that the perceived similarities in structure should result in similarities in pharmacological properties. However, from a chemical perspective, synephrine is also related to a very large number of other drugs whose structures are based on the phenethylamine skeleton, and although some properties are common, others are not, making unqualified comparisons and generalizations inappropriate. Thus, replacement of the N methyl group in synephrine with a hydrogen atom gives octopamine; replacement of the β hydroxy group in synephrine by a H atom gives N methyltyramine; replacement of the synephrine phenolic 4 OH group by a –H gives halostachine. If the synephrine phenolic 4 OH group is shifted to the meta , or 3 position on the benzene ring, the compound known as phenylephrine (or m synephrine, or "Neo synephrine") results; if the same group is shifted to the ortho , or 2 position on the ring, o synephrine results. Addition of another phenolic –OH group to the 3 position of the benzene ring produces the neurotransmitter epinephrine; addition of a methyl group to the α position in the side chain of synephrine gives oxilofrine (methylsynephrine). Four stereoisomers (two pairs of enantiomers) are possible for this substance. Extension of the synephrine N methyl substituent by one methylene unit to an N ethyl gives the hypotensive experimental drug "Sterling #573"/"Aethyl Sympatol". The above structural relationships all involve a change at one position in the synephrine molecule, and numerous other similar changes, many of which have been explored, are possible. However, the structure of ephedrine differs from that of synephrine at two different positions: ephedrine has no substituent on the phenyl ring where synephrine has a 4 OH group, and ephedrine has a methyl group on the position α to the N in the side chain, where syneprine has only a H atom. Furthermore, "synephrine" exists as either of two enantiomers, while "ephedrine" exists as one of four different enantiomers; there are, in addition, racemic mixtures of these enantiomers. The main differences of the synephrine isomers compared for example to the ephedrines are the hydroxy substitutions on the benzene ring. Synephrines are direct sympathomimetic drugs while the ephedrines are both direct and indirect sympathomimetics. One of the main reasons for these differential effects is the obviously increased polarity of the hydroxy substituted phenyl ethyl amines which renders them less able to penetrate the blood brain barrier as illustrated in the examples for tyramine and the amphetamine analogs.

Қысқаша мазмұны

Жануарлар мен оқшауланған жануарлар тіндеріндегі классикалық фармакологиялық зерттеулер парентеральді енгізілген синефриннің негізгі әсерлеріне қан қысымын көтеру, оқушыны кеңейту және перифериялық қан тамырларын тарылту кіретінін көрсетті. Қазіргі уақытта, синефриннің көптеген биологиялық әсерлерін адренергиялық рецепторларға агонист (яғни, стимулятор) ретінде әсер ету арқылы тудыратынына жеткілікті дәлелдер бар (қандай дәлелдер?), α1 субтипіне α2 субтипінен айқын басымдықпен. Дегенмен, синефриннің осы рецепторлардағы тиімділігі салыстырмалы түрде төмен (яғни, оларды белсендіру үшін препараттың салыстырмалы түрде жоғары концентрациясы қажет). Синефриннің β класындағы адренергиялық рецепторлардағы (қосалқы типіне қарамастан) тиімділігі α рецепторларына қарағанда әлдеқайда төмен. Синефриннің 5 HT рецепторларында да әлсіз әсер ететіні және TAAR1 (аминге байланысты 1-рецептор) - мен өзара әрекеттесетіні туралы да кейбір мәліметтер бар. Басқа қарапайым фенилэтаноламиндермен (β гидроксифенилэтиламин) бірдей, синефриннің (R) (−), немесе l энантиомері, көптеген, бірақ барлық зерттелген препараттарда емес, (S) (+), немесе d энантиомерінен тиімдірек. Алайда, зерттеулердің көп бөлігі екі энантиомердің рацемиялық қоспасымен жүргізілген. Тесттік түрлер, рецептор көзі, енгізу жолы, препараттың концентрациясы және стереохимиялық құрамы сияқты айнымалыларға қатысты мәліметтер маңызды, бірақ басқа зерттеулердің шолулары мен аннотацияларында көбінесе толық емес. Сондықтан, осы жинақтамадағы кең ауқымды тұжырымдарды толыққанды қолдау үшін олардың көп бөлігі төмендегі техникалық шолуда ұсынылады.

Фармакологиялық зерттеулер

Синефриндік фармакологиялық зерттеулер 1920 жылдардың соңына дейін жалғасты, онда синефриннің инъекциясы қан қысымын көтергені, шеттік қан тамырларын тарылтқаны, оқушыларды кеңейткені, жатырды стимуляциялағаны және тәжірибелік жануарларда ішектерді босаңсытқаны байқалды. Бұл ерте жұмыстың көрнекті мысалы – Тейнтер мен Сейденфельдтің мақаласы, олар әртүрлі жануарлардағы сынақтарда екі синефрин энантиомерінің – d және l синефриннің, сондай-ақ рацематының, d,l синефриннің әртүрлі әсерлерін жүйелі түрде салыстырған алғашқы зерттеушілер болды. Мысықтар мен иттілерді пайдалану арқылы Тейнтер мен Сейденфельд d және l синефриннің қалыпты бронхтардың тонусын өзгертпегенін, тіпті «максималды» дозаларда да байқады. Сонымен қатар, гистамин инъекцияларынан туындаған бронхтардың тарлуы l синефринмен де, d,l синефринмен де кері қайтарылмады. Синефриннің орталық жүйке жүйесіне әсер етуі мүмкін екенін көрсететін деректер Сонг пен әріптестерінің зерттеулерінен алынған, олар антидепрессанттық белсенділіктің егешкі үлгілерінде синефриннің әсерін зерттеген. Бұл зерттеушілер 0,3–10 мг/кг рацемиялық синефриннің пероральді дозасы сынақтарда байқалған қимылсыздық ұзақтығын қысқартуға тиімді екенін, бірақ жеке сынақтарда спонтанды қозғалыс белсенділігінде ешқандай өзгерістерге әкелмейтінін байқады. Бұл ерекше қимылсыздық празозиннің алдын ала енгізілуімен күшін жоя алады. Синефриннің жеке энантиомерлерін пайдалану арқылы жүргізілген келесі эксперименттер d изомері құйрықтан ілінген сынақта қимылсыздық ұзақтығын айтарлықтай қысқартса да, 3 мг/кг пероральді дозада l изомерінің бірдей дозада әсері болмағанын көрсетті. Резерпинмен алдын ала емделген егешкілерде 0,3 мг/кг d синефриннің пероральді дозасы гипотермияны айтарлықтай жойды, ал l синефриннің тиімді болуы үшін 1 мг/кг дозасы қажет болды. Егешкілердің миынан алынған ми қабығының тілімдерімен жүргізілген эксперименттер d синефриннің [3H] норэпинефриннің сіңуін тежегенін көрсетті, IC50 = 5,8 мкМ; l синефриннің әсері әлсіз болды (IC50 = 13,5 мкМ). d Синефрин сонымен қатар егешкі миының қабықша тілімдеріне нисоксетиннің байланысын бәсекелестік түрде тежеді, Ki = 4,5 мкМ; l синефриннің әсері әлсіз болды (Ki = 8,2 мкМ). Дегенмен, [3H] норэпинефриннің егешкі миының қабықша тілімдерінен босатылуына қатысты эксперименттерде синефриннің l изомері d изомеріне қарағанда босатуды күшейтетін күштірек фактор болды (EC50 = 8,2 мкМ). Синефриннің бұл күшейтілген босатылуын нисоксетин тежеді. Бурген мен Иверсен оқшауланған егешкі жүрегінде [14C] норэпинефриннің сіңуіне фенетиламинге негізделген препараттардың кең ауқымын зерттегенде, рацемиялық синефриннің сіңуді салыстырмалы түрде әлсіз тежегіш екенін (IC50 = 0,12 мкМ) байқады. Викбергтің басқа рецепторларға бағытталған зерттеуі синефриннің (стереохимиясы көрсетілмеген) гинея шошқасының аортасындағы α1 рецепторларына (pD2 = 4,81) қарағанда ішектегі α2 рецепторларына (pD2 = 4,48) күштірек агонист екенін көрсетті, α2/α1 арақатынасы 0,10 болды. Синефриннің α1 рецепторларына селективтілігін анық көрсеткенімен, оның осы рецепторлардың кіші класындағы күші фенилефринмен салыстырғанда әлі де салыстырмалы түрде төмен (α1 рецепторындағы pD2 = 6,32). Браун мен әріптестері синефриннің жеке энантиомерлерінің α1 рецепторларына егешкінің аортасында және α2 рецепторларына қоянның сафенді тамырындағы әсерін зерттеді. Аорталық препаратта l синефриннің pD2 = 5,38 (норэпинефринге қатысты күші = 1/1000), ал d синефриннің pD2 = 3,50 (норэпинефринге қатысты күші = 1/50000) болды; салыстырмалы түрде l фенилефриннің pD2 = 7,50 (норэпинефринге қатысты күші ≃ 1/6) болды. 10−6 М дейін концентрацияда норэпинефриннің антагонизмі байқалған жоқ. Қоянның сафенді тамырындағы сынақта l синефриннің pD2 4,36 (норэпинефринге қатысты күші ≃ 1/1700), ал d синефриннің pD2 < 3,00 болды; салыстырмалы түрде l фенилефриннің pD2 = 5,45 (норэпинефринге қатысты күші ≃ 1/140) болды. 10−5 М дейін концентрацияда норэпинефриннің антагонизмі байқалған жоқ.

Pharmacological studies on synephrine date back to the late 1920s, when it was observed that injected synephrine raised blood pressure, constricted peripheral blood vessels, dilated pupils, stimulated the uterus, and relaxed the intestines in experimental animals. Representative of this early work is the paper by Tainter and Seidenfeld, who were the first researchers to systematically compare the different effects of the two synephrine enantiomers, d and l synephrine, as well as of the racemate, d,l synephrine, in various animal assays. Using cats and dogs, Tainter and Seidenfeld observed that neither d nor l synephrine caused any changes in the tone of normal bronchi, in situ, even at "maximum" doses. Furthermore, the marked brocho constriction produced by injections of histamine was not reversed by either l synephrine or d,l synephrine. Evidence that synephrine might have some central effects comes from the research of Song and co workers, who studied the effects of synephrine in mouse models of anti depressant activity. These researchers observed that oral doses of 0.3 – 10 mg/kg of racemic synephrine were effective in shortening the duration of immobility produced in the assays, but did not cause any changes in spontaneous motor activity in separate tests. This characteristic immobility could be counteracted by the pre administration of prazosin. Subsequent experiments using the individual enanatiomers of synephrine revealed that although the d isomer significantly reduced the duration of immobility in the tail suspension test, at an oral dose of 3 mg/kg, the l isomer had no effect at the same dose. In mice pre treated with reserpine, an oral dose of 0.3 mg/kg d synephrine significantly reversed the hypothermia, while l synephrine required a dose of 1 mg/kg to be effective. Experiments with slices of cerebral cortex taken from rat brain showed that d synephrine inhibited the uptake of [3H] norepinephrine with an IC50 = 5.8 μM; l synephrine was less potent (IC50 = 13.5 μM). d Synephrine also competitively inhibited the binding of nisoxetine to rat brain cortical slices, with a Ki = 4.5 μM; l synephrine was less potent (Ki = 8.2 μM). In experiments on the release of [3H] norepinephrine from rat brain cortical slices, however, the l isomer of synephrine was a more potent enhancer of the release (EC50 = 8.2 μM) than the d isomer (EC50 = 12.3 μM). This enhanced release by l synephrine was blocked by nisoxetine. Burgen and Iversen, examining the effect of a broad range of phenethylamine based drugs on [14C] norepinephrine uptake in the isolated rat heart, observed that racemic synephrine was a relatively weak inhibitor (IC50 = 0.12 μM) of the uptake. Another receptor oriented study by Wikberg revealed that synephrine (stereochemistry unspecified) was a more potent agonist at guinea pig aorta α1 receptors (pD2 = 4.81) than at ileum α2 receptors (pD2 = 4.48), with a relative affinity ratio of α2/α1 = 0.10. Although clearly indicating a selectivity of synephrine for α1 receptors, its potency at this receptor sub class is still relatively low, in comparison with that of phenylephrine (pD2 at α1 = 6.32). Brown and co workers examined the effects of the individual enantiomers of synephrine on α1 receptors in rat aorta, and on α2 receptors in rabbit saphenous vein. In the aorta preparation, l synephrine gave a pD2 = 5.38 (potency relative to norepinephrine = 1/1000), while d synephrine had a pD2 = 3.50 (potency relative to norepinephrine = 1/50000); in comparison, l phenylephrine had pD2 = 7.50 (potency relative to norepinephrine ≃ 1/6). No antagonism of norepinephrine was produced by concentrations of l synephrine up to 10−6 M. In the rabbit saphenous assay, the pD2 of l synephrine was 4.36 (potency relative to norepinephrine ≃ 1/1700), and that of d synephrine was < 3.00; in comparison, l phenylephrine had pD2 = 5.45 (potency relative to norepinephrine ≃ 1/140). No antagonism of norepinephrine was produced by concentrations of l synephrine up to 10−5 M.

Синефриннің (стереохимиясы көрсетілмеген) гинея шошқасының аортасының жолақтарына және гинея шошқасының ішегінің электрлік стимуляциясына қатысты зерттеу синефриннің аорталық тестте агонистік күші −logKa = 3,75 екенін көрсетті. Салыстырмалы түрде, эпинефриннің күші −logKa = 5,70 болды. Синефриннің 2 × 10−4 М дейін концентрациясында ішекке айтарлықтай әсері байқалмады, бұл α1 рецепторына селективтілікті, бірақ салыстырмалы түрде төмен күштілікті көрсетеді. Орталық адренергиялық рецепторлармен байланысу эксперименттерінде, егешкі миының қабығынан алынған препаратты пайдалану кезінде l синефриннің pIC50 = 3,35, ал d синефриннің pIC50 = 2,42 [3H] празозинге (стандартты α1 лигандысы) қарсы бәсекелестік көрсетті; [3H] йохимбинге (стандартты α2 лигандысы) қарсы l синефриннің pIC50 = 5,01, ал d синефриннің pIC50 = 4,17 болды. Гинея шошқасының жүрекшелері мен трахеясындағы зерттеулерде Жордан мен әріптестері синефриннің β1 және β2 рецепторларында елеусіз әрекет ететінін анықтады, норэпинефринге қарағанда шамамен 40000 есе әлсіз екенін көрсетті. Карпене мен әріптестерінің бірнеше жануар түрлерінен, соның ішінде адамнан алынған мәдени ақ май жасушаларымен жүргізілген эксперименттер рацемиялық синефриннің липолиздік әсерін көрсетті, бірақ тек жоғары концентрацияда (0,1–1 мМ). Бұл түрлерде синефриннің pD2 мәні төмендегідей болды: егешкі: 4,38; шаян: 5,32; гинея шошқасы: 4,31; адам: 4,94. Салыстырмалы түрде, изопреналиннің pD2 = 8,29, ал норэпинефриннің pD2 = 6,80 адамның ақ май жасушаларында болды. Егешкінің ақ май жасушаларында 1 мМ/л синефриннің липолиздік әсері келесі тежегіш концентрациялары бар әртүрлі β антагонистерімен күшін жойды (IC50): бупранолол: 0,11 мкМ; CGP 20,712A (β1 антагонисті): 6,09 мкМ; ICI 118,551 (β2 антагонисті): 3,58 мкМ; SR 5923A (β3 антагонисті): 17 мкМ. Рацемиялық синефриннің клондалған адам адренергиялық рецепторларына байланысуы зерттелді: Ма мен әріптестері синефриннің α1A, α2A және α2C рецепторларына төмен аффинитетпен байланысқанын анықтады (α1A үшін pKi = 4,11; α2A үшін 4,44; α2C үшін 4,61). Синефрин α1A рецепторларында жартылай агонист ретінде, ал α2A және α2C субтиптерінде антагонист ретінде әрекет етті. Рацемиялық синефриннің TAAR1 агонисті екені көрсетілді, бірақ адамның TAAR1 күші салыстырмалы түрде төмен (EC50 = 23700 нМ; Emax = 81,2%).

A study of the effects of synephrine (stereochemistry unspecified) on strips of guinea pig aorta and on the field stimulated guinea pig ileum showed that synephrine had an agonist potency of −logKa = 3.75 in the aorta assay. In comparison, epinephrine had a potency of −logKa = 5.70. There was no significant effect on the ileum at synephrine concentrations up to about 2 × 10−4 M, indicating selectivity for the α1 receptor, but relatively low potency. In binding experiments with central adrenergic receptors, using a preparation from rat cerebral cortex, l synephrine had pIC50 = 3.35, and d synephrine had pIC50 = 2.42 in competition against [3H] prazosin (standard α1 ligand); against [3H] yohimbine (standard α2 ligand), l synephrine showed a pIC50 = 5.01, and d synephrine showed a pIC50 = 4.17. In studies on guinea pig atria and trachea, Jordan and co workers also found that synephrine had negligible activity on β1 and β2 receptors, being about 40000x less potent than norepinephrine. Experiments with cultured white fat cells from several animal species, including human, by Carpéné and co workers showed that racemic synephrine produced lipolytic effects, but only at high concentrations (0.1 1 mM). The potency, expressed in terms of pD2 of synephrine in these species was as follows: rat: 4.38; hamster: 5.32; guinea pig: 4.31; human: 4.94. In comparison, isoprenaline had a pD2 = 8.29 and norepinephrine had pD2 = 6.80 in human white fat cells. The lipolytic effect of 1 mM/L of synephrine on rat white fat cells was antagonized by various β antagonists with the following inhibitory concentrations (IC50): bupranolol: 0.11 μM; CGP 20,712A (β1 antagonist): 6.09 μM; ICI 118,551 (β2 antagonist): 3.58 μM; SR 5923A (β3 antagonist): 17 μM. The binding of racemic synephrine to cloned human adrenergic receptors has been examined: Ma and co workers found that synephrine bound to α1A, α2A and α2C with low affinity (pKi = 4.11 for α1A; 4.44 for α2A; 4.61 for α2C). Synephrine behaved as a partial agonist at α1A receptors, but as an antagonist at α2A and α2C sub types. Racemic synephrine has been shown to be an agonist of the TAAR1, although its potency at the human TAAR1 is relatively low (EC50 = 23700 nM; Emax = 81.2%).

Фармакокинетика

Синфриннің фармакокинетикасын Хенгстманн мен Аулепп зерттеді, олар плазмадағы ең жоғары концентрацияның 1–2 сағатта байқалатынын, ал элиминацияның жартылай кезеңі (T1/2) шамамен 2 сағатты құрайтынын хабарлады.

Метаболизм

Егеуқұйрық митохондриясынан алынған моноамин оксидазаларының синефрин метаболизмін зерттеу нәтижесінде, синефриннің Км = 250 мкМ және Vmax = 32,6 нМ/мг белок/30 минут көрсеткіштерімен МАО А және МАО В екеуінің де деаминация субстраты екені анықталды; МАО А арқылы деаминацияға бейімділік туралы бірнеше деректер бар.

Адамға әсері

Синефриннің адамға тигізетін әсерін зерттеген көптеген зерттеулер 1930 жылдар шамасында синтетикалық препарат ретінде қолданыла бастағаннан бері жүргізілді, олардың көпшілігі оның жүрек-қан тамырларына қатысты қасиеттерін қарастырды. Стоктон және оның әріптестерінің жұмысы, рацемиялық синефриннің адамға тигізетін әсерін, әсіресе оны қолдану жолдарының әртүрлілігінен туындайтын айырмашылықтарды егжей-тегжейлі сипаттайды, өкілді мысал болып табылады. Осылайша, зерттеушілер препаратты бұлшықетке инъекциялау (орташа тиімді доза = 200 мг) диастолалық қысымға әсер етпей, систолалық қан қысымын және пульс жиілігін арттыратынын көрсетті. Қан қысымының жоғарылауы инъекциядан кейін 5 минут ішінде шамамен 25 мм рт.с. деңгейіне жетті, содан кейін 1 сағат ішінде біртіндеп қалыпқа келді. 200 мг-дан жоғары дозалар жүрек айну, бас ауруы, тершеңдік және алаңдау сезімі сияқты қосымша әсерлерге алып келді. Көктамырға енгізгенде, 25–50 мг дозасы 2 минут ішінде орташа қан қысымын 29 мм рт.с. жоғарылатуға және 30 минут ішінде бастапқы деңгейге оралуға жеткілікті болды. Бұл тәжірибелер кезінде тыныс алу көбінесе өзгермеді. Синефринді тері астына 200 мг-ға дейін дозада енгізу қан қысымына және пульс жиілігіне әсер етпеді. 500–1500 мг препаратты ауызға қабылдау қан қысымына немесе тыныс алуға әсер етпеді, бірақ пульс жиілігі шамамен 12%-ға артты, ал ең жоғары дозалары лоқсып, құсуды тудырды. Дегенмен, синуситпен ауыратын науқастардың мұрын шырышына препараттың 1–3% ерітіндісін жергілікті түрде қолдану жергілікті тітіркеніссіз пайдалы тарылуға әкелді. Синефрин қамтылған диеталық қосымшалар мен дәрілік өсімдіктердің әсерін зерттеген көптеген зерттеулер бар, оларға сілтемелерді Stohs және оның әріптестерінің шолуларында табуға болады. Бұл мәселе аталған мақаланың шегінен тыс (сонымен қатар "Қауіпсіздік/Тиімділік/Даулар" тармағын қараңыз).

Токсикология

Рацемиялық синефриннің түрлі жануарлардағы өткір уыттылығы, тері астына (s. c.) енгізгеннен кейін "максималды төзімді дозасы" ретінде былай есептелді: тышқан: 300 мг/кг; егеуқұйрық: 400 мг/кг; теңіз шошқасы: 400 мг/кг. Тері астына (s. c.) енгізген кездегі "өлшеулі дозалар" мынадай болды: тышқан: 400 мг/кг; егеуқұйрық: 500 мг/кг; теңіз шошқасы: 500 мг/кг.

Қауіпсіздік/ тиімділік/ дау

Синефрин құрамындағы препараттардың қауіпсіздігі және/немесе тиімділігі туралы көптеген пікір таластар бар, олар көбінесе синефриннің өзімен, кейде m-синефринмен шатастырылады. Бұған қоса, бұл зерттеулерде синефрин тек бірнеше биологиялық белсенді компоненттердің бірі ғана болатын қоспалар қарастырылады, тіпті кейбір жағдайларда синефриннің болуы нақты расталмайды.

Омыртқасыздар

Бөжәктерде синефрин көптеген омыртқасыз октапамин рецепторларында өте күшті агонист екені анықталды, тіпті шегіртке (Schistocerca americana gregaria) жүйке-бұлшық еттерінде октапаминнен де күштірек. Синефрин (рацемикалық) отшашудың (Photinus түрі) жарық органында жарық шығаруды тудыруда да октапаминнен (рацемикалық) күштірек. Синефрин аденолат циклаза активтілігін күшейтуде және лобстердің (Homarus americanus) гематоциттерінде қан ұю уақытын қысқартуда да осындай жоғары тиімділік көрсетеді. Рацемикалық синефриннің қан соратын Rhodnius prolixus құртының ішкі эпидермисінде cAMP деңгейін арттыратыны анықталды. Рачинский синефриннің бал арасының (Apis mellifera) allata денелерінде JH (жас гормоны) бөлінуін октапаминмен бірдей күшпен ынталандыратынын хабарлады, бірақ Вудринг пен Хоффманн синефриннің крикет (Gryllus bimaculatus) тіндерінен алынған JH III синтезіне ешқандай әсер етпейтінін анықтады.