Иіс сезу теориясы: молекулалық байланыс және қабылдағыштар

Кіріспе

Иіс сезудің док теориясы иіс молекуласының иісі иіс сезуші [лиганд] мен бір немесе бірнеше G белокпен жұптасқан иіс рецепторлары (мұрын эпителийінде кездеседі) арасындағы әлсіз ковалентті емес өзара әрекеттесулер жиынтығынан туындайды деп ұсынады. Бұларға диполь-диполь және Ван дер Ваальс өзара әрекеттесулері, сондай-ақ сутекті байланыстар сияқты молекулааралық күштер жатады. Иіс тану теориясы бұрын иіс сезудің пішін теориясы деп сипатталған.

Иіс сезудің док теориясы бұрын кристалдастырылған басқа G белокпен жұптасқан рецепторлардың белгілі қасиеттеріне, сондай-ақ белгілі бастапқы құрылымды ескере отырып жасалған құрылымдық болжамдарға сүйеніп, иіс сезу рецепторларының ықтимал моделін құрды. Иіс сезу рецепторлары басқа G белокпен жұптасқан рецепторларға ұқсас болғанымен, негізгі құрылымындағы едәуір айырмашылықтар нақты салыстыруды қиын жасайды. Осы себепті, иіс сезу рецепторларының құрылымын анықтауда жаңа құрылымды болжау бағдарламалық құралдарының дамуы көмектесті. Осы деректер негізінде иіс рецепторларына байланысты қарапайым модельдер, иілгіш молекулалардың өзара әрекеттесу үшін бұрмалануын ескеретін, күрделірек идеяларға айналды. Бұл түзетулер модельдің иіссіз G белокпен жұптасқан рецепторлардың молекулалық доктеуі туралы белгілі мәліметтерге жақсырақ сәйкес келуіне көмектеседі.

Тарих

1949 жылы Р. В. Монкрифф «Американ парфюмері» журналында «Иіс не деген: жаңа теория» деген мақала жариялады, онда Линус Паулингтің пішінге негізделген молекулалық өзара әрекеттесулер туралы ұғымын пайдаланып, иіс теориясының пішінге қатысты теориясын ұсынды. Бұл иіс сезудің бұрынғы дірілдеу теориясын ескіртіп, пішіннен өзге ковалентті емес өзара әрекеттесулердің кең ауқымын дәлірек бейнелеу үшін «қосылу теориясы» деп аталды. Ол коммерциялық парфюмерия химиясы мен академиялық молекулалық биологиядағы басты теория болып қала береді. Монкрифф теорияны ұсынғаннан үш жыл өткен соң Джон Амур адамның иіс сезу жүйесімен ажыратылатын он мыңнан астам иістің, әрқайсысы үшін иіс рецепторларына сәйкес келетін жеті негізгі иістің комбинациясынан туындайтынын болжады, дәл сияқты көзге көрінетін жарықтағы түстер спектрі үш негізгі түс рецепторларының белсендірілуімен пайда болады. Амурдың жеті негізгі иісіне тершіл, сперматозоидтық, балық, құрамы, зәрлік және мускустық иістер кірді. Оның ең сенімді жұмысы кампфорлы иіс бойынша жасалды, онда ол кампфор, циклооктан және нафталин сияқты шар тәрізді молекулалардың байланыса алатын жарты шар пішіндес ойысқа ие екенін айтты. Линда Бак пен Ричард Аксель 1991 жылы иіс рецепторлары туралы зерттеулерін жариялап, Нобель сыйлығын жеңіп алды, олар егешқұйрықтарда иіс сезу үшін қолданылатын 1000 G белокқа байланысқан рецепторларды анықтады. Қазіргі кезде белгілі барлық G белок рецепторлары өте нақты конформациялы (пішіндес) және ковалентті емес өзара әрекеттесулері бар молекулалармен байланысу (қосылу) арқылы белсендіріледі, сондықтан иіс рецепторлары да осылай жұмыс істейді деп есептеледі. Адамның иіс сезу жүйесіне қатысты тағы бір зерттеу 347 иіс рецепторын анықтады. Бұрын аталған пішін теориясының жаңа нұсқасы, сондай-ақ одотоп теориясы немесе әлсіз пішін теориясы деп те аталады, кез келген иіске жауапты белсенді рецепторлардың комбинациясы екенін көрсетеді, бұл бұрынғы бір рецептор, бір пішін, бір иіс моделінен өзгеше. Одотоптық модельдегі рецепторлар әр молекуланың кішкентай құрылымдық ерекшеліктерін ғана таниды, ал ми біріктірілген сигналды түсіндіріп, иіс ретінде қабылдайды. Қосылу теориясы бойынша қазіргі жұмыстардың көп бөлігі иіс молекуласы мен рецептор арасындағы бастапқы сигналды тудыратын нақты өзара әрекеттесуге емес, нейрондық өңдеуге бағытталған.

In 1949, R. W. Moncrieff published an article in American Perfumer called "What is odor: a new theory," which used Linus Pauling's notion of shape based molecular interactions to propose a shape based theory of odor. This superseded the older vibration theory of olfaction, and, renamed the docking theory of olfaction to more accurately reflect a range of non covalent interactions in addition to shape, remains the mainstream theory, in both commercial fragrance chemistry and academic molecular biology. Three years after Moncrieff proposed the theory, John Amoore speculated further that the over ten thousand smells distinguishable by the human olfaction system resulted from the combination of seven basic primary odors correlating to odor receptors for each, much as the spectrum of perceived colors in visible light is generated by the activation of three primary color receptors. Amoore's seven primary odors included sweaty, spermous, fishy, malty, urinous and musky. His most convincing work was done on the camphoraceous odor, for which he posited a hemispherical socket in which spherical molecules, such as camphor, cyclooctane, and naphthalene could bind. When Linda Buck and Richard Axel published their Nobel Prize winning research on the olfactory receptors in 1991, they identified in mice 1,000 G protein coupled receptors used for olfaction. Since all types of G protein receptors currently known are activated through binding (docking) of molecules with highly specific conformations (shapes) and non covalent interactions, it is assumed that olfactory receptors operate in a similar fashion. Further research on human olfaction systems identified 347 olfactory receptors. A recent version of the previously named shape theory, also known as odotope theory or Weak Shape Theory, holds that a combination of activated receptors is responsible for any one smell, as opposed to the older model of one receptor, one shape, one smell. Receptors in the odotope model recognize only small structural features on each molecule, and the brain is responsible for processing the combined signal into an interpreted smell. Much current work on the docking theory focuses on neural processing, rather than the specific interaction between odorant and receptor that generates the original signal.

Қолдау

2023 жылы Nature журналында жарияланған пропионаттың адамның иіс рецепторы OR51E2-ге байланысуының криоэлектрондық микроскопиялық құрылымдық зерттеуі, осы иіс агенті мен рецептор үшін иіс сезудің доктау теориясымен толық сәйкес келеді. Иіс молекуласының байланысуы мен оның сезілетін иіс сипаты арасындағы күрделі қатынасты түсіндіру үшін көптеген зерттеулер жүргізілді, ал парфюмерлер кеуде, сандал, кампфор иісі үшін құрылымдық модельдерді ұсынды. Лесли Б. Восшалл мен Андреас Келлердің 2004 жылы Nature Neuroscience журналында жарияланған зерттеуі, бәсекелес тербеліс теориясының бірнеше негізгі болжамын тексерді және оларға тәжірибелік қолдау таба алмады. Восшалл деректерді «форма теориясына сәйкес келеді» деп сипаттады, бірақ «олар форма теориясын дәлелдемейді» деп қосты. Тағы бір зерттеуде иіс молекулаларының молекулалық көлемі, Drosophila-ның иіс рецепторларының нейрондық жауаптарының жоғарғы шектерін анықтай алатыны көрсетілді. 2015 жылғы Chemical & Engineering News мақаласында «форма» мен «тербеліс» арасындағы пікірталаста «шамамен екі онжылдыққа созылған қатыгез даудың бір жағында, иіс рецепторларымыздың иіс молекулаларын олардың пішіні мен химиялық қасиеттеріне сәйкес анықтайтынын дәлелдейтін сенсорлық ғалымдардың көпшілігі бар. Екінші жағынан, иіс рецепторы иіс молекуласының тербеліс жиілігін сезеді деп болжайтын ғалымдар бар» делінген. Мақалада Block және авторлар тобының жетекшілігімен жүргізілген жаңа зерттеу, иіс сезудің тербеліс теориясын сынап, иіс рецепторлары молекулалардың тербеліс күйлерін ажырата алмайтынын анықтады. Атап айтқанда, Block және авторлар адамның OR5AN1 рецепторының, гетерологты иіс рецепторларын экспрессиялау жүйесі арқылы анықталған және циклопентадеканон мен мусконға күшті жауап беретінін, бұл қосылыстардың изотоптарын in vitro жағдайында ажырата алмайтынын хабарлады. Сонымен қатар, тышқанның (метилтио)метанэтиолды танитын рецепторы MOR244 3, сондай-ақ таңдалған адам мен тышқанның иіс рецепторлары, олардың тиісті лигандтарының қалыпты, деутерленген және көміртек-13 изотоптарына ұқсас жауап берді, бұл OR5AN1 мускус рецепторымен алынған нәтижелерге ұқсас. Осы нәтижелерге сүйене отырып, авторлар ұсынылған тербеліс теориясы адамның OR5AN1 мускус рецепторына, тышқан тиол рецепторы MOR244 3 немесе басқа да зерттелген иіс рецепторларына қолданылмайды деген қорытындыға келді. Бұдан әрі, авторлардың теориялық талдауынан көрініп тұрғанындай, иіс молекулаларының тербеліс жиіліктерінің ұсынылған электрондық беру механизмін, иіс емес молекулалардың тербеліс режимдерінің кванттық әсерлері оңай басып тастауы мүмкін. Авторлар: «Бұл және иіс сезу рецепторларындағы электрондық беруге қатысты басқа да алаңдаушылықтар, біздің кең ауқымды эксперименттік деректерімізбен бірге, тербеліс теориясының ықтималдығына қарсы дәлелдеме береді» деп қорытындылады. Бұл жұмысты түсіндіре отырып, Восшалл былай деп жазады: «PNAS журналында Block және авторлар «форма мен тербеліс» пікірталасын иіс сезудің психофизикасынан иіс рецепторларының биофизикасына ауыстырады. Авторлар синтетикалық органикалық химияны, иіс рецепторларының гетерологты экспрессиялануын және теориялық қарастыруларды пайдалана отырып, тербеліс теориясының негізгі қағидаларына күрделі көпсалалық шабуыл жасайды және иіс сезудің тербеліс теориясын қолдауға ешқандай дәлел таба алмайды». Турин Block-тың «толық организмде емес, әйнек ішіндегі жасушаларды» қолданғанын және «адамның эмбриондық бүйрек жасушаларында иіс рецепторын экспрессиялау иіс сезудің күрделі табиғатын толыққанды қалпына келтірмейді» деп түсіндірсе, Восшалл: «Эмбриондық бүйрек жасушалары мұрын жасушаларымен бірдей емес, бірақ егер сіз рецепторларды зерттесеңіз, бұл әлемдегі ең жақсы жүйе» деп жауап берді. Әртүрлі молекулалық тербелістері бар ұқсас пішінді молекулалардың иісі әртүрлі болады (металлоцен эксперименті және молекулалық сутегінің дейтериймен алмастырылуы). Металлоцен экспериментінде Турин ферроцен мен никелоценнің молекулалық сэндвич құрылымдарының шамамен бірдей болғанымен, олардың иісі ерекше екенін байқады. Ол «өлшемі мен массасының өзгеруіне байланысты әртүрлі металл атомдары металл атомдарын қамтитын тербелістерге әртүрлі жиіліктер береді» деп болжайды. Ұқсас құрылымдағы молекулалардың иісіне қатысты мәселе, bourgeonal және lilial силикаттық аналогтарымен алынған нәтижелерге қайшы келеді, олардың молекулалық тербелістерінің айырмашылығына қарамастан, ұқсас иіске ие және адамның ең жақсы жауап беретін рецепторы hOR17 4-ті ұқсас белсендіреді, зерттеулер адамның мускус рецепторы OR5AN1-нің деутерленген және деутерленбеген мускустарға бірдей жауап беретінін көрсетеді.
Әртүрлі пішінді молекулалардың ұқсас молекулалық тербелістері ұқсас иіске ие болады (көміртектік екі байланыстың күкірт атомдарымен алмастырылуы және әртүрлі пішінді кеуде иіс молекулалары). Функционалдық топтарды жасыру топтың ерекше иісін жасырмайды. Дегенмен, бұл әрқашан солай бола бермейді, себебі орто-субституцияланған арил изонитрилдер мен тиофенолдар атап айтқанда аналогтық қосылыстарға қарағанда әлдеқайда аз жағымсыз иіске ие. Пішіні жақын, өте кішкентай молекулалар, формаға негізделген жүйе шатастыруы мүмкін, өте ерекше иіске ие, мысалы, күкірттегіш сутек. Дегенмен, Cu(I) сияқты металдар, тиолдар сияқты жақсы металл координациялық лигандалары болып табылатын күшті иісті ұшпалы заттар үшін иіс сезуде металдық рецепторлық орынмен байланысты болуы мүмкін деп ұсынылған. Бұл гипотеза тышқан мен адамның тиолға жауап беретін иіс рецепторларының нақты жағдайларында расталды. Иіс сезу әдебиетіндегі иіс сипаттамалары олардың молекулалық пішініне қарағанда тербеліс жиіліктерімен күшті байланысты екені айтылады.

The 2023 cryo electron microscopy structural study of the binding of propionate to human olfactory receptor OR51E2 published in Nature is fully consistent with the docking theory of olfaction for the particular odorant and receptor involved. Numerous studies have been conducted to elucidate the complex relationship between the docking of an odorous molecule and its perceived smell character, and fragrance chemists have proposed structure models for the smells of amber, sandalwood, and camphor, among others. A study by Leslie B. Vosshall and Andreas Keller, published in Nature Neuroscience in 2004, tested several key predictions of the competing vibration theory and found no experimental support for it. The data were described by Vosshall as "consistent with the shape theory", although she added that "they don't prove the shape theory". Another study also showed that molecular volume of odorants can determine the upper limits of neural responses of olfactory receptors in Drosophila. A 2015 Chemical & Engineering News article on the "shape" versus "vibration" debate notes that in the "acrimonious, nearly two decade long controversy on the one side are a majority of sensory scientists who argue that our odorant receptors detect specific scent molecules on the basis of their shapes and chemical properties. On the other side are a handful of scientists who posit that an odorant receptor detects an odor molecule's vibrational frequencies". The article indicates that a new study, led by Block et al., takes aim at the vibrational theory of olfaction, finding no evidence that olfactory receptors distinguish vibrational states of molecules. Specifically, Block et al. report that the human musk recognizing receptor, OR5AN1, identified using a heterologous olfactory receptor expression system and robustly responding to cyclopentadecanone and muscone, fails to distinguish isotopomers of these compounds in vitro. Furthermore, the mouse (methylthio)methanethiol recognizing receptor, MOR244 3, as well as other selected human and mouse olfactory receptors, responded similarly to normal, deuterated, and carbon 13 isotopomers of their respective ligands, paralleling results found with the musk receptor OR5AN1. Based on these findings, the authors conclude that the proposed vibration theory does not apply to the human musk receptor OR5AN1, mouse thiol receptor MOR244 3, or other olfactory receptors examined. Additionally, theoretical analysis by the authors shows that the proposed electron transfer mechanism of the vibrational frequencies of odorants could be easily suppressed by quantum effects of nonodorant molecular vibrational modes. The authors conclude: "These and other concerns about electron transfer at olfactory receptors, together with our extensive experimental data, argue against the plausibility of the vibration theory." In commenting on this work, Vosshall writes "In PNAS, Block et al shift the "shape vs. vibration" debate from olfactory psychophysics to the biophysics of the ORs themselves. The authors mount a sophisticated multidisciplinary attack on the central tenets of the vibration theory using synthetic organic chemistry, heterologous expression of olfactory receptors, and theoretical considerations to find no evidence to support the vibration theory of smell." While Turin comments that Block used "cells in a dish rather than within whole organisms" and that "expressing an olfactory receptor in human embryonic kidney cells doesn't adequately reconstitute the complex nature of olfaction " Vosshall responds "Embryonic kidney cells are not identical to the cells in the nose but if you are looking at receptors, it's the best system in the world." Similarly shaped molecules with different molecular vibrations have different smells (metallocene experiment and deuterium replacement of molecular hydrogen). In the metallocene experiment, Turin observes that while ferrocene and nickelocene have nearly the same molecular sandwich structures, they possess distinct odors. He suggests that "because of the change in size and mass, different metal atoms give different frequencies for those vibrations that involve the metal atoms," The challenge regarding smell of molecules with similar structures is contrary to the results obtained with silicon analogues of bourgeonal and lilial, which despite their differences in molecular vibrations have similar smells and similarly activate the most responsive human receptor, hOR17 4, with studies showing that the human musk receptor OR5AN1 responds identically to deuterated and non deuterated musks
Differently shaped molecules with similar molecular vibrations have similar smells (replacement of carbon double bonds by sulfur atoms and the disparate shaped amber odorants). Hiding functional groups does not hide the group's characteristic odor. However this is not always the case, since ortho substituted arylisonitriles and thiophenols have far less offensive odors than the parent compounds. Very small molecules of similar shape, which seem most likely to be confused by a shape based system, have extremely distinctive odors, such as hydrogen sulfide. However, it has been suggested that metals such as Cu(I) may be associated with a metallo receptor site in olfaction for strong smelling volatiles which are also good metal coordinating ligands, such as thiols. This hypothesis was confirmed in the specific cases of thiol responsive mouse and human olfactory receptors. It is claimed that odor descriptions in the olfaction literature correlate more strongly with their vibrational frequencies than with their molecular shape.