Кіріспе

Нейрофиброматоз ауруының түрі, Фон Реклингаузеннің сүйек ауруы, гиперпаратиреозбен қатар кездесетін ауру.

Нейрофиброматоз I (NF 1) түрі немесе Фон Реклингаузен синдромы – көптеген адам жасушаларының қалыпты жұмыс істеуі үшін қажетті нейрофибромин (белок) өндірісіне жауапты 17-ші хромосомадағы нейрофибромин 1 (NF 1) генінің мутациясынан туындайтын күрделі, көп жүйелі адам ауруы. NF 1 жүйке жүйесі бойында денеде кез келген жерде өсе алатын ісіктерге себеп болады. NF 1 – ең көп таралған генетикалық аурулардың бірі және ол адамның нәсіліне немесе жынысына байланысты емес. NF 1 – аутосомалық доминантты ауру, яғни NF 1 генінің бір көшірмесінің (немесе аллелінің) мутациясы немесе жойылуы NF 1 дамуы үшін жеткілікті, бірақ көрінісі әртүрлі болады және тіпті NF 1-ге шалдыққан туыстар арасында да жиі өзгешелеуі мүмкін.

2015 жылғы мәліметтер бойынша, АҚШ-та кемінде 100 000 және Ұлыбританияда шамамен 25 000 адамға NF диагнозы қойылған. NF 1-нің жиі кездесетін белгілері: көздің түсті қабатындағы қоңыр-қызыл дақтар (Lisch түйіндері), терідегі қатерсіз ісіктер (неврофибромалар) және жүйкелердің ірі қатерсіз ісіктері (плексиформалы нейрофибромалар), сколиоз (омыртқаның қисықтығы), оқуда қиындықтар, көру қабілетінің бұзылуы, ақыл-ес кемістігі, көптеген «кофе сүті» дақтары және эпилепсия. Кейбір адамдар ауыр асқынуларға ұшыраса, ал басқалары өнімді және толыққанды өмір сүре алады. NF 1 – RAS жолына қатысы бар нейрофибромин генінің туа біткен мутацияларынан туындайтын даму синдромы (RASopathy). Оның сирек кездесуіне және генетикалық диагностиканың соңғы жылдары ғана қолданыла бастауына байланысты, бұрын NF 1 кейде Легиус синдромымен шатастырылған, оның да белгілері ұқсас, соның ішінде «кофе сүті» дақтары бар. NF 1 – жасқа байланысты ауру; NF 1 белгілерінің көпшілігі туғаннан кейін (балалық шақта) көрінеді, бірақ NF 1 симптомдарының көпшілігі адам қартайғанда және гормональдық өзгерістерге ұшырағанда пайда болады. NF 1 бұрын ауруды алғаш сипаттаған зерттеуші Фридрих Даниэль фон Реклингаузеннің есімімен аталған. NF 1 ауруының ауырлығы әртүрлі, ал симптомдардың ауырлығына не себеп болатыны туралы көп мәлімет жоқ. Тіпті бір отбасында (ата-ананың жағдайы балаға берілу ықтималдығы 50% құрайды) ауырлық деңгейі айтарлықтай өзгеруі мүмкін.

Көз аурулары

Иристе Лиш түйіндері. Бір немесе екі көру жүйкесінде немесе көру жүйкесі тоғысының (оптикалық шиазма) бойындағы глиомалар көздің іркілуіне, қасақана емес көз қозғалысына, көздің жымылуына және/немесе көру қабілетінің төмендеуіне себеп болуы мүмкін. Емдеуге хирургиялық араласу, сәулелік терапия +/- стероидтар немесе химиотерапия (балаларға қатысты) кіруі мүмкін.

Нейроқұлықтық даму бұзылуы

NF 1 ауруы бар науқастарда ең көп кездесетін асқыну – когнитивтік және оқу қабілетінің бұзылуы. Бұл танымдық проблемалар NF 1 ауруы бар балалар мен ересектердің шамамен 90% - ында кездесетіні және олардың оқу және күнделікті өміріне елеулі әсер ететіні көрсетілген. Бұл танымдық проблемалар ересек жасқа дейін, әсіресе 20-30 жас аралығында тұрақты болып қалады және NF 1-дің басқа физикалық белгілерінен айырмашылығы нашарламайды. Ең көп кездесетін танымдық проблемалар – қабылдау, атқару функциясы және назар. Бұзылыстар:

Шамамен 42% балаларда NF 1 аутизм белгілері байқалады, олардың 36,78% -ы ауыр, 33,33% -ы жеңіл және орташа, ал 29,89% -ы аутизм және АДГҚ (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) белгілерінің жиынтығын көрсетеді. NF 1 ауруы бар балалардың шамамен 40% - ында назар тапшылығы және гипербелсенділік синдромы кездеседі. Моторлық кемшіліктер жиі кездеседі. NF 1 салдарынан туындаған моторлық кемшіліктер, әдетте, мишақшамен байланысты емес. Кеңістіктік қабілеттің бұзылуы.

Жүйке жүйесі аурулары

NF 1-де негізгі неврологиялық зардап перифериялық жүйке жүйесіне, ал екіншілік – орталық жүйке жүйесіне тиесілі. Шванноматоз – бұл сирек кездесетін жағдай, ол көбінесе өте ауыртатын көптеген қатерсіз жүйке ісіктерінің болуымен сипатталады. Ауырсынудан басқа, әлсіздік те жиі кездеседі. Симптомдар көбінесе жас немесе орта жаста басталады.

Жүйке қабығының ісігі

Шеткі жүйке қабығының ісігіне байланысты созылмалы ауырсыну, сезімнің жоғалуы және/немесе паралич.

Эпилепсия

Оқиға. NF 1 синдромымен ауырған науқастардың 7%-ға дейінде эпилепсиялық ұстамалар тіркелген. Диагностика. Электроэнцефалография, магниттік-резонанстық бейнелеу, компьютерлік томография, бір фотондық эмиссиялық КТ және позитрондық эмиссиялық томография. Этиологиясы. Ми ісіктері, ми қабығының даму ақаулары, медиальді уақытша склерозы. Емдеу. Дәрілік ем (75% жағдайда тиімді), резистенттілік болмаған жағдайда (29%).

Глиалдық ісіктер

НФ 1 науастарында бас сүйегі ішінде орталық нерв жүйесінің глиальды ісіктері дамуға бейімділік бар, ең бастысы көру нерві глиомасы және оған байланысты соқырлық.

Фокалды дегенеративті миелин

NF 1-дің тағы бір орталық нерв жүйесіндегі көрінісі – "белгісіз жарқын нысан" немесе UBO, ол мидың магниттік-резонанстық томографиясындағы T2-салмақты тізбекте сигналдың күшеюімен сипатталатын зақым. Бұл UBO-лар көбінесе ми сабағының тұмсығында, көпірде, ортаңғы мида, базальді ганглийлерде, таламуста және көру жолдарында табылады. Олардың нақты табиғаты әлі де толыққанды анықталған жоқ, себебі олар уақыт өте келе жоғалады (көбінесе 16 жасқа дейін), және олар әдетте биопсияға немесе хирургиялық жолмен алынбайды. Олар миелиннің ошақтық дегенерациясына ұшыраған бөлігі болуы мүмкін.

Дуральді эктазия

Орталық нерв жүйесінде NF 1 ми мен омыртқаның қатты қабығы – қабықтың әлсіздігі ретінде көрінеді. Қабықтың әлсіздігі ми-жұлын сұйығының пульсациясының қысымына ұзақ уақыт бойы тозуынан ошақты кеңеюге алып келеді және көбінесе парестезия немесе қозғалыс немесе сезім функциясының жоғалуымен көрінеді. Ацетазоламид осы жағдайды емдеуде үміт береді және өте сирек жағдайларда ғана қабық кеңеюі хирургиялық араласуды қажет етеді. NF1 синдромымен ауыратын адамдар жалпы халыққа қарағанда суицидтік ойларға беймаза болады. Бір зерттеуде NF бар адамдардың 45%-ы сау адамдардан құралған бақылау тобының 10%-ымен салыстырғанда суицидтік ойларға тап болған. Тағы бір зерттеуде NF1 синдромымен ауыратын адамдардың 46,5%-ының кем дегенде бір психиатриялық қосымша диагнозы бар екені анықталды.

Жасөспірімдік кезең және бойлық

NF 1 диагнозы қойылған балаларда ересе өсу кешігуі немесе ерте ересе өсу болуы мүмкін. Жақындағы зерттеулер NF 1 бар адамдарда ерте ересе өсудің оптикалық жол ісіктерінің болуымен байланысты екенін көрсетті. Бұған қоса, NF 1-ге шалдыққан балалардың бойы ересе өсу кезеңіне дейін қалыпты өседі, ал кейін бойының өсуі дені сау балалармен салыстырғанда баяулайды. Кездесу жиілігі. Плексиформалы нейрофиброманың қатерлі ісікке айналу қаупі өмір бойы 8–12% құрайды. Диагностика. МРТ. Емдеу. Хирургиялық араласу (бірінші кезекте), сәулелік терапия. Өлім-жітім. Францияда 1980–2006 жылдар аралығында NF 1 диагностикасы қойылған 1895 науқастың зерттеуінде қатерлі нерв қабықшасы ісігі өлімнің басты себебі болды (60%), бұл NF 1 науқастардың жалпы халықтан қарағанда өмір сүру ұзақтығының қысқа екенін көрсетті. Өлім себебі 58 (86,6%) науқаста белгілі болды. Зерттеу 10-дан 40 жасқа дейінгі науқастар арасында өлім-жітімнің жоғары екенін анықтады. Еркек және әйелдер арасында да өлім-жітімнің айтарлықтай жоғарылауы байқалды.

Сүт безі қатерлі ісігі

НФ-мен туған қыздарда сүт безі қатерлі ісігіне шалдығу қаупі бес есе артады және осы ісікке байланысты өлім-жітім де көбейеді. SEER дерекқоры бойынша, жалпы халықта сүт безі қатерлі ісігімен ауырғандардың орташа өмір сүру ұзақтығы 20 жылдан астам болса, НФ-сы бар адамдарда бұл көрсеткіш 5 жылды құрайды.

Нейрофибромин 1 генінің

NF 1 – бұл 17 хромосоманың ұзын қолшатырындағы 17q11.2 хромосомалық сегментінде орналасқан геннің мутациясынан туындайтын микроделеция синдромы. Бұл ген нейрофибромин деп аталатын белокты кодтайды (оны синдромның өзімен шатастырмау керек) және жасуша сигналдау жүйесінде маңызды рөл атқарады. Нейрофибромин 1 гені Ras онкогенінің сигналдық трандукция жолының теріс регуляторы болып табылады. Ол Ras-тың ГТФ-аза белсенділігін күшейтеді. 1989 жылы генетикалық байланыс және кроссинговер талдаулары арқылы нейрофибромин 17 хромосомада локализацияланды. Зерттеушілер 17 хромосоманың 1 және 22 хромосомалармен хромосомалық алмасуын анықтағанда, ол кездейсоқ түрде 17 хромосоманың ұзын қолшатырында орналасқандығы анықталды.

Құрылымы

Нейрофибромин генінің тізбесі тез арада анықталды және оның ұзындығы 350 000 негіз жұбынан тұратыны белгілі болды. Дегенмен, белок 2818 аминқышқылынан құралған, бұл альтернативті сплайсинг нұсқаларының болуына алып келді. Мысалы, 9a, 23a және 48a экзондары алдыңғы ми нейрондарының, бұлшық тіндерінің және ересек нейрондардың жасушаларында сәйкесінше экспрессияланады. Бұдан өзге, белоктың өте үлкен болуына байланысты, оның көбірек белсенді домендері анықталды. Осы домендердің бірі аденилатциклаза белгісіз ақуызымен, ал екіншісі коллапсинге жауап беретін медиатор ақуызымен өзара әрекеттеседі. Нейрофибромин, әлі ашылмаған домендермен бірге, шамадан тыс жасуша көбеюіне, оқу қабілетінің нашарлауына, қаңқа ақауларына жауапты жолдарды реттеуге және нейронның дамуына қатысады.

Тұқым қуалаушылық және өздігінен мутациялар

Мутантты ген аутосомалық-доминантты мұрагерлік түрімен беріледі, бірақ NF 1 жағдайларының 50%-ы спонтанды мутация нәтижесінде пайда болады. NF 1 кездесу жиілігі шамамен 3500 тірі туған баланың бірінде байқалады.

Туындауға дейінгі тексерулер мен туа біткенге дейінгі күтулер

НФ 1 ұрықта бар екенін анықтау үшін пренаталды тестілеулер қолданылуы мүмкін. In vitro ұрықтандыру арқылы алынған эмбриондарда имплантацияға дейінгі генетикалық диагностика арқылы НФ 1-ге скрининг жасауға болады. Пренаталды тестілеу арқылы НФ 1-дің бар екені анықталғанымен, бұл жағдайдың қаншалықты ауыр болатынын анықтау мүмкін емес. НФ 1 синдромы бар адамдардың өз балаларына бұл ауруды беріп алу ықтималдығы 50 пайызды құрайды, бірақ аурудың өзі жоқ адамдарда да НФ 1 синдромымен туған бала болуы мүмкін. Бұл спонтанды мутация нәтижесінде пайда болады.

Емдеу

NF1-ді емдеу шектеулі, қазіргі уақытта оны толығымен емдеуге болмайды. Ауырсынды жеңілдету үшін ауыртпалықты басатын дәрілер тағайындалуы мүмкін. Кейбір жағдайларда, ісіктер хирургиялық жолмен алынуы немесе сәулелік терапия арқылы кішірейтілуі мүмкін. Операциядан кейін ісіктердің қайта өсуге бейімділігі және сәулелік терапиядан кейін қатерлі ісікке айналу мүмкіндігіне байланысты емдеу амалдары шектеулі. Бұл аймақтардағы хирургиялық араласу жүйкелерге қосымша зақым келтіріп, неврологиялық мәселелерге әкелуі мүмкін. Операцияның тиімділігі мен тәуекелдері мұқият бағалануы керек. Кейбір NF ісіктері операция жасауға жарамсыз болып табылады.

Болжам

NF 1 – прогрессивтік және әртүрлі сипаттағы ауру, оның барысын болжау қиын. NF 1 генінің мутациялары бір отбасы мүшелерінде де әртүрлі көрініс береді. Бұл құбылыс өзгермелі экспрессивтілік деп аталады. Мысалы, кейбір адамдарда ешқандай белгі байқалмайды, ал енді біреулерде ауру тез дамиды, мүгедектікке және өлімге әкелуі мүмкін. Көптеген NF 1 науқастары үшін маңызды мәселе – терілік/дермальдық нейрофибромалар, пигментті зақымданулар және кейде аяқ-қолдың қалыптан ауытқуларынан туындаған дене мүсінінің бұзылуы. Дегенмен, NF 1 салдарынан туындайтын көптеген ауыр асқынулар бар, мысалы, қатерлі ісікке шалдығу қаупінің артуы, плексиформалық нейрофиброманың 10-15% жағдайда MPNST (қатерлі перифериялық жүйке қабықшасы ісігі) дамуы мүмкін. Эпидемиологиялық мәліметтер бойынша, NF 1 шамамен 25 000 адамға әсер етеді деп есептеледі.

Танымал мәдениетте

Авраам Вергезедің "Су туралы келісім" романында фон Реклингаузен ауруы ("Ауру" деп аталатын) сюжеттің маңызды бөлігі болып табылады. Көп жылдар бойы Джозеф Меррик, "Сары Адам" деп белгілі болған, нейрофиброматоз 1-түрінен (NF1) зардап шеккен деп есептелді. 1986 жылы генетиктер Тибблс және Коэн Мерриктің шындығында Протеус синдромымен ауырғанын көрсетті, бұл өте сирек кездесетін жағдай.