Введение

Тип нейрофиброматозного заболевания. Болезнь Фон Реклингаузена кости, расстройство, наблюдаемое при гиперпаратиреозе.

Нейрофиброматоз I типа (NF 1), или синдром фон Реклингаузена, – это сложное мультисистемное заболевание человека, вызванное мутацией гена нейрофибромина 1 (NF 1), расположенного на 17-й хромосоме и отвечающего за выработку белка (нейрофибромина), необходимого для нормального функционирования многих типов клеток человека. NF 1 вызывает образование опухолей вдоль нервной системы, которые могут расти в любой части тела. NF 1 – одно из наиболее распространенных генетических заболеваний, не зависящее от расы или пола. NF 1 является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что мутации или делеции одной копии (или аллеля) гена NF 1 достаточно для развития NF 1, хотя клинические проявления широко варьируются и часто отличаются даже у родственников, страдающих NF 1.

По состоянию на 2015 год, в США диагностировано не менее 100 000 человек и около 25 000 человек в Великобритании, страдающих NF. Общие симптомы NF 1 включают коричневато-красные пятна в радужной оболочке глаза, называемые узелками Лиша, доброкачественные опухоли кожи – нейрофибромы, и крупные доброкачественные опухоли нервов – плексиформные нейрофибромы, сколиоз (искривление позвоночника), нарушения обучаемости, расстройства зрения, умственную отсталость, множественные пятна типа «кофе с молоком» и эпилепсию. В то время как у некоторых людей возникают серьезные осложнения, другие могут вести полноценную и продуктивную жизнь. NF 1 – это синдром развития, вызванный мутациями в зародышевой линии гена нейрофибромина, участвующего в сигнальном пути RAS (RASопатия). Из-за редкости заболевания и того факта, что генетическая диагностика стала использоваться лишь в последние годы, в прошлом NF 1 в некоторых случаях путали с синдромом Легиуса, другим синдромом со схожими симптомами, включая пятна типа «кофе с молоком». NF 1 – это заболевание, зависящее от возраста; большинство признаков NF 1 проявляются после рождения (в младенчестве), но многие симптомы NF 1 возникают с возрастом и при гормональных изменениях. Ранее NF 1 называли болезнью Фон Реклингаузена, в честь исследователя, впервые описавшего это заболевание, Фридриха Даниэля фон Реклингаузена. Степень тяжести NF 1 сильно варьируется, и мало что известно о причинах более или менее тяжелого течения заболевания. Даже в пределах одной семьи (вероятность передачи заболевания от родителя потомству составляет 50%) степень тяжести может значительно различаться.

Заболевания глаз

Узелки Лиша в радужной оболочке. Глиомы зрительного нерва вдоль одного или обоих зрительных нервов или зрительного перекреста могут вызывать выбухание глаз, непроизвольные движения глаз, сходящееся косоглазие и/или потерю зрения. Лечение может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию +/- стероиды или химиотерапию (у детей).

Нейроповеденческие расстройства развития

Наиболее распространенным осложнением у пациентов с НФ1 является когнитивная и учебная отсталость. Эти когнитивные нарушения наблюдаются примерно у 90% детей и взрослых с НФ1 и оказывают значительное влияние на их успеваемость и повседневную жизнь. Эти когнитивные нарушения, как правило, стабилизируются к взрослому возрасту, в основном в середине 20-х – начале 30-х годов, и не прогрессируют, в отличие от некоторых других физических симптомов НФ1. Наиболее распространенные когнитивные нарушения связаны с восприятием, исполнительными функциями и вниманием. К расстройствам относятся: примерно у 42% детей с НФ1 проявляются симптомы аутизма, из которых 36,78% – тяжелые случаи, 33,33% – легкие и умеренные случаи, а у 29,89% наблюдаются как симптомы аутизма, так и СДВГ. Синдром дефицита внимания и гиперактивности встречается примерно у 40% детей с НФ1. Двигательные дефициты распространены. Двигательные дефициты, связанные с НФ1, вероятно, не обусловлены поражением мозжечка. Пространственные нарушения.

Болезни нервной системы

Первичным неврологическим проявлением нейрофиброматоза 1 типа является поражение периферической нервной системы, а вторичным – центральной нервной системы. Шванноматоз – редкое заболевание, определяемое наличием множественных доброкачественных опухолей нервов, которые часто вызывают сильную боль. Помимо боли, распространенной проблемой является слабость. Симптомы обычно возникают в молодом или среднем возрасте.

Опухоль нервной оболочки

Хроническая боль, онемение и/или паралич, обусловленные опухолью оболочки периферического нерва.

Эпилепсия

Случайность возникновения. Эпилептические припадки наблюдались у до 7% пациентов с НФ1. Диагностика. Электроэнцефалография, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография и позитронно-эмиссионная томография. Этиология. Вызвана опухолями головного мозга, кортикальной мальформацией, мезиальным склерозом. Терапия. Медикаментозная терапия (эффективна у 57%) при отсутствии лекарственной устойчивости (29%).

Опухоли глиаса

Внутричерепно у пациентов с NF 1 наблюдается предрасположенность к развитию глиальных опухолей центральной нервной системы, преимущественно глиом зрительного нерва, приводящих к слепоте.

Фокально дегенеративный миелин

Другим проявлением ЦНС при нейрофиброматозе 1 типа является так называемый "неопознанный яркий объект" или UBO – это поражение, демонстрирующее повышенный сигнал на T2-взвешенной последовательности при магнитно-резонансной томографии головного мозга. Эти UBO обычно обнаруживаются в ножках мозга, мосту, среднем мозге, бледном шаре, таламусе и зрительном тракте. Их точная природа остается невыясненной, поскольку они со временем исчезают (обычно к 16 годам) и, как правило, не подвергаются биопсии или хирургическому удалению. Предполагается, что они могут представлять собой локальный участок дегенерации миелина.

Дуральная эктазия

В ЦНС NF1 проявляется как слабость твердой мозговой оболочки, которая является прочным покрытием мозга и спинного мозга. Слабость твердой мозговой оболочки приводит к локальному расширению из-за хронического воздействия давления пульсации спинномозговой жидкости и обычно проявляется в виде парестезии или потери двигательной или чувствительной функции. Ацетазоламид показал многообещающие результаты в лечении этого состояния, и в очень редких случаях требуется хирургическое вмешательство при дуральной эктазии. Люди с NF1 гораздо чаще испытывают суицидальные мысли, чем население в целом. Одно исследование показало, что у 45% людей с NF были суицидальные мысли по сравнению с 10% в здоровой контрольной группе. Другое исследование выявило, что у 46,5% людей с NF1 был хотя бы один сопутствующий психиатрический диагноз.

Половое созревание и рост

У детей с диагнозом NF 1 может наблюдаться задержка или раннее половое созревание. Недавние исследования выявили связь между ранним половым созреванием у людей с NF 1 и наличием опухолей зрительного нерва. Кроме того, рост детей, страдающих NF 1, обычно соответствует норме до наступления полового созревания, после чего темпы роста замедляются по сравнению со здоровыми сверстниками. Частота. В течение жизни у плексиформной нейрофибромы существует риск злокачественного перерождения в 8–12% случаев. Диагностика. МРТ. Лечение. Хирургическое вмешательство (первичное), лучевая терапия. Смертность. В исследовании, охватившем 1895 пациентов с NF 1 во Франции в период с 1980 по 2006 год, злокачественная опухоль оболочки нерва была основной причиной смерти (60%), что свидетельствует о повышенной смертности среди пациентов с NF 1 по сравнению с общей популяцией. Причина смерти была установлена для 58 (86,6%) пациентов. Исследование показало, что повышенная смертность наблюдалась у пациентов в возрасте от 10 до 40 лет. Значительное превышение ожидаемой смертности было выявлено как среди мужчин, так и среди женщин.

Рак молочной железы

У людей, которым при рождении был назначен женский пол при нейрофиброматозе, также в пять раз повышается риск развития рака молочной железы и может быть увеличена смертность, связанная с этим заболеванием. Медианная выживаемость при раке молочной железы у людей с нейрофиброматозом составила 5 лет по сравнению с медианной выживаемостью более 20 лет в общей популяции согласно данным базы SEER.

Нейрофибромин 1 ген

NF 1 – это синдром микроделеции, вызванный мутацией гена, расположенного на хромосомном сегменте 17q11.2 на длинном плече хромосомы 17, который кодирует белок, известный как нейрофибромин (не следует путать с самим заболеванием), играющий роль в клеточной передаче сигналов. Ген нейрофибромина 1 является отрицательным регулятором пути передачи сигналов онкогена Ras. Он стимулирует GTP-азную активность Ras. В 1989 году, благодаря анализу генетической связи и кроссинговера, нейрофибромин был локализован на хромосоме 17. Его локализация на длинном плече хромосомы 17 была установлена случайно, когда исследователи обнаружили хромосомные перестройки с участием хромосом 17, 1 и 22.

Структура

Вскоре ген нейрофибромина был секвенирован и оказалось, что его длина составляет 350 000 пар оснований. Однако белок состоит из 2818 аминокислот, что привело к возникновению концепции сплайс-вариантов. Например, экзоны 9a, 23a и 48a экспрессируются в нейронах переднего мозга, мышечной ткани и зрелых нейронах соответственно. Кроме того, учитывая большой размер белка, были выявлены более активные домены. Один из этих доменов взаимодействует с белком аденилатциклазой, а второй – с белком-медиатором ответа на коллапсин. Вместе, вероятно, с еще не открытыми доменами, нейрофибромин регулирует многие пути, ответственные за чрезмерную пролиферацию клеток, нарушения обучаемости, дефекты скелета и играет роль в развитии нейронов.

Наследственность и спонтанная мутация

Мутантный ген наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако до 50% случаев НФ1 возникают вследствие спонтанной мутации. Частота встречаемости НФ1 составляет примерно 1 случай на 3500 живорожденных.

Пренатальное тестирование и пренатальные ожидания

Для выявления наличия NF 1 у плода может использоваться пренатальное тестирование. Для эмбрионов, полученных с помощью экстракорпорального оплодотворения, возможно проведение скрининга на NF 1 посредством преимплантационной генетической диагностики. Хотя наличие NF 1 можно определить при пренатальном тестировании, предсказать степень выраженности заболевания невозможно. У людей с NF 1 есть 50-процентный риск передать это заболевание своим детям, однако ребенок с NF 1 может родиться и у родителей, у которых этого заболевания нет. Это происходит из-за спонтанной мутации.

Лечение

Лечение NF1 ограничено, в настоящее время лекарства не существует. Для облегчения боли могут быть назначены обезболивающие препараты. В некоторых случаях новообразования могут быть удалены хирургическим путем или уменьшены с помощью лучевой терапии. Варианты лечения ограничены, учитывая тенденцию опухолей к рецидиву после операции и их предрасположенность к злокачественному перерождению после облучения. При этом хирургическое вмешательство в этих областях может привести к дальнейшему повреждению нервов и возникновению дополнительных неврологических проблем. Преимущества операции всегда следует оценивать в сопоставлении с ее рисками. Некоторые опухоли NF не подлежат хирургическому лечению.

Прогноз

NF 1 – это прогрессирующее и гетерогенное заболевание, что затрудняет прогнозирование его течения. Мутации гена NF 1 проявляются по-разному даже у членов одной семьи. Это явление называется вариабельной экспрессивностью. Например, у некоторых людей симптомы практически отсутствуют, в то время как у других наблюдается быстро прогрессирующее течение, которое может привести к серьезной инвалидности и смерти. Для многих пациентов с NF 1 основной проблемой является обезображивание, вызванное кожными/дермальными нейрофибромами, пигментными пятнами и редкими аномалиями конечностей. Однако существуют и более серьезные осложнения, связанные с NF 1, такие как повышенный риск развития рака: плексиформная нейрофиброма имеет 10–15% вероятность злокачественного перерождения в MPNST (злокачественная опухоль периферических нервов). Согласно эпидемиологическим данным, NF 1 поражает около 25 000 человек в Великобритании.

В популярной культуре

В романе "Завет о воде" Авраама Вергезе болезнь фон Реклингаузена (именуемая "Состояние") является ключевым элементом сюжета. Долгие годы считалось, что Джозеф Меррик, известный как Человек-слон, страдал нейрофиброматозом 1 типа (NF1). В 1986 году генетики Тибблс и Коэн показали, что Меррик на самом деле был поражен синдромом Протея, гораздо более редким заболеванием.