Доксорубицин: қолданылуы, жанама әсерлері мен қауіптері

Кіріспе

Химиотерапиялық дәрі-дәрмек

Доксорубицин 1974 жылы АҚШ-та медициналық қолдануға бекітілген. Ол Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. Доксорубицин бастапқыда Streptomyces peucetius бактериясынан алынған.

Медициналық қолданыстар

ЕО-да доксорубицинмен пегилденген липосомалық (Caelyx түрінде) препараттар сүт безі қатерлі ісігін, жұмыртқа безі қатерлі ісігін және ЖҚТБ-мен байланысты Капоси саркомасын емдеуге көрсетіледі. Ол бортэзомибпен бірге көп миеломаны емдеу үшін де қолданылады. Doxil (төменде қараңыз) негізінен платинаға негізделген химиотерапиядан кейін прогрессиялаған немесе рецидив болған жұмыртқа безі қатерлі ісігін, немесе ЖҚТБ-мен байланысты Капоси саркомасын емдеуге пайдаланылады.

Кардиотоксикалық әсері

Доксорубициннің ең қауіпті жанама әсері – кеңейген кардиомиопатия, ол жүрек жеткіліксіздігіне алып келеді. Кардиомиопатияның пайда болу жиілігі оның жалпы дозасына байланысты: доксорубициннің дозасы 500–550 мг/м2 болғанда шамамен 4%, 551–600 мг/м2 болғанда 18%, ал 600 мг/м2-ден жоғары болғанда 36% құрайды. Доксорубициннің кардиомиопатияны тудыруына себеп болатын бірнеше механизм бар, олардың ішінде тотығу стресі, жиырылғыш ақуыздарға жауапты гендердің экспрессиясының төмендеуі және p53-ке делдалдық апоптоз бар. 2010 жылға дейін дәрінің салдарынан пайда болған кардиомиопатияға тиімді емдеу әдісі табылмады.

Басқа

Доксорубициннің тағы бір жиі кездесетін және қауіпті асқынуы – тифлит, ішек қабынуының жедел, өмірге қауіпті жағдайы. Сонымен қатар, кейбір адамдарда қолдың немесе табаннің терісінде бөртпелер, ісіну, ауырсыну және эритема пайда болатын қол-аяқ синдромы (PPE) дамуы мүмкін, бұл "қызыл өлім" деп те аталады. Химиотерапия В гепатитін қайтадан белсендіруі мүмкін, және доксорубицин кіретін емдеу схемалары да осыдан ерекшеленбейді. Доксорубицин және бірнеше химиотерапиялық препараттар (циклофосфамид сияқты) терінің түсін жоғалтуға себеп болуы мүмкін.

Липосомалық құрамалар

Доксорубициннің пегилденген (полиэтиленгликольмен қапталған) липосомалық капсулаланған түрі бар, ол Капоси саркомасын емдеу үшін әзірленді. Полиэтиленгликоль қаптамасы доксорубициннің теріде жиналуына ықпал етеді. Алайда, бұл қол-аяқ синдромы деп танылатын пальмалық-плантарлық эритродистезия (ППЭ) деп аталатын жанама әсерге де алып келеді. Доксорубициннің осы түрін енгізгеннен кейін, дәрінің шағын мөлшері қолдың және аяқтың табандарының капиллярларынан шығып кетуі мүмкін. Бұл шығу терінің қызаруына, сезімталдығына және қабыршақтануына себеп болады, бұл жағдай ыңғайсыздыққа және тіпті ауырсынуға әкелуі мүмкін. Клиникалық сынақтарда 50 мг/м2 дозасын 4 апта сайын қолданғанда, емделгендердің жартысында қол-аяқ синдромы дамыды. Бұл жанама әсердің жиілігі осы препараттың дозасын шектейді, сол себепті оны бірдей емдеу режимінде қарапайым доксорубицинмен салыстырғанда қолдану мүмкіндігі шектеледі, осылайша ықтимал алмастыруды қиындатады. Алмастыру қажет, себебі липосомалық капсулаланған доксорубицин капсулаланбаған доксорубицинге қарағанда аз кардиотоксикалыққа ие. Бұл липосомалық капсулаланған түрі FDA-мен жұмыртқа безі қатерлі ісігі мен көп миеломаны емдеу үшін де мақұлданған. Myocet деп аталатын пегилденбеген липосомалық доксорубицин Еуропалық Одақта және Канадада метастаздық сүт безі қатерлі ісігін циклофосфамидпен бірге емдеу үшін бекітілген, бірақ АҚШ-та қолдану үшін FDA мақұлдамаған. Doxil-ден айырмашылығы, Myocet липосомасында полиэтиленгликоль қаптамасы жоқ, сондықтан ППЭ деңгейі де бірдей болмайды. Бұл жанама әсерді азайту доксорубицинмен бірдей емдеу режимінде 1:1 алмастыруға мүмкіндік береді, осылайша тиімділікті жоғалтпай қауіпсіздікті арттырады. Doxil сияқты, доксорубициннің липосомалық капсулалануы кардиотоксикалық әсерін азайтады. Теориялық тұрғыдан алғанда, липосомалық капсулалану арқылы доксорубициннің кардиотоксикалық әсерін шектеу арқасында, оны басқа кардиотоксикалық химиотерапиялық препараттармен, мысалы, трастузумабпен бірге қауіпсіз қолдануға болады. FDA қара қораптағы ескертуде трастузумаб пен доксорубицинді бір мезгілде қолдануға болмайды, тек бірізді түрде ғана қолдануға болады. Клиникалық зерттеулерде трастузумаб пен доксорубициннің бір мезгілде қолданылуынан ісіктің жақсы жауабы байқалса да, бұл комбинация қабылдауға жарамсыз кардиотоксикалық әсерге алып келді, оның ішінде конгестивті жүрек жеткіліксіздігі (ЖЖ) қаупі де бар. II фазалық зерттеулердің жарияланған нәтижелері көрсеткендей, Myocet, трастузумаб және паклитакселді бір мезгілде қолдану LVEF функциясының төмендеуі арқылы өлшенгенде жүрекке қауіпсіз, бірақ ісіктің жақсы жауабына қол жеткізіледі. Бұл нәтиже FDA мақұлдауы үшін жүргізіліп жатқан III фазалық сынақтың негізі болып табылады. Бұл штамм 1969 жылы Аркамон және басқалар даунорубицин өндіретін, бірақ DXR өндірмейтін штаммды мутациялау арқылы жасалған, кем дегенде анықталатын мөлшерде. Кейіннен Хатчинсон тобы ерекше қоршаған орта жағдайларында немесе генетикалық өзгерістер енгізу арқылы басқа Streptomyces штаммдары да доксорубицин өндіре алатынын көрсетті. Оның тобы DXR өндірісі үшін қажетті көптеген гендерді клондады, бірақ олардың барлығы толық сипатталмаған. 1996 жылы Строл тобы докс А генін тапты, оқшаулады және сипаттады, ол даунорубициннің DXR-ге айналуын катализдейтін ферментті кодтайды. 1999 жылы олар цитохром P450 оксидазасы рекомбинантты докс А өндірді және оның DXR биосинтезінің бірнеше қадамдарын, соның ішінде даунорубицинге әкелетін қадамдарды катализдейтінін анықтады. Бұл маңызды болды, өйткені барлық даунорубицин өндіретін штаммдардың DXR өндіруге қажетті гендері бар екендігі анықталды, ол екеуінің де терапиялық маңызы зор. Хатчинсон тобы DXR өнімділігін жақсарту үшін әдістерді әзірлеуге кірісті, оның коммерциялық өндірісінде қолданылатын ферментация процесінен, тек dox A кодтаушы плазмидтерді енгізу арқылы ғана емес, сонымен қатар DXR прекурсорларын аз пайдалы өнімдерге, мысалы баумицин сияқты гликозидтерге айналдыратын ферменттерді деактивациялау үшін мутацияларды енгізу арқылы. Өндірістің тиімділігі артып, липосомальды емес препараттың бағасы килограммы үшін 1,1 миллион долларға дейін төмендеді. DXR даунорубициннен жартылай синтетикалық жолмен өндірілуі мүмкін болса да, бұл процесс электрофильді бромдануды және бірнеше қадамдарды қамтиды, ал өнімділік нашар. Даунорубицин ферментация арқылы өндірілетіндіктен, бактериялар DXR синтезін тиімдірек орындаса, бұл жақсы болар еді.

There is a pegylated (polyethylene glycol coated) liposome encapsulated form of doxorubicin, developed to treat Kaposi's sarcoma The polyethylene glycol coating results in preferential concentration of doxorubicin in the skin. However, this also results in a side effect called palmar plantar erythrodysesthesia (PPE), more commonly known as hand foot syndrome. Following administration of this form of doxorubicin, small amounts of the drug can leak from capillaries in the palms of the hands and soles of the feet. The result of this leakage is redness, tenderness, and peeling of the skin that can be uncomfortable and even painful. In clinical testing at 50 mg/m2 dosing every 4 weeks, half of people developed hand foot syndrome. The rate of this side effect limits the dose of this formulation that can be given as compared with plain doxorubicin in the same treatment regimen, thereby limiting potential substitution. Substitution would be desirable because liposome encapsulated doxorubicin is less cardiotoxic than unencapsulated doxorubicin. This liposome encapsulated form is also approved by the FDA for treatment of ovarian cancer and multiple myeloma. A non pegylated liposomal doxorubicin, called Myocet, is approved in the European Union and in Canada for the treatment of metastatic breast cancer in combination with cyclophosphamide, but it has not been approved by the FDA for use in the United States. Unlike Doxil, the Myocet liposome does not have a polyethylene glycol coating, and therefore does not result in the same rate of PPE. The minimization of this side effect may allow for one for one (1:1) substitution with doxorubicin in the same treatment regimen, thereby improving safety with no loss of efficacy. Like Doxil, the liposomal encapsulation of the doxorubicin limits the cardiotoxicity. In theory, by limiting the cardiotoxicity of doxorubicin through liposomal encapsulation, it can be used safely in concurrent combination with other cardiotoxic chemotherapy drugs, such as trastuzumab. There is an FDA black box warning that trastuzumab cannot be used in concurrent combination with doxorubicin, only in sequential combination. Though concurrent combination of trastuzumab and doxorubicin in clinical studies found superior tumor response, the combination resulted in unacceptable cardiotoxicity, including risk of cardiac failure manifesting as congestive heart failure (CHF). Published phase II study results have shown that Myocet, trastuzumab, and paclitaxel can safely be used concurrently without the cardiac risk, as measured by reduction in LVEF function, while still achieving superior tumor response. This finding is the basis for the ongoing phase III trial for FDA approval. This strain was created by Arcamone et al. in 1969 by mutating a strain producing daunorubicin, but not DXR, at least in detectable quantities. Subsequently, Hutchinson's group showed that under special environmental conditions, or by the introduction of genetic modifications, other strains of Streptomyces can produce doxorubicin. His group also cloned many of the genes required for DXR production, although not all of them have been fully characterized. In 1996, Strohl's group discovered, isolated and characterized dox A, the gene encoding the enzyme that converts daunorubicin into DXR. By 1999, they produced recombinant dox A, a cytochrome P450 oxidase, and found that it catalyzes multiple steps in DXR biosynthesis, including steps leading to daunorubicin. This was significant because it became clear that all daunorubicin producing strains have the necessary genes to produce DXR, the much more therapeutically important of the two. Hutchinson's group went on to develop methods to improve the yield of DXR, from the fermentation process used in its commercial production, not only by introducing dox A encoding plasmids, but also by introducing mutations to deactivate enzymes that shunt DXR precursors to less useful products, for example baumycin like glycosides. More efficient production techniques have brought the price down to $1.1 million per kg for the nonliposomal formulation. Although DXR can be produced semi synthetically from daunorubicin, the process involves electrophilic bromination and multiple steps, and the yield is poor. Since daunorubicin is produced by fermentation, it would be ideal if the bacteria could complete DXR synthesis more effectively.

Әрекет ету механизмі

[[Сурет:Доксорубицин–ДНҚ кешені 1D12.png|thumb|ДНК-ға интеркалацияланатын екі доксорубицин молекуласының схемасы. Бұл топоизомераза II-нің прогрессиясын тежейді, бұл фермент ДНК-ның суперкоилдарын транскрипция үшін босатады. Доксорубицин репликация үшін ДНК тізбегін сындырып алғаннан кейін топоизомераза II кешенін тұрақтандырады, ДНК-ның қос спиралінің босатылуына кедері келтіреді және осылайша репликация процесін тоқтатады. Молекуланың жазық ароматикалық хромофорлық бөлігі ДНК-ның екі негіз жұбының арасына еніп орналасады, ал алты мүшелі даунозамин қанты кішкентай ойыста орналасып, интеркалация орнына тікелей іргелес жатқан негіз жұптарымен өзара әрекеттеседі, бұл бірнеше кристалдық құрылымдармен дәлелденген. Интеркалация арқылы доксорубицин транскрипциялық белсенді хроматиннен гистонның шығарылуын да тудырады. Нәтижесінде, доксорубицинге ұшыраған жасушаларда ДНК зақымдану реакциясы, эпигеном және транскриптом бұзылады. Клиникалық сынақтар 1960 жылдары басталды және препарат жедел лейкемия мен лимфоманы емдеуде табысқа ие болды. Алайда, 1967 жылға қарай даунорубициннің қауіпті жүрек токсикалық әсерін тигізуі мүмкін екені анықталды. Farmitalia зерттеушілері қосылыстың құрылымындағы шағын өзгерістер биологиялық белсенділікті өзгерте алатынын анықтады. Streptomyces штаммы N-нитрозо-N-метилуретанды қолдану арқылы мутацияланды, және бұл жаңа штамм басқа, қызыл түсті антибиотик өндірді. Олар бұл жаңа қосылысты Адриамицин деп атады, Адриатика теңізінің құрметіне, ал кейіннен атауы доксорубицинге өзгертілді, бұл қабылданған номенклатураға сәйкес келу үшін жасалды. Доксорубицин мен даунорубицин антрациклиннің прототиптік қосылыстары ретінде қарастырылуы мүмкін. Келешектегі зерттеулер көптеген басқа антрациклин антибиотиктеріне немесе аналогтарына әкелді, және қазір доксорубициннің 2000-нан астам аналогтары белгілі. 1991 жылға қарай олардың 553-і Ұлттық қатерлі ісіктер институтының (NCI) скрининг бағдарламасында бағаланды.]]

Құқықтық мәртебе

2022 жылдың 24 наурызында Еуропалық дәрілік заттар агенттігінің (EMA) Адамға арналған дәрілік заттар комитеті (CHMP) оң пікір қабылдап, метастаздық сүт безі қатерлі ісігін, етек жаюдағы жұмыртқа безі қатерлі ісігін, прогрессивті көп миеломаны және СПИД-ке байланысты Капоси саркомасын емдеуге арналған Zolsketil пегилденген липосомалық дәрілік затты сатуға рұқсат беруді ұсынды. Zolsketil пегилденген липосомалық Еуропалық Одақта медициналық қолдануға 2022 жылдың мамырында мақұлданды. 2022 жылдың 21 шілдесінде CHMP оң пікір қабылдап, метастаздық сүт безі қатерлі ісігін, етек жаюдағы жұмыртқа безі қатерлі ісігін, прогрессивті көп миеломаны және СПИД-ке байланысты Капоси саркомасын емдеуге арналған Celdoxome пегилденген липосомалық дәрілік затты сатуға рұқсат беруді ұсынды. Celdoxome пегилденген липосомалық – бұл Адриамициннің гибридтік дәрісі, ол 1979 жылдың 24 қазанынан бері ЕО-да рұқсат етілген. Ол Adriamycin PFS, Adriamycin RDF немесе Rubex сияқты бірнеше сауда атауларымен сатылады.

Зерттеу

Сиролимус (рапамицин) және доксорубицинді бірге қолдану арқылы жасалған емдеу эксперименттері тышқандардағы Akt-позитивті лимфомаларды емдеуде үміт беретін нәтижелер көрсетті. Бұдан әрі, нанопорозды оптикалық антеннаның көмегімен фотоактивтелген адриамициннің босатылуы MCF-7 сүт безі қатерлі жасушаларында күшті қатерлі ісікке қарсы әсерге ие болды. 2006 жылы жануарлар зерттеуінде егеуқұйрық моноклоналды антиденесін доксорубицинмен байланыстыру арқылы тышқандардағы HIV-1 инфекциясын жоя алатын иммуноконъюгат құрылды.

Маларияға қарсы әсері

Доксорубицин мен оған ұқсас қосылыстардың құрамында безгекке қарсы белсенділікке қатысты бірнеше дәлелдер бар. 2009 жылы доксорубицинге құрылымдық жағынан ұқсас қосылыс, маляриялық паразит Plasmodium falciparum-ға тән плазмепсин II ферментін тежейтіні анықталды. Кейіннен GlaxoSmithKline (GSK) фармацевтикалық компаниясы доксорубициннің паразиттердің өсуін тоқтататын қосылыстар жинағында екенін анықтады.

Флуоресценция

Доксорубициннің флуоресценттік қасиеттері де белгілі. Бұл жиі доксорубициннің концентрациясын анықтау үшін қолданылады және молекуланы тераностикалық агент ретінде пайдалану мүмкіндігін ашты. Дегенмен, маңызды шектеулер бар, себебі доксорубициннің флуоресценция спектрі қоршаған ортаның pH деңгейі, еріткіштің диэлектрлік тұрақтысы және басқа да факторларға тәуелді екені мәлім. Доксорубициннің флуоресценциясы ДНК-мен байланысқанда төмендейді және мицеллалармен қапталғанда қорғалады. Ол жоғары концентрацияда өзінен-өзі сөнетіні де белгілі. Керісінше, гистонмен байланысқанда флуоресценция күшейеді.