Қатерлі ісікке арналған дәрі-дәрмек: Таксол және оның қолданылуы

Кіріспе

Қатерлі ісікке қолданылатын дәрі

Паклитаксель, басқа атауларымен қатар Taxol брендімен сатылады, — жұмыртқалық бездің қатерлі ісігін, қызыл ішек қатерлі ісігін, сүт безі қатерлі ісігін, өкпе қатерлі ісігін, Капоси саркомасын, жатыр мойны қатерлі ісігін және бүйрек безі қатерлі ісігін емдеуге қолданылатын химиотерапиялық дәрі. Жиі кездесетін жанама әсерлеріне шаштың түсуі, сүйек миының қызметінің басылуы, ұю сезімі, аллергиялық реакциялар, бұлшықет аурулары және диарея жатады. Ол жасуша бөліну кезінде микротүтікшелердің қалыпты жұмысына кедергі келтіретін механизм арқылы әрекет етеді. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Қажетті дәрілер тізіміне" енген. Ол алғашқыда прекурсорлардан, ал қазірде жасуша мәдениеті арқылы өндіріледі. Ұлттық денсаулық сақтау және сапалы медицина институтының (NICE) 2001 жылғы маусым айындағы ұсынымында, емдеуге жарамсыз пациенттердегі ұсақ емес жасушалы өкпе қатерлі ісігін және жұмыртқалық безі қатерлі ісігінің бірінші және екінші қатарлы емдеуінде қолдану ұсынылады. 2001 жылғы қыркүйекте NICE антрациклинмен жүргізілген химиотерапия сәтсіз аяқталған соң, асқынған сүт безі қатерлі ісігін емдеу үшін паклитаксельді қолдануды ұсынды, бірақ оның бірінші қатарлы қолданылуын клиникалық сынақтармен шектеуге болатынын айтты. 2006 жылғы қыркүйекте NICE паклитаксельді ерте сатыдағы түйіндік оң сүт безі қатерлі ісігін емдеуде қолдануға болмайды деп ұсынды. АҚШ-та бұл препарат сүт безі, бүйрек безі, жұмыртқалық безі, Капоси саркомасы және ұсақ емес жасушалы өкпе қатерлі ісігін емдеуге бекітілген.

Ұқсас қосылыстар

Альбуминге байланысқан паклитаксел (саудалық атауы Abraxane, сондай-ақ nab paclitaxel деп аталады) – паклитакселдің альбумин нанобөлшектеріне байланысқан альтернативті түрі. Паклитакселдің клиникалық уыттылығының көп бөлігі оны жеткізу үшін қолданылатын Cremophor EL еріткішімен байланысты. Abraxis BioScience компаниясы Abraxane-ді жасады, онда паклитаксел альбуминге байланыстырып, көбінесе уытты еріткішпен жеткізу әдісіне балама жеткізу құралы ретінде пайдаланылады. Бұл препарат 2005 жылдың қаңтарында АҚШ-тың FDA агенттігі метастаздық ауруға шалдыққан немесе адъювантты химиотерапиядан кейін алты ай ішінде қайталаған жағдайда, сүт безі қатерлі ісігін емдеу үшін мақұлданды. Кейіннен ол кеңейген немесе метастаздық ұсақ емес жасушалы өкпе қатерлі ісігіне және асқазан безінің метастаздық аденокарциномына да рұқсат етілді. Паклитаксел өндірісіне синтетикалық тәсілдер доцетакселдің дамуына әкелді. Доцетакселдің клиникалық қолданылуы паклитакселге ұқсас және ол Taxotere саудалық атауымен сатылады. Таксандар, оның ішінде паклитаксел, 10-деацетилбаккатин III, баккатин III, паклитаксел C және 7-эпипаклитаксел, жаңғақтың жапырақтары мен қабықшаларында табылған. Көптеген тамақ өнеркәсіптерінде көптеп өндірілетін және кәдесіз материал саналатын қабықшаларда осы қосылыстардың табылуы паклитакселдің болашақта қолжетімділігі үшін маңызды.

Рестоноз

Паклитаксел коронарлық және перифериялық стенттердің қайталама тарылуының (рестеноздың) алдын алуға қолданылатын антипролиферативтік зат болып табылады; артерия қабырғасына жергілікті түрде жеткізілген паклитаксел жабыны стенттер ішіндегі неоинтиманың (жара тінінің) өсуін шектейді. Коронариялық артерияларға орналастыруға арналған паклитакселді бөліп шығаратын стенттер Америка Құрама Штаттарында Boston Scientific компаниясымен Taxus сауда белгісімен сатылады. Феморопопулиттік артерияға орналастыруға арналған паклитакселді бөліп шығаратын стенттер де қолжетімді.

Жанама әсерлер

Көбінесе пайда болатын жанама әсерлерге құлайтыну және құсу, тәбеттің жоғалуы, дәмнің өзгеруі, шаштың жұқаруы немесе сынғыш болуы, екі-үш күнге созылатын қол-аяқ буындарының ауыруы, тырнақтардың түсінің өзгеруі және қолдар мен аяқтардағы ұю сезімі жатады. Сирек кездесетін, бірақ қауіпті жағымсыз әсерлерге көгеру немесе қан кету, инъекция жасалған жердегі ауырсыну, қызарту немесе ісіну, қол-аяқ синдромы, екі күннен астам уақыт бойы ішек қызметінің қалыпты жағдайынан өзгеруі, қызба, дікіс қағу, жөтел, тамақ ауруы, жұту қиындығы, бас айналу, тыныс алудың қиындауы, күшті шаршау, теріде бөртпе, беттің қызаруы, жұмыртқалық бездерінің зақымдануынан әйелдерде сүйексіздік және кеудедегі ауырсыну да пайда болуы мүмкін. Бұл жанама әсерлердің кейбіреуі қолданылатын қосымша зат – Cremophor EL, полиоксиэтилденген кастор майымен байланысты. Циклоспоринге, тенипозидке және полиоксиэтилденген кастор майымен берілетін басқа да препараттарға аллергия Паклитакселге жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупін арттыруы мүмкін.

Әрекет ету механизмі

Паклитаксел – цитоскелетке әсер ететін және тубулинді нысанаға алатын бірнеше препараттың бірі. Паклитакселмен емделген жасушаларда митоздық шпиндельдің құрастырылуында, хромосомалардың бөлінуінде және жасуша бөлінісінде кемшіліктер байқалады. Микротубульдердің құралуын тежейтін колхицин сияқты басқа тубулинді нысанаға алатын препараттардан өзгеше, паклитаксел микротубуль полимерін тұрақтандырып, оның ыдырауын қорғайды. Осының салдарынан хромосомалар метафазалық шпиндель конфигурациясын қалыптастыра алмайды. Бұл митоздың дамуын тоқтатады және митоздық бақылау бекетінің ұзаққа созылған белсенділігі апоптозға немесе жасушалық циклдің G0 фазасына жасуша бөлінбестен кері оралуына әкеледі. Паклитакселдің шпиндель функциясын тежеу қабілеті көбінесе микротубульдік динамиканы басумен байланысты, бірақ басқа зерттеулер динамиканың төмендеуі митозды тоқтатуға қажетті концентрациядан төмен концентрацияларда болатынын көрсетті. Жоғары терапиялық концентрацияларда паклитаксел микротубульдердің центросомалардан ажырауын – митоз кезінде қалыпты түрде белсендірілетін процесті – тежейді. Паклитаксел микротубульдердің бета-тубулин суббөлімшелеріне байланысады.

Химия

Паклитаксел номенклатурасы 17 атомнан тұратын төрт циклды қаңқаға негізделген. Барлығы 11 стереоорталық бар. Белсенді стереоизомері – (−) паклитаксел (осы жерде көрсетілген).

Қабық өңдеу

1967 жылдан 1993 жылға дейін өндірілген паклитакселдің көбісі Тынық мұхиты тисінің (Taxus brevifolia) қабығынан алынған, оны жинау барысында ағаш қырылады. Қолданылған технологиялар Монро Уолл мен Мансух Ванидің бастапқы оқшаулау әдісінен туындаған; 1987 жылы АҚШ Ұлттық қатерлі ісік институты (NCI) Колорадо штатының Боулдер қаласындағы Хаузер Химиялық зерттеу компаниясымен II және III кезеңдегі сынақтар үшін қажетті көлемде қабықпен жұмыс істеуге келісім шарт жасасты. Тынық мұхиты тисінің жабайы популяциясының мөлшері де, паклитакселге деген талаптың шамасы да белгісіз болғанымен, табиғи өнімнің баламалы, тұрақты көзінің қажеттігі анық болды. Оның көздерін кеңейтуге жасалған алғашқы тырастықтар ағаштан инелерді немесе басқа туысқан Taxus түрлерінен, оның ішінде егілгендерден алынған материалдарды пайдаланды, бірақ бұл әрекеттер салыстырмалы түрде аз және көбінесе өте өзгермелі өнімділікпен қиындықтарға тап болды. 1990 жылдардың басында Тынық мұхитының солтүстік-батысындағы орманның экологиясына сезімталдық артқан кезде, паклитаксел осы көздерден клиникалық қолдануға жарамды көлемде сәтті алынды.

Жартылай синтез

Сонымен қатар, АҚШ және Франциядағы синтетикалық химиктер 1970-жылдардың соңынан бастап паклитакселге қызығушылық танытты. Белгілідей, 1992 жылға қарай паклитакселдің толық синтезін жүзеге асыруға бағытталған кең ауқымды жұмыстар жүргізілді, бұл күш-жігер коммерциялық өндіріске жетуден гөрі жаңа химиялық түсініктерге қол жеткізу ниетімен туды. Ал француздық Пьер Потье тобы Ұлттық ғылыми зерттеу орталығында (CNRS) жалпы процестің өнімділігі мәселесін қарастырып, 10-деацетилбаккатин қосылысын салыстырмалы түрде көп мөлшерде, CNRS кампусында өсетін және инелері көп мөлшерде қолжетімді Taxus baccata еуропалық сергісінен бөліп алу мүмкін екенін көрсетті. Құрылымы бойынша 10-деацетилбаккатин паклитакселді өндіру үшін қысқа жартылай синтез үшін қолайлы бастапқы материал ретінде қарастырылды. 1988 жылы Потье және оның әріптестері жартылай синтез жолын жариялады. Алайда, Ұлттық қатерсіздік институтының (NCI) пікірінше, тіпті бұл жол да тиімді емес еді. Роберт А. Холтон тобы да жартылай синтездік өндіріс жолын іздеді; 1989 жылдың соңына қарай Холтон тобы Потье процесінен екі есе артық өнім беретін паклитакселге жартылай синтез жолын әзірледі. Басты жаңалық – Холтон және Одзима дербес түрде ашқан «Одзима-Холтон байланысы», сақинаны ашу әдісі. Холтон жұмыс істейтін Флорида мемлекеттік университеті Бристоль Майерс Сквибб (BMS) компаниясымен олардың жартылай синтезі мен болашақ патенттерін лицензиялау туралы келісімге келді. 1992 жылы Холтон 80% өнімділігі бар жақсартылған процесті патенттеді, ал BMS осы процесті өз ішінде жүзеге асырып, Ирландияда еуропалық сергінің инелерінен бөліп алынған 10-деацетилбаккатиннен паклитакселді өндіруді бастады. 1993 жылдың басында BMS 1995 жылдың соңына дейін Тынық мұхитының сергісінің қабығына тәуелділікті тоқтатуды жариялады, бұл оның қолданылуына байланысты туындаған экологиялық дауды тиімді түрде аяқтады. Бұл хабарлама сонымен қатар 1989 жылы ғылыми-зерттеу және даму келісімінде (CRADA) NCI-ге балама жеткізу жолын әзірлеу туралы берген уәдесін орындады. 2013 жылға қарай BMS паклитакселді өндіру үшін жартылай синтездік әдісті қолданып келді. 2012 жылға дейін BMS компаниясымен жұмыс істеген Phyton Biotech, Inc. сияқты тағы бір компания өсімдік жасушаларын ферментациялау (PCF) технологиясын қолданады. Таксұстың белгілі бір жасушалық желісін ферментациялық резервуарларда өсіру арқылы олар енді нақты сергі ағаштарынан материал алуды қажет етпейді. Пакитаксел тікелей суспензиялық ортадан шайыр арқылы алынып, шамамен 40% пакитаксел құрайтын жоғары концентрацияланған ұнтаққа дейін шоғырландырылады. Содан кейін қосылыс бір хроматографиялық қадаммен тазартылып, кристалданады. Жартылай синтез әдісімен салыстырғанда, PCF көптеген қауіпті химиялық заттарды қолдану қажеттілігін жояды және айтарлықтай энергияны үнемдейді. 1993 жылы паклитаксел Taxomyces andreanae-дегі табиғи өнім ретінде табылды, бұл жаңа сипатталған, сергі ағашында тіршілік ететін эндофиттік саңырауқұлақ. Содан бері ол Nodulisporium sylviforme, Alternaria taxi, Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae, Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus, Chaetomella raphigera, Phyllosticta tabernaemontanae, Phomopsis, Pestalotiopsis pauciseta, Phyllosticta citricarpa, Podocarpus sp., Fusarium solani, Pestalotiopsis terminaliae, Pestalotiopsis breviseta, Botryodiplodia theobromae, Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus, Cladosporium cladosporioides, Nigrospora sp. және Pestalotiopsis versicolor сияқты басқа да эндофиттік саңырауқұлақтарда да кездеседі. Алайда, эндофиттер арқылы оның өндірілуіне қатысты қайшылықты мәліметтер бар, басқа зерттеулер тәуелсіз өндіріс мүмкін емес екенін көрсетті.

Concurrently, synthetic chemists in the U. S. and France had been interested in paclitaxel, beginning in the late 1970s. As noted, by 1992 extensive efforts were underway to accomplish the total synthesis of paclitaxel, efforts motivated by the desire to generate new chemical understanding rather than to achieve practical commercial production. In contrast, the French group of Pierre Potier at the Centre national de la recherche scientifique (CNRS) addressed the matter of overall process yield, showing that it was feasible to isolate relatively large quantities of the compound 10 deacetylbaccatin from the European yew, Taxus baccata, which grew on the CNRS campus and whose needles were available in large quantity. By virtue of its structure, 10 deacetylbaccatin was seen as a viable starting material for a short semisynthesis to produce paclitaxel. By 1988, Poitier and collaborators had published a semisynthetic route from needles of the European yew to paclitaxel. The view of the NCI, however, was that even this route was not practical. The group of Robert A. Holton had also pursued a practical semisynthetic production route; by late 1989, Holton's group had developed a semisynthetic route to paclitaxel with twice the yield of the Potier process. The main innovation was "Ojima−Holton coupling", a ring opening method independently discovered by Holton and Ojima. Florida State University, where Holton worked, signed a deal with Bristol Myers Squibb (BMS) to license their semisynthesis and future patents. In 1992, Holton patented an improved process with an 80% yield, and BMS took the process in house and started to manufacture paclitaxel in Ireland from 10 deacetylbaccatin isolated from the needles of the European yew. In early 1993, BMS announced that it would cease reliance on Pacific yew bark by the end of 1995, effectively terminating ecological controversy over its use. This announcement also made good their commitment to develop an alternative supply route, made to the NCI in their cooperative research and development agreement (CRADA) application of 1989. As of 2013, BMS was using the semisynthetic method utilizing needles from the European yew to produce paclitaxel. Another company which worked with BMS until 2012, Phyton Biotech, Inc., uses plant cell fermentation (PCF) technology. By cultivating a specific Taxus cell line in fermentation tanks, they no longer need ongoing sourcing of material from actual yew tree plantations. Paclitaxel is then captured directly from the suspension broth by a resin allowing concentration to highly enriched powder containing about 40% paclitaxel. The compound is then purified by one chromatographic step followed by crystallization. Compared to the semisynthesis method, PCF eliminates the need for many hazardous chemicals and saves a considerable amount of energy. In 1993, paclitaxel was discovered as a natural product in Taxomyces andreanae, a newly described endophytic fungus living in the yew tree. It has since been reported in a number of other endophytic fungi, including Nodulisporium sylviforme, Alternaria taxi, Cladosporium cladosporioides MD2, Metarhizium anisopliae, Aspergillus candidus MD3, Mucor rouxianus, Chaetomella raphigera, Phyllosticta tabernaemontanae, Phomopsis, Pestalotiopsis pauciseta, Phyllosticta citricarpa, Podocarpus sp., Fusarium solani, Pestalotiopsis terminaliae, Pestalotiopsis breviseta, Botryodiplodia theobromae, Gliocladium sp., Alternaria alternata var. monosporus, Cladosporium cladosporioides, Nigrospora sp. and Pestalotiopsis versicolor. However, there has been contradictory evidence for its production by endophytes, with other studies finding independent production is unlikely.

Биосинтез

Таксол – төрт циклды дитерпен, ал дитерпендердің биосинтезі геранилгеранил дифосфатын (GGPP) түзету үшін IPP молекуласын қосу арқылы FPP молекуласының ұзартылуынан басталады. Таксолдың биосинтезі он тоғыз қадамнан тұрады. Бұл 19 қадамды бірнеше кезеңге бөлуге болады, алғашқы кезең – таксан қаңқасының қалыптасуы, содан кейін ол бірнеше оттегілену реакцияларынан өтеді. Оттегіленуден кейін аралықта екі ацетилдену және бензоилдену жүреді. Таксан ядросының оттегіленуі C5 және C10, C2 және C9, C13, содан кейін C7 және жолдың соңында C1 гидроксилденуі арқылы жүзеге асады деп есептеледі. Жолдың кейінгі кезеңдерінде C9 орнында окистену кетондық функционалдық топты және оксетанды құрайды, нәтижесінде аралық баккатин III түзіледі. Жолдың соңғы кезеңдері баккатин III-ке қосылған C13 тізбегінің қалыптасуын қамтиды. Таксолдың биосинтезі суретте егжей-тегжейлі көрсетілген, ал 1-7 қадамдар таксадиен синтетаза ферментінде (суреттегі TS) жүреді. Таксолдың биосинтезі E,E,E GGPP молекуласының SN1 механизмі арқылы пирофосфатты жоғалтуымен басталады (суреттегі 1-қадам). Қос байланыс катионға электрофильді қосылу арқылы шабуыл жасайды, үшінші катионды түзетіп, алғашқы циклдың жабылуын қамтамасыз етеді (2-қадам). Тағы бір электрофильді шабуыл жүреді, ол құрылымды одан әрі циклдендіру арқылы алғашқы 6 мүшелі циклды және тағы бір үшінші катионды құрайды (3-қадам). Молекулаішілік протондық трансфер жүреді, вертициллил катионына шабуыл жасайды (4-қадам) және қос байланыс пайда болады, нәтижесінде үшінші катион түзіледі. 5-қадамда электрофильді циклдену жүреді, ал молекулаішілік протондық трансфер таксенил катионына шабуыл жасайды (6-қадам). Бұл біріккен циклдік құрылымды, таксадиенді құрайды. Содан кейін таксадиен NADPH арқылы 10 окистенуден өтеді, нәтижесінде аралық таксадиен 5α-ацетокси 10β-ол түзіледі (суреттегі бірнеше қадамдар). Бірқатар гидроксилдену және этерификация реакциялары жүреді, нәтижесінде аралық 10-деацетилбаккатин III түзіледі, ол тағы бір этерификация және тізбектік гидроксилденуден өтеді. Бұл толық синтездеу әрекеті, ең алдымен, паклитакселдің практикалық коммерциялық өндірісін күтуден гөрі, жаңа химиялық түсініктерді алуға деген құштарлықпен туындады. Көптеген, азырақ күрделі бастапқы материалдардан толық синтезді аяқтаған алғашқы зертханалар Роберт А. Холтонның зерттеу тобы болды, ол жариялануға қабылданған алғашқы мақаланы және К.С. Николаудың мақаласын баспаға шығарды (1994 жылдың 7 ақпанында). Холтонның ұсынысы Николаудан бір ай бұрын болғанымен (1993 жылдың 21 желтоқсаны мен 1994 жылдың 24 қаңтары), осы үлкен, көп жылдық күш-жігердің нәтижесінде пайда болған басылымдардың бір-бірімен сәйкес келуі (1994 жылдың ақпан айындағы басылымдардың әрқайсысында 11-18 автор болды) жарыстың аяқталуын «теңдік» немесе «фото-финиш» деп атауға әкелді. Бұл ғалымдар табиғи өнімді Тынық мұхитының ыдыс ағашының қабығынан бөліп, оның құрылымын анықтады және оны «таксол» деп атады, содан кейін оның алғашқы биологиялық сынағын жүргізді. Бұл қосылысты BMS коммерциялық мақсатта әзірледі, оған «паклитаксел» деген жалпы атау берілді.

Taxol is a tetracyclic diterpene, and the biosynthesis of diterpenes starts with an FPP molecule being elongated by the addition of an IPP molecule in order to form geranylgeranyl diphosphate (GGPP). The biosynthesis of Taxol contains nineteen steps. These 19 steps can be considered in several steps, with the first step being the formation of the taxane skeleton, which then undergoes a series of oxygenations. Following the oxygenations, two acetylations and a benzoylation occur on the intermediate. The oxygenation of the taxane core is believed to occur on C5 and C10, C2 and C9, C13 followed by C7, and a C1 hydroxylation later on in the pathway. Later in the pathway, an oxidation at C9 forms a ketone functional group and an oxetane, forming the intermediate baccatin III. The final steps of the pathway include the formation of a C13 side chain which is attached to baccatin III. The biosynthesis of Taxol is illustrated in more detail in the figure, with steps 1 7 all occurring in the enzyme taxadiene synthase (TS on the figure). Taxol's biosynthesis begins with E,E,E GGPP losing pyrophosphate via an SN1 mechanism (step 1 in the figure). The double bond attacks the cation via electrophilic addition, yielding a tertiary cation and creating the first ring closure (step 2). Another electrophilic attack occurs, further cyclizing the structure by creating the first 6 membered ring and creating another tertiary cation (step 3). An intramolecular proton transfer occurs, attacking the verticillyl cation (step 4) and creating a double bond, yielding a tertiary cation. An electrophilic cyclization occurs in step 5, and an intramolecular proton transfer attacks the taxenyl cation (step 6). This forms the fused ring structure intermediate known as taxadiene. Taxadiene then undergoes a series of 10 oxidations via NADPH, forming the intermediate taxadiene 5α acetoxy 10β ol (multiple steps later in the figure). A series of hydroxylations and esterficiations occur, forming the intermediate 10 deacetyl baccatin III, which undergoes a further series of esterifications and a side chain hydroxylation. This total synthesis effort was motivated primarily by the desire to generate new chemical understanding, rather than with an expectation of the practical commercial production of paclitaxel. The first laboratories to complete the total synthesis from much less complex starting materials were the research groups of Robert A. Holton, who had the first article to be accepted for publication, and of K. C. Nicolaou who had the first article to appear in print (by a week, on 7 February 1994). Though the Holton submission preceded the Nicolaou by a month (21 December 1993 versus 24 January 1994), the near coincidence of the publications arising from each of these massive, multiyear efforts—11–18 authors appearing on each of the February 1994 publications—has led the ending of the race to be termed a "tie" or a "photo finish", These scientists isolated the natural product from the bark of the Pacific yew tree, determined its structure and named it "taxol", and arranged for its first biological testing. The compound was then developed commercially by BMS, who had the generic name assigned as "paclitaxel".

Құқықтық мәртебе

Паклитаксел 2008 жылы Еуропалық Одақта медициналық қолданысқа бекітілді.

Экономика

2006 жылға қарай, ерте кезеңдегі сүт безі қатерлі ісігімен ауырған бір науқасқа емнің төрт циклі ескерілгенде, Ұлттық денсаулық сақтау жүйесінің (NHS) шығындары шамамен £4,000 (шамамен $6,000) құрады.

Зерттеу

Кофеин колоректальдық қатерлі ісік жасушаларында паклитакселдің тудыратын апоптозды тежеуге қабілетті деп есептеледі. Паклитакселді тікелей клиникалық қолданыстан бөлек, биологиялық және биомедициналық зерттеулерде микротубулаларды тұрақтандырушы ретінде кеңінен пайдаланады. Әдетте, микротубулаларға қатысты in vitro талдаулар, мысалы, қозғалыс талдаулары, жасушадағы әртүрлі ядролық факторлар мен басқа да тұрақтандырушы элементтердің болмауында микротубулалардың тұтастығын сақтау үшін паклитакселге тәуелді болады. Мысалы, ол микротубулалық моторлы ақуыздардың қызметін өзгертуге арналған препараттарды in vitro жағдайында сынау үшін, немесе мутантты моторлы ақуыздарды зерттеу үшін қолданылады. Сонымен қатар, паклитаксел инсулиннің фибрилляциясын in vitro жағдайында тежеу үшін қолданылған; 10:1 молярлық қатынаста (инсулин:паклитаксел) инсулиннің фибрилляциясын шамамен 70%-ға дейін баяулатқан. Изотермиялық титрациялық калориметрия (ITC) нәтижелері паклитакселдің сутекті байланыстар және Ван дер Ваальс күштері арқылы инсулинмен өзара әрекеттесуге бейім екенін көрсетті. Паклитакселдің тежеушілік әсері ақуыз ерітіндісінің коллоидтық тұрақтылығына тигізетін әсерімен байланысты, себебі паклитаксел лизозимнің фибрилляциясын «көптеген қадамдардан тыс» олигомерлік аралықтардың пайда болуын ынталандыру арқылы тежеді, содан кейін коллоидтық тұрақтылықты арттырды. Паклитаксел кейде in vivo зерттеулерде де қолданылады; оны жеміс шыбындары сияқты сынақ организмдеріне беруге немесе жеке жасушаларға микротубулалардың ыдырауын тежеу үшін немесе жасушадағы микротубулалардың санын арттыру үшін инъекциялауға болады. Паклитаксел демиелинизацияланған егеуқұйрықтарда in vivo ремиелинизацияны тудырады және метил эфирінің тізбегі арқылы hPAD2-ні in vitro жағдайында тежейді. Angiotech Pharmaceuticals Inc. 1999 жылы көптік склерозды емдеу үшін II фазалық клиникалық сынақтарды бастады, бірақ 2002 жылы нәтижелердің статистикалық маңыздылығы жоқ екенін хабарлады. 2016 жылы экзосомаларға енгізілген паклитакселмен көп дәріге төзімді егеуқұйрық ісік жасушалары in vitro жағдайында емделді. Әдеттегі дозадан 98%-ға азырақ дозада бірдей әсер байқалды. Сонымен қатар, бояумен белгіленген экзосомалар ісік жасушаларын белгілеуге қабілетті, бұл диагноз қоюға көмектеседі.

Caffeine has been speculated to inhibit paclitaxel induced apoptosis in colorectal cancer cells. Aside from its direct clinical use, paclitaxel is used extensively in biological and biomedical research as a microtubule stabilizer. In general, in vitro assays involving microtubules, such as motility assays, rely on paclitaxel to maintain microtubule integrity in the absence of the various nucleating factors and other stabilizing elements found in the cell. For example, it is used for in vitro tests of drugs that aim to alter the behavior of microtubule motor proteins, or for studies of mutant motor proteins. Moreover, Paclitaxel has been used in vitro to inhibit insulin fibrillation; in a molar ratio of 10:1 (insulin:paclitaxel), it hindered insulin fibrillation near 70%. Iso thermal titration calorimetry (ITC) findings indicated a spontaneous tendency of paclitaxel to interact with insulin through hydrogen bonds and van der Waal's forces. Also, the inhibitory role of paclitaxel is attributed to its impact on the colloidal stability of protein solution, as it was observed that paclitaxel inhibited lysozyme fibrillation by inducing the formation of "off pathway" oligomeric intermediates and increasing the colloidal stability subsequently. Paclitaxel is sometimes used for in vivo studies as well; it can be fed to test organisms, such as fruit flies, or injected into individual cells, to inhibit microtubule disassembly or to increase the number of microtubules in the cell. Paclitaxel induces remyelination in a demyelinating mouse in vivo and inhibits hPAD2 in vitro though its methyl ester side chain. Angiotech Pharmaceuticals Inc. began phase II clinical trials in 1999 as a multiple sclerosis treatment but in 2002, reported that the results showed no statistical significance. In 2016 in vitro multi drug resistant mouse tumor cells were treated with paclitaxel encased in exosomes. Doses 98% less than common dosing had the same effect. Also, dye marked exosomes were able to mark tumor cells, potentially aiding in diagnosis.