Ралоксифен: Химиялық құрамы, қолданылуы және қасиеттері

Кіріспе

| заңды US = Rx ғана
| заңды EU = Rx ғана
| заңды статусы = Rx ғана

| биожетімділік = 2% CYP450 жүйесі қатыспайды. Бұл жоғары тәуекелге ие адамдарда сүт безі қатерлі ісігінің қаупін азайту үшін де қолданылады. Ралоксифен – селективті эстроген рецептор модуляторы (SERM) және сондықтан эстроген рецепторының (ER) аралас агонист-антагонисті. 2020 жылы АҚШ-та бұл 1 миллионнан астам рецептпен ең көп тағайындалған 292-ші дәрі болды.

Медициналық қолданыстар

Ралоксифен менопаузадан кейінгі әйелдерде остеопорозды емдеу және алдын алу үшін қолданылады. Остеопороздың алдын алу және емдеу үшін күніне 60 мг дозада қолданылады. Остеопорозды алдын алу немесе емдеу кезінде, тәуліктік мөлшері жеткіліксіз болса, диетаға қосымша кальций мен D витаминін қосу қажет. Ралоксифен менопаузадан кейінгі әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің қаупін азайту үшін де қолданылады. Бұл жағдайда да күніне 60 мг доза қолданылады.

Жанама әсерлер

Ралоксифеннің жиі кездесетін жанама әсерлеріне қызу ұстаулары (плацебоға қарағанда 25–28% шамасында, ал плацебо үшін 18–21%) жатады. Ол танымдық қабілеттерге немесе есте сақтауға әсер ететіндей көрінбейді. 2016 жылдың шілдесіндегі жаңа хабарламаға сәйкес, ралоксифен белгілі бір жағдайда сүт безі қатерлі ісігінің өсуін күшейте алады, ал дәріні тоқтату кезінде осы ісіктің прогрессі тежелуі мүмкін. Тамоксифен сияқты басқа SERM-дерден өзгеше, ралоксифен жатырдың гиперплазиясы немесе эндометрий қатерлі ісігінің қаупін тудырмайды (= 0,8). Ралоксифен менопаузадан кейінгі әйелдерде көкірек ауыруының немесе сезімталдықтың жиілігін арттырмайды.

Өте көп дозалау

Клиникалық зерттеулерде ралоксифен 30-600 мг/тәулік дозалық диапазонында зерттелді және барлық дозаларда жақсы қабылданатындығы байқалды. Эстрадиолға қарағанда, ралоксифеннің ERα-ға шамамен 8-34% және ERβ-ға 0,5-76% дейін туыстығы бар екені хабарланды. Ралоксифен ERα-ның ішінара агонисі және ERβ-ның толыққанды антагонисі болып табылады. Классикалық ER-лерге қарағанда, ралоксифен G белокпен байланысқан эстроген рецепторының (GPER) ( = 10–100 нМ) мембраналық эстроген рецепторының агонисті болып келеді.

Клиникалық әсерлері

Ралоксифен клиникалық зерттеулерде сүт бездерінде антиэстрогендік әсер көрсетеді. Бұл препарат постменопаузалық әйелдерде жатырды стимуляцияламайды және эндометрийдің қалыңдауы, қыннан қан кету, эндометрий гиперплазиясы немесе эндометрий қатерлі ісігі қаупін арттырмайды. Дегенмен, жыныс гормондары байланысатын глобулин (SHBG) деңгейінің бір мезгілде жоғарылауына байланысты, ерлерде ралоксифенмен емдеу кезінде еркін тестостерон деңгейі көбінесе өзгермейді. Керісінше, ол триглицеридтер мен жоғары тығыздықты липопротеин (HDL) деңгейіне аз әсер етеді. Сонымен қатар, ол менопаузаға дейінгі және постменопаузалық әйелдерде инсулинге ұқсас өсу факторы байланысатын 3 (IGFBP 3) бейінінің деңгейін арттыратыны анықталды. Бұл препарат лептин, яғни адипокин деңгейін арттырады. Алайда, кең ауқымды бірінші өту метаболизміне байланысты ралоксифеннің абсолютті биожетімділігі тек 2,0% құрайды. Ралоксифеннің плазмадағы ең жоғары деңгейі ауызға қабылдағаннан кейін 0,5-6 сағаттан соң байқалады. Ралоксифен де, оның глюкуронид метаболиттері де (>95%) жоғары плазмалық белок байланысын көрсетеді, оның ішінде альбуминге де, α1 қышқыл гликопротеинге де, бірақ жыныс гормондары байланысатын глобулинге емес.

Метаболизм

Ралоксифен бауырда метаболизмге ұшырап, энтерогепатикалық қайта өңдеуден өтеді. Нарыққа шығарылған жалғыз бензотиофен SERM – осы ралоксифен. Базедоксифен (Duavee, Viviant) және пипендоксифен (ERA 923) ралоксифенмен құрылымдық байланыста, бірақ техникалық тұрғыдан бензотиофендер емес, олар индолдар болып табылады. 2005 жылы оған «жетім препарат» статусы берілді.

Зерттеу

Әйелдерде метастаздық сүт безі қатерлі ісігіне ралоксифенді клиникалық зерттеулер жүргізілді, бірақ бұрын тамоксифенмен емделгендерде 60 мг/күн дозасында тиімділігі төмен болды, бірақ жоғары дозаларда шамалы тиімділік байқалды. Тамоксифеннен өзгеше, ралоксифен сүт безі қатерлі ісігін емдеуге бекітілмеген. Ралоксифен ерлерде шизофрения, простата қатерлі ісігі және остеопороз сияқты түрлі жағдайларды емдеу үшін зерттелді. 2017 жылғы мета-талдау оның осы жағдай үшін қауіпсіз және тиімді екенін көрсетті, бірақ растау үшін үлкен үлгілермен қосымша зерттеулер қажет. Жасөспірім ұлдардағы жасөспірімдердің гинекомастиясын емдеуде ралоксифеннің (60 мг/күн) тиімділігі туралы шағын ретроспективті деректерден хабарланды. Басқа SERM-дер де гинекомастияны емдеуде тиімді екені белгілі. Ралоксифен селективті серотонинді кері қабылдау ингибиторларының (СИОҚ) антидепрессанттық әсерін күшейтеді. 18 маусым 2020 жылы, ЕО-ның Horizon 2020 бағдарламасының қолдауымен құрылған, Dompé farmaceutici басқаратын және қазіргі уақытта 18 серіктес (оның ішінде Fraunhofer Institute, CINECA, Chelonia Applied Science, Swiss Institute of Bioinformatics және басқалар) ұсынатын жеке-мемлекеттік консорциум Exscalate4CoV, COVID-19 науқастарында ралоксифенді қолдану үшін клиникалық сынақтарға қатысуға өтініш білдірді. Консорциум жүргізген "in silico" зерттеулер ралоксифеннің Mers және Sars-қа қарсы тиімді екенін көрсетті, сондай-ақ SARS CoV 2-ге қарсы да тиімді екенін көрсетті, бұл вирустың жасушаларда көбейуін тежеуге көмектеседі. SARS CoV 2-ге қарсы қолдануға қатысты интеллектуалдық меншік 6 мамыр 2020 жылы Dompé farmaceutici, Fraunhofer Institute және KU Leuven атынан тіркелді, бұл оған барынша қолжетімділікті қамтамасыз етуға бағытталған. Ралоксифен COVID-19 жұқтырған, жеңіл симптомдары бар науқастарда инфекцияның таралуын тоқтату үшін қолданылады. Бұл нәтиже Dompé farmaceutici және оның серіктесі Fraunhofer (IME) консорциумға ұсынған 400 000-нан астам молекуладан (адам үшін қауіпсіз дәрілер мен табиғи заттар) консорциумның суперкомпьютерлерінде жасалған алғашқы виртуалды (in silico) скринингтен алынды. Клиникалық сатыда немесе нарықта бар молекулаларға басымдық берілді. 7000 перспективалы сипаттамалары бар молекулалар тестіленді.

Clinical studies of raloxifene for metastatic breast cancer in women have been conducted but found little effectiveness at 60 mg/day in those previously treated with tamoxifen, though modest effectiveness has been observed at higher doses. In contrast to tamoxifen, raloxifene is not approved for the treatment of breast cancer. Raloxifene has been studied in men for a variety of uses, such as for treatment of schizophrenia, prostate cancer, and osteoporosis. A 2017 meta analysis concluded that it was safe and effective for this indication, although further studies with larger sample sizes are needed for confirmation. Raloxifene (60 mg/day) was reported to be effective in the treatment of pubertal gynecomastia in adolescent boys in a small retrospective chart review. Other SERMs are also known to be effective in the treatment of gynecomastia. Raloxifene has been reported to augment the antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). June 18th 2020, Exscalate4CoV, the private public consortium supported by the EU’s Horizon 2020 programme for research and innovation, led by Dompé farmaceutici and currently representing 18 partners (including Fraunhofer Institute, CINECA, Chelonia Applied Science, Swiss Institute of Bioinformatics and others) has requested access to clinical trials for the use of Raloxifene in COVID 19 patients. Raloxifene, already proven effective against Mers and Sars in preclinical tests, has been indicated as effective against SARS CoV 2 by the “in silico” research conducted by the consortium which has shown efficacy in countering the replication of the virus in cells. The IP for its use against SARS CoV 2 has already been protected on May 6 2020 in the name Dompé farmaceutici, Fraunhofer Institute and KU Leuven, to facilitate the largest possible access. Raloxifene would be used in mildly symptomatic COVID 19 patients to halt the spread of infection. This result emerged from the first virtual (in silico) screening conducted on the Consortium’s supercomputers of more than 400.000 molecules (safe in man drugs and natural products) made available by Dompé farmaceutici and the partner Fraunhofer (IME) to the Consortium. The molecules were prioritized if in clinical stage or already on the market. 7.000 molecules with certain promising characteristics were tested.