Ралоксифен: Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов

Введение

| legal US = Rx only
| legal EU = Rx only
| legal status = Rx only

| bioavailability = 2% Система CYP450 не участвует. Также используется для снижения риска рака молочной железы у женщин с высоким риском. Ралоксифен является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов (SERM) и, следовательно, смешанным агонистом-антагонистом эстрогеновых рецепторов (ER). В 2020 году он был 292-м наиболее часто назначаемым препаратом в Соединенных Штатах, с более чем 1 миллионом рецептов.

Медицинское применение

Ралоксифен используется для лечения и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе. Его применяют в дозировке 60 мг в сутки как для профилактики, так и для лечения остеопороза. При профилактике или лечении остеопороза, если суточного потребления недостаточно, рекомендуется дополнительно принимать кальций и витамин D с пищей. Ралоксифен также используется для снижения риска развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Для этой цели его применяют в дозировке 60 мг в сутки.

Побочные эффекты

Частые побочные эффекты ралоксифена включают приливы (25–28% против 18–21% для плацебо). Он не оказывает влияния на когнитивные функции или память. Недавний клинический случай, опубликованный в июле 2016 года, предполагает, что ралоксифен может в определенный момент стимулировать рост рака молочной железы, что приводит к уменьшению выраженности заболевания при отмене препарата. В отличие от других СРМЭ (селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов), таких как тамоксифен, ралоксифен не связан с риском гиперплазии эндометрия или рака эндометрия (= 0,8). Ралоксифен не повышает частоту возникновения боли или болезненности в груди у женщин в постменопаузе.

Передозировка

Ралоксифен изучался в клинических испытаниях в диапазоне доз от 30 до 600 мг/сутки и хорошо переносился во всех дозах. По сравнению с эстрадиолом, сообщалось, что ралоксифен обладает примерно 8–34% сродства к ERα и 0,5–76% сродства к ERβ. Ралоксифен действует как частичный агонист ERα и как чистый антагонист ERβ. В отличие от классических ЭР, ралоксифен является агонистом G-белок-связанного рецептора эстрогена (GPER) ( = 10–100 нМ), мембранного рецептора эстрогена.

Клинические эффекты

В доклинических исследованиях ралоксифен оказывает антиэстрогенное действие на молочные железы. Он не стимулирует матку у женщин в постменопаузе и не приводит к увеличению риска утолщения эндометрия, вагинальных кровотечений, гиперплазии эндометрия или рака эндометрия. Однако, из-за одновременного повышения уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), уровень свободного тестостерона у мужчин во время терапии ралоксифеном часто остается без изменений. Напротив, он оказывает незначительное влияние на уровни триглицеридов и липопротеинов высокой плотности (HDL). Также было обнаружено, что он повышает уровень инсулиноподобного фактора роста связывающего белка 3 (IGFBP-3) у женщин в пре- и постменопаузе. Препарат также повышает уровень лептина, адипокина. Однако, вследствие интенсивного метаболизма при первом прохождении, абсолютная биодоступность ралоксифена составляет всего 2,0%. Максимальные концентрации ралоксифена в плазме крови достигаются через 0,5–6 часов после перорального приема. Как ралоксифен, так и его глюкуронидные метаболиты демонстрируют высокое связывание с белками плазмы (>95%), включая альбумин и α1-кислый гликопротеин, но не с глобулином, связывающим половые гормоны.

Метаболизм

Ралоксифен метаболизируется в печени и подвергается энтерогепатической рециркуляции. Это единственный выведенный на рынок селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (SERM) класса бензотиофенов. Базедоксифен (Duavee, Viviant) и пипендоксифен (ERA 923) структурно связаны с ралоксифеном, но технически не являются бензотиофенами, а относятся к классу индолов. В 2005 году ему был присвоен статус лекарственного средства для редких заболеваний.

Исследования

Клинические исследования ралоксифена при метастатическом раке молочной железы у женщин были проведены, но показали небольшую эффективность в дозе 60 мг/сутки у пациенток, ранее получавших тамоксифен, хотя умеренная эффективность наблюдалась при более высоких дозах. В отличие от тамоксифена, ралоксифен не одобрен для лечения рака молочной железы. Ралоксифен изучался у мужчин для различных целей, таких как лечение шизофрении, рака предстательной железы и остеопороза. Метаанализ 2017 года пришел к выводу, что препарат безопасен и эффективен для этого показания, хотя для подтверждения необходимы дальнейшие исследования с большей выборкой. В небольшом ретроспективном обзоре историй болезни было отмечено, что ралоксифен (60 мг/сутки) эффективен при лечении гинекомастии у подростков-мальчиков. Известно, что другие СЕРМ также эффективны при лечении гинекомастии. Сообщалось, что ралоксифен усиливает антидепрессивный эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). 18 июня 2020 года Exscalate4CoV, частно-государственный консорциум, поддерживаемый программой ЕС «Горизонт 2020» для исследований и инноваций, возглавляемый Dompé farmaceutici и в настоящее время включающий 18 партнеров (в том числе Институт Фраунгофера, CINECA, Chelonia Applied Science, Швейцарский институт биоинформатики и другие), запросил доступ к клиническим испытаниям для применения ралоксифена у пациентов с COVID-19. Ралоксифен, эффективность которого уже была продемонстрирована в доклинических тестах против MERS и SARS, был признан эффективным против SARS-CoV-2 в результате “in silico” исследований, проведенных консорциумом, которые показали его способность подавлять репликацию вируса в клетках. Интеллектуальная собственность на его применение против SARS-CoV-2 была защищена 6 мая 2020 года на имя Dompé farmaceutici, Института Фраунгофера и KU Leuven, чтобы обеспечить максимально широкий доступ. Ралоксифен предполагается использовать у пациентов с COVID-19 с легкими симптомами для замедления распространения инфекции. Этот результат был получен в ходе первого виртуального (“in silico”) скрининга, проведенного на суперкомпьютерах консорциума более 400 000 молекул (безопасных для человека лекарственных средств и натуральных соединений), предоставленных Dompé farmaceutici и партнером Fraunhofer (IME) консорциуму. Приоритет при отборе молекул отдавался тем, которые находились на клинической стадии или уже были доступны на рынке. Было протестировано 7000 молекул с определенными перспективными характеристиками.

Clinical studies of raloxifene for metastatic breast cancer in women have been conducted but found little effectiveness at 60 mg/day in those previously treated with tamoxifen, though modest effectiveness has been observed at higher doses. In contrast to tamoxifen, raloxifene is not approved for the treatment of breast cancer. Raloxifene has been studied in men for a variety of uses, such as for treatment of schizophrenia, prostate cancer, and osteoporosis. A 2017 meta analysis concluded that it was safe and effective for this indication, although further studies with larger sample sizes are needed for confirmation. Raloxifene (60 mg/day) was reported to be effective in the treatment of pubertal gynecomastia in adolescent boys in a small retrospective chart review. Other SERMs are also known to be effective in the treatment of gynecomastia. Raloxifene has been reported to augment the antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). June 18th 2020, Exscalate4CoV, the private public consortium supported by the EU’s Horizon 2020 programme for research and innovation, led by Dompé farmaceutici and currently representing 18 partners (including Fraunhofer Institute, CINECA, Chelonia Applied Science, Swiss Institute of Bioinformatics and others) has requested access to clinical trials for the use of Raloxifene in COVID 19 patients. Raloxifene, already proven effective against Mers and Sars in preclinical tests, has been indicated as effective against SARS CoV 2 by the “in silico” research conducted by the consortium which has shown efficacy in countering the replication of the virus in cells. The IP for its use against SARS CoV 2 has already been protected on May 6 2020 in the name Dompé farmaceutici, Fraunhofer Institute and KU Leuven, to facilitate the largest possible access. Raloxifene would be used in mildly symptomatic COVID 19 patients to halt the spread of infection. This result emerged from the first virtual (in silico) screening conducted on the Consortium’s supercomputers of more than 400.000 molecules (safe in man drugs and natural products) made available by Dompé farmaceutici and the partner Fraunhofer (IME) to the Consortium. The molecules were prioritized if in clinical stage or already on the market. 7.000 molecules with certain promising characteristics were tested.