Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық реакция
Chemical reaction
Мицунобу реакциясы – трифенилфосфин және диэтил азодикарбоксилат (DEAD) немесе диизопропил азодикарбоксилат (DIAD) сияқты азодикарбоксилаттарды қолдана отырып, спиртті түрлі функционалдық топтарға, мысалы, эстерге айналдыратын органикалық реакция. DEAD және DIAD ең көп қолданылса да, оңай өңдеу және/немесе тазартуды жеңілдететін, сондай-ақ кейбір жағдайларда күштірек нуклеофилдерді пайдалануға мүмкіндік беретін көптеген басқа азодикарбоксилаттар бар. Оны Ойо Мицунобу (1934–2003) ашқан. Типик протокол бойынша спирт, карбон қышқылы және трифенилфосфин тетрагидрофуранда немесе басқа қолайлы еріткіште (мысалы, диэтил эфирінде) ерітіледі, мұз ваннасында 0 °C-қа дейін салқындатылады, THF-та еріген DEAD баяу қосылады, содан кейін бөлме температурасында бірнеше сағат араластырылады. Спирт фосфинмен жақсы кететін топты құру үшін реакцияға түседі, содан кейін нуклеофил оны ығыстырғанда классикалық SN2 механизмі бойынша стереохимия инверсиясына ұшырайды. Көбінесе, азодикарбоксилат қажетті нуклеофилдің орнына кететін топты ығыстырғанда қосалқы өнім пайда болады. Бұл нуклеофил жеткілікті қышқылдыққа (pKa 13-тен жоғары) ие болмаса немесе стерикалық немесе электрондық факторларға байланысты жеткілікті нуклеофилдік қасиетке ие болмаса болады. Азот нуклеофилін пайдаланатын осы реакцияның түрі Фукуяма-Мицунобу реакциясы деп аталады. Бірнеше шолу жарияланған.
The Mitsunobu reaction is an organic reaction that converts an alcohol into a variety of functional groups, such as an ester, using triphenylphosphine and an azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD). Although DEAD and DIAD are most commonly used, there are a variety of other azodicarboxylates available which facilitate an easier workup and/or purification and in some cases, facilitate the use of more basic nucleophiles. It was discovered by Oyo Mitsunobu (1934–2003). In a typical protocol, one dissolves the alcohol, the carboxylic acid, and triphenylphosphine in tetrahydrofuran or other suitable solvent (e. g. diethyl ether), cool to 0 °C using an ice bath, slowly add the DEAD dissolved in THF, then stir at room temperature for several hours. The alcohol reacts with the phosphine to create a good leaving group then undergoes an inversion of stereochemistry in classic SN2 fashion as the nucleophile displaces it. A common side product is produced when the azodicarboxylate displaces the leaving group instead of the desired nucleophile. This happens if the nucleophile is not acidic enough (pKa larger than 13) or is not nucleophilic enough due to steric or electronic constraints. A variation of this reaction utilizing a nitrogen nucleophile is known as a Fukuyama–Mitsunobu. Several reviews have been published.
Реакция механизмі
Мицунобу реакциясының реакциялық механизмі өте күрделі. Аралық заттардың табиғаты және олардың атқаратын рөлі талқылаулардың нысаны болды. Алғашқыда трифенилфосфин (2) диэтил азодикарбоксилатқа (1) нуклеофильдік шабуыл жасайды, нәтижесінде бетаин аралық 3 түзіледі, ол карбоксил қышқылын (4) депротондырып, иондық жұп 5 құрайды. Иондық жұп 5-тің түзілуі өте жылдам. Механизмнің екінші кезеңі фосфор орталық деп саналады, DEAD гидразинге айналған. 8–11 аралық заттардың арақатынасы мен бір-біріне өтуі карбоксил қышқылының pKa және еріткіштің полярлығына байланысты. Бірнеше фосфор аралықтары болғанымен, карбоксилат анионының аралық 8-ге шабуылдауы – қажетті өнім 12 және трифенилфосфин оксидін (13) түзетін жалғыз өнімді жол. Оксифосфоний аралық 8-дің түзілуі баяу және алкоксид көмегімен жеңілдетіледі. Сондықтан реакцияның жалпы жылдамдығы карбоксилаттың негізділігімен және сольватациямен реттеледі.
The reaction mechanism of the Mitsunobu reaction is fairly complex. The identity of intermediates and the roles they play has been the subject of debate. Initially, the triphenyl phosphine (2) makes a nucleophilic attack upon diethyl azodicarboxylate (1) producing a betaine intermediate 3, which deprotonates the carboxylic acid (4) to form the ion pair 5. The formation of the ion pair 5 is very fast. The second phase of the mechanism is proposed to be phosphorus centered, the DEAD having been converted to the hydrazine. The ratio and interconversion of intermediates 8–11 depend on the carboxylic acid pKa and the solvent polarity. Although several phosphorus intermediates are present, the attack of the carboxylate anion upon intermediate 8 is the only productive pathway forming the desired product 12 and triphenylphosphine oxide (13). The formation of the oxyphosphonium intermediate 8 is slow and facilitated by the alkoxide. Therefore, the overall rate of reaction is controlled by carboxylate basicity and solvation.
Реактивтерді қосу реті
Мицунобу реакциясының реагенттерін қосу реті маңызды болуы мүмкін. Әдетте, спиртті, карбон қышқылын және трифенилфосфинді тетрагидрофуранда немесе басқа да қолайлы еріткіште (мысалы, диэтил эфирі) ерітеді, мұз ваннасында 0 °C-қа дейін салқындатады, THF-та еріген DEAD-ті ақырындап қосып, бөлме температурасында бірнеше сағат бойы араластырады. Егер бұл сәтті болмаса, бетаин алдын ала жасау жақсы нәтижелер беруі мүмкін. Бетаин алдын ала жасау үшін, DEAD-ті тетрагидрофурандағы трифенилфосфинге 0 °C температурада қосады, содан кейін спирт және соңында қышқыл қосылады.
The order of addition of the reagents of the Mitsunobu reaction can be important. Typically, one dissolves the alcohol, the carboxylic acid, and triphenylphosphine in tetrahydrofuran or other suitable solvent (e. g. diethyl ether), cool to 0 °C using an ice bath, slowly add the DEAD dissolved in THF, then stir at room temperature for several hours. If this is unsuccessful, then preforming the betaine may give better results. To preform the betaine, add DEAD to triphenylphosphine in tetrahydrofuran at 0 °C, followed by the addition of the alcohol and finally the acid.
Өзгерістер
Өнімді бөлуді жеңілдету және көп мөлшерде химиялық қалдықтардың түзілуін болдырмау мақсатында бастапқы реагенттер қоспасына бірнеше өзгерістер енгізілді. Мицунобу реакциясының бір түрінде шығарылымға байланысты трифенилфосфин және DEAD орнына ди-трет-бутил азодикарбоксилат қолданылады. Окисген трифенилфосфин шығарылымын сүзу арқылы алып тастауға болады, ал ди-трет-бутил азодикарбоксилаттың қосалқы өнімі трифторацетат қышқылымен өңдеу арқылы жойылады. Брюс Липшуц DEAD-ге балама ретінде ди(4-хлорбензил)азодикарбоксилат (DCAD) жасады, онда гидразин қосалқы өнімін сүзу арқылы оңай алып тастауға және DCAD-ге қайта өңдеуге болады. Сондай-ақ, DEAD-ті стехиометриялық емес, каталитикалық мөлшерде қолдануға болатын өзгерту туралы хабарланды, бірақ бұл процедура гидразин қосалқы өнімін DEAD-ге қайта тотықтыру үшін стехиометриялық (диацетоксииодо)бензол қолдануды талап етеді. Дентон және әріптестері Мицунобу реакциясының тотығу-тотықсыздану бейтарап түрін ұсынды, ол субстратты белсендіру үшін фосфор(III) катализаторын пайдаланады, нуклеофильдік шабуылда инверсияны қамтамасыз етеді және су қосалқы өнімін жою үшін Дин-Старк тұзағын қолданады.
Several modifications to the original reagent combination have been developed in order to simplify the separation of the product and avoid production of so much chemical waste. One variation of the Mitsunobu reaction uses resin bound triphenylphosphine and uses di tert butylazodicarboxylate instead of DEAD. The oxidized triphenylphosphine resin can be removed by filtration, and the di tert butylazodicarboxylate byproduct is removed by treatment with trifluoroacetic acid. Bruce H. Lipshutz has developed an alternative to DEAD, di (4 chlorobenzyl)azodicarboxylate (DCAD) where the hydrazine by product can be easily removed by filtration and recycled back to DCAD. A modification has also been reported in which DEAD can be used in catalytic versus stoichiometric quantities, however this procedure requires the use of stoichiometric (diacetoxyiodo)benzene to oxidise the hydrazine by product back to DEAD. Denton and co workers have reported a redox neutral variant of the Mitsunobu reaction which employs a phosphorus(III) catalyst to activate the substrate, ensuring inversion in the nucleophilic attack, and uses a Dean Stark trap to remove the water by product.
Фосфоран реагенттері
Цунода және авторлар трифенилфосфин мен диэтил азодикарбоксилатты бір реагентке – фосфоран ейлидіне біріктіруге болатынын көрсетті. (Цианометил)триметилфосфоран (CMMP, R = Me) және (цианометил)трибутилфосфоран (CMBP, R = Bu) ерекше тиімді екені дәлелденді. Ейлид редуктор және негіз ретінде қатысады. Қосалқы өнімдер – ацетонитрил (6) және триалкилфосфин оксиді (8).
Tsunoda et al. have shown that one can combine the triphenylphosphine and the diethyl azodicarboxylate into one reagent: a phosphorane ylide. Both (cyanomethylene)trimethylphosphorane (CMMP, R = Me) and (cyanomethylene)tributylphosphorane (CMBP, R = Bu) have proven particularly effective. The ylide acts as both the reducing agent and the base. The byproducts are acetonitrile (6) and the trialkylphosphine oxide (8).