Реакция Мицунобу: превращение спиртов в сложные эфиры с помощью трифенилфосфина и азодикарбоксилатов. Подробное описание, механизм и применение в органической химии.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическая реакция
Chemical reaction
Реакция Мицунобу – это органическая реакция, которая превращает спирт в различные функциональные группы, такие как эфир, с использованием трифенилфосфина и азодикарбоксилата, например диэтилазодикарбоксилата (DEAD) или диизопропилазодикарбоксилата (DIAD). Хотя DEAD и DIAD наиболее часто используются, существует множество других азодикарбоксилатов, которые облегчают последующую обработку и/или очистку, а в некоторых случаях позволяют использовать более сильные нуклеофилы. Реакция была открыта Ойо Мицунобу (1934–2003). В типичном протоколе спирт, карбоновую кислоту и трифенилфосфин растворяют в тетрагидрофуране или другом подходящем растворителе (например, диэтиловом эфире), охлаждают до 0 °C с помощью ледяной бани, медленно добавляют DEAD, растворенный в THF, затем перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Спирт реагирует с фосфином, образуя хорошую уходящую группу, после чего происходит инверсия стереохимии по классическому SN2 механизму при замещении её нуклеофилом. Распространенный побочный продукт образуется, когда азодикарбоксилат вытесняет уходящую группу вместо желаемого нуклеофила. Это происходит, если нуклеофил недостаточно кислый (pKa больше 13) или недостаточно нуклеофилен из-за стерических или электронных факторов. Вариант этой реакции с использованием азотного нуклеофила известен как реакция Фукуяма–Мицунобу. Опубликовано несколько обзорных статей.
The Mitsunobu reaction is an organic reaction that converts an alcohol into a variety of functional groups, such as an ester, using triphenylphosphine and an azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD). Although DEAD and DIAD are most commonly used, there are a variety of other azodicarboxylates available which facilitate an easier workup and/or purification and in some cases, facilitate the use of more basic nucleophiles. It was discovered by Oyo Mitsunobu (1934–2003). In a typical protocol, one dissolves the alcohol, the carboxylic acid, and triphenylphosphine in tetrahydrofuran or other suitable solvent (e. g. diethyl ether), cool to 0 °C using an ice bath, slowly add the DEAD dissolved in THF, then stir at room temperature for several hours. The alcohol reacts with the phosphine to create a good leaving group then undergoes an inversion of stereochemistry in classic SN2 fashion as the nucleophile displaces it. A common side product is produced when the azodicarboxylate displaces the leaving group instead of the desired nucleophile. This happens if the nucleophile is not acidic enough (pKa larger than 13) or is not nucleophilic enough due to steric or electronic constraints. A variation of this reaction utilizing a nitrogen nucleophile is known as a Fukuyama–Mitsunobu. Several reviews have been published.
Механизм реакции
Механизм реакции Мицунобу довольно сложен. Установление природы промежуточных соединений и их роли долгое время было предметом споров. Первоначально трифенилфосфин (2) осуществляет нуклеофильную атаку на диэтилазодикарбоксилат (1), образуя бетаиновое промежуточное соединение 3, которое депротонирует карбоновую кислоту (4) с образованием ионной пары 5. Формирование ионной пары 5 происходит очень быстро. Предполагается, что вторая фаза механизма центрирована на фосфоре, при этом DEAD превращается в гидразин. Соотношение и взаимопревращение промежуточных соединений 8–11 зависят от pKa карбоновой кислоты и полярности растворителя. Несмотря на присутствие нескольких фосфорсодержащих промежуточных соединений, атака карбоксилат-аниона на промежуточное соединение 8 является единственным продуктивным путем, приводящим к образованию целевого продукта 12 и оксида трифенилфосфина (13). Образование оксифосфониевого промежуточного соединения 8 происходит медленно и облегчается алкоксидом. Следовательно, общая скорость реакции контролируется основностью карбоксилата и его сольватацией.
The reaction mechanism of the Mitsunobu reaction is fairly complex. The identity of intermediates and the roles they play has been the subject of debate. Initially, the triphenyl phosphine (2) makes a nucleophilic attack upon diethyl azodicarboxylate (1) producing a betaine intermediate 3, which deprotonates the carboxylic acid (4) to form the ion pair 5. The formation of the ion pair 5 is very fast. The second phase of the mechanism is proposed to be phosphorus centered, the DEAD having been converted to the hydrazine. The ratio and interconversion of intermediates 8–11 depend on the carboxylic acid pKa and the solvent polarity. Although several phosphorus intermediates are present, the attack of the carboxylate anion upon intermediate 8 is the only productive pathway forming the desired product 12 and triphenylphosphine oxide (13). The formation of the oxyphosphonium intermediate 8 is slow and facilitated by the alkoxide. Therefore, the overall rate of reaction is controlled by carboxylate basicity and solvation.
Порядок добавления реагентов
Порядок добавления реагентов в реакции Мицунобу может иметь значение. Обычно спирт, карбоновую кислоту и трифенилфосфин растворяют в тетрагидрофуране или другом подходящем растворителе (например, диэтиловом эфире), охлаждают до 0 °C с помощью ледяной бани, медленно добавляют DEAD, растворенный в THF, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Если это не приводит к успеху, предварительное образование бетаина может дать лучшие результаты. Для образования бетаина добавляют DEAD к трифенилфосфину в тетрагидрофуране при 0 °C, после чего добавляют спирт и, наконец, кислоту.
The order of addition of the reagents of the Mitsunobu reaction can be important. Typically, one dissolves the alcohol, the carboxylic acid, and triphenylphosphine in tetrahydrofuran or other suitable solvent (e. g. diethyl ether), cool to 0 °C using an ice bath, slowly add the DEAD dissolved in THF, then stir at room temperature for several hours. If this is unsuccessful, then preforming the betaine may give better results. To preform the betaine, add DEAD to triphenylphosphine in tetrahydrofuran at 0 °C, followed by the addition of the alcohol and finally the acid.
Модификации
Для упрощения выделения продукта и снижения количества образующихся химических отходов было разработано несколько модификаций исходной комбинации реагентов. Один из вариантов реакции Мицунобу использует трифенилфосфин, связанный с полимерной основой, и ди-трет-бутилазодикарбоксилат вместо DEAD. Окисленную смолу трифенилфосфина можно удалить фильтрацией, а побочный продукт – ди-трет-бутилазодикарбоксилат – удаляется обработкой трифторуксусной кислотой. Брюс Липшуц разработал альтернативу DEAD – ди(4-хлорбензил)азодикарбоксилат (DCAD), в котором побочный продукт – гидразин – может быть легко удален фильтрацией и возвращен в цикл для получения DCAD. Также была описана модификация, в которой DEAD может использоваться в каталитических, а не стехиометрических количествах, однако эта процедура требует использования стехиометрического количества (диацетоксииодо)бензола для окисления побочного продукта – гидразина – обратно в DEAD. Дентон и его коллеги сообщили о редокс-нейтральном варианте реакции Мицунобу, в котором используется катализатор на основе фосфора(III) для активации субстрата, обеспечивая инверсию при нуклеофильной атаке, и ловушка Дина-Старка для удаления образующейся воды.
Several modifications to the original reagent combination have been developed in order to simplify the separation of the product and avoid production of so much chemical waste. One variation of the Mitsunobu reaction uses resin bound triphenylphosphine and uses di tert butylazodicarboxylate instead of DEAD. The oxidized triphenylphosphine resin can be removed by filtration, and the di tert butylazodicarboxylate byproduct is removed by treatment with trifluoroacetic acid. Bruce H. Lipshutz has developed an alternative to DEAD, di (4 chlorobenzyl)azodicarboxylate (DCAD) where the hydrazine by product can be easily removed by filtration and recycled back to DCAD. A modification has also been reported in which DEAD can be used in catalytic versus stoichiometric quantities, however this procedure requires the use of stoichiometric (diacetoxyiodo)benzene to oxidise the hydrazine by product back to DEAD. Denton and co workers have reported a redox neutral variant of the Mitsunobu reaction which employs a phosphorus(III) catalyst to activate the substrate, ensuring inversion in the nucleophilic attack, and uses a Dean Stark trap to remove the water by product.
Фосфорановые реагенты
Цунода и др. показали, что можно объединить трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат в один реагент: фосфоран-илид. Особенно эффективными оказались (цианометилен)триметилфосфоран (CMMP, R = Me) и (цианометилен)трибутилфосфоран (CMBP, R = Bu). Илид выступает в роли как восстановителя, так и основания. Побочными продуктами являются ацетонитрил (6) и триалкилфосфиноксид (8).
Tsunoda et al. have shown that one can combine the triphenylphosphine and the diethyl azodicarboxylate into one reagent: a phosphorane ylide. Both (cyanomethylene)trimethylphosphorane (CMMP, R = Me) and (cyanomethylene)tributylphosphorane (CMBP, R = Bu) have proven particularly effective. The ylide acts as both the reducing agent and the base. The byproducts are acetonitrile (6) and the trialkylphosphine oxide (8).