Смит-Лемли-Опиц синдромы: генетикалық бұзылыс және көріністері
Smith–Lemli–Opitz syndrome
Смит-Лемли-Опиц синдромы – генетикалық ауру, холестерин синтезінің бұзылуынан туындайды. Симптомдары әртүрлі, дамуда кемістіктерге себеп болуы мүмкін. DHCR7 генінің мутациясы.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Рецессивті генетикалық жағдай
Recessive genetic condition
Смит-Лемли-Опиц синдромы – холестерин синтезінің туа біткен бұзылысы. Бұл аутосомалық рецессивті, көптеген кемістіктерге алып келетін синдром, ол DHCR7 генімен кодталатын 7-дегидрохолестерол редуктаза ферментінің мутациясынан туындайды. Ол жеңіл дәрежедегі зияқтықтан және мінез-құлық проблемаларынан бастап, өлімге әкелетін кемістіктерге дейін әртүрлі әсерлерге себеп болады.
Smith–Lemli–Opitz syndrome is an inborn error of cholesterol synthesis. It is an autosomal recessive, multiple malformation syndrome caused by a mutation in the enzyme 7 Dehydrocholesterol reductase encoded by the DHCR7 gene. It causes a broad spectrum of effects, ranging from mild intellectual disability and behavioural problems to lethal malformations.
Белгілері мен симптомдары
SLOS әртүрлі жағдайларда, мутацияның ауырлығына және басқа да факторларға байланысты әртүрлі түрде көрінеді. Бастапқыда, SLOS пациенттері физикалық және психикалық сипаттамаларына, сондай-ақ басқа да клиникалық ерекшеліктеріне байланысты екі топқа (классикалық және ауыр) бөлінді. SLOS-ке себеп болатын биохимиялық ақаудың анықталғаннан кейін, науқастарға ми, көз, ауыз және жыныс мүшелерінің зақымдану деңгейіне сәйкес ауырлық баллы қойылады. Бұл көрсеткіш пациенттерді жеңіл, классикалық немесе ауыр SLOS санаттарына жіктеу үшін қолданылады. Аутизм әдетте DSM V пайдаланыла отырып, SLOS-тен бөлек диагностикаланады және SLOS-пен ауыратын пациенттердің шамамен 50–75% аутизмнің критерийлеріне сәйкес келеді. SLOS-ке байланысты басқа да мінез-құлықтар тікелей физикалық аномалиялармен байланысты болуы мүмкін. Мысалы, нәрестелерде тамақтану қиындықтары немесе тамаққа төзбеушілік жиі кездеседі, ал пациенттерге үдемел метаболизмге байланысты калория мөлшерін арттыру қажет болуы мүмкін. Қайталама инфекциялар, соның ішінде құлақ инфекциялары және пневмония да жиі кездеседі. 130-дан астам түрлі мутациялар анықталған. Бұл сан 1/2500 және 1/4500 арасындағы шамамен туу көрсеткішін көрсетеді. Дегенмен, өлшенген көрсеткіш 1/10,000-нан 1/60,000-ға дейін ауыспайды (бұл көрсеткіш мұрагерлік пен тегіне байланысты өзгереді). Сондай-ақ, холестериннің қан-мұғза бөгетін өтпейтінін, сондықтан ми ішінде холестериннің жалғыз көзі биосинтез екенін атап өту керек. Күрделі реакциялар тізбегі арқылы ланостерол зимостеролдың түзілуіне әкеледі. Оң жақтағы диаграммада көрсетілгендей, осы сәтте жол екіге бөлінеді. Адамдарда холестеринге дейін соқпалы негізгі жол Кандуч-Расселл жолы деп аталады. Зимостерол 5α холестеролға (7,24 диен 3β-ол), содан кейін латостеролға, одан кейін 7 дегидрохолестеролға немесе 7 DHC-ге метаболизденеді. 7 DHC холестериннің тікелей прекурсоры болып табылады, ал DHCR7 ферменті 7 DHC-ні холестеринге айналдырады. Осы ферменттегі мутациялар SLOS-та кездесетін көптеген ақауларға жауап береді. Холестерин синтезінің тағы бір жолында, 7 дегидродесмостеролдың десмостеролға дейін тотығуы үшін DHCR7 қажет. Жасұяшық мембраналарында кең таралған холестерин белгілі бір тасымалдау процестеріне тығыз қатысады. Ол иондық каналдар мен басқа мембраналық тасымалдаушылардың жұмысына әсер етуі мүмкін. Мысалы, холестерин серотонин рецепторларының лигандты байланысу белсенділігі үшін қажет. Бұдан бөлек, экзоцитоз кезінде маңызды рөл атқаратын сияқты. Холестерин мембрананың қасиеттерін (мысалы, мембрананың қисықтығын) өзгертеді және везикулалардың жасушалық мембранамен бірігуін реттеуі мүмкін. Сондай-ақ, экзоцитоз үшін қажетті кешендердің жиналуын жеңілдетуі мүмкін. Нейрондар импульстарды беру үшін экзоцитозға көп тәуелді болғандықтан, холестерин жүйке жүйесінің маңызды бөлігі болып табылады. Холестерин қатысатын маңызды жолдардың бірі – "Ейжан" сигналдық жолы. Бұл жол эмбриональды даму кезінде өте маңызды және жасушалардың тағдырын анықтауға қатысады (яғни олардың қай тіндіге көшуі керек). Ейжан ақуыздары жасушалардың көбеюі мен дифференциациясын реттейтін гендердің транскрипциясына да қатысады. Холестерин осы жол үшін маңызды, өйткені ол Ейжан ақуыздарымен коваленттік байланысқа түседі, нәтижесінде олардың белсенділігі артады. Холестеринсіз сигналдық белсенділік бұзылады және жасушалардың дифференциациясы бұзылуы мүмкін. Холестерин көптеген маңызды молекулалардың прекурсоры болып табылады. Оларға сары қышқылдар (тамақтан алынған майларды өңдеуде маңызды), оксистеролдар, нейростероидтар (нейротрансмиссия мен қозуға қатысады), глюкокортикоидтар (иммундық және қабыну процестеріне қатысады), минералокортикоидтар (осмостық тепе-теңдік) және жыныс гормондары (яғни эстроген мен тестостерон; кең ауқымды функциялар, бірақ жатыр ішіндегі жыныстық дамуға қатысады) жатады. Бұдан бөлек, жоғарыда айтылғандай, холестерин "Ейжан" сигналдауының маңызды аспектісі болып табылады. Холестерин деңгейі төмен болса, Ейжан ақуыздары қажетті коваленттік өзгерістерден өтпейді және одан кейін белсендірілмейді. Бұл эмбриональды дамудың бұзылуына және SLOS-та байқалатын физикалық туа біткен ақауларға әкелуі мүмкін. Соник Ейжан (SHH) деп аталатын ерекше Ейжан сигналдық ақуызы орталық жүйке жүйесінің, бет пішінінің және аяқ-қолдың қалыптасуында маңызды рөл атқарады. Сонымен қатар, холестериннің жетіспеушілігі жасушалық мембрананың сұйықтығының артуына және аномальды гранула секрециясына әкелуі мүмкін. 7DHC...
SLOS can present itself differently in different cases, depending on the severity of the mutation and other factors. Originally, SLOS patients were classified into two categories (classic and severe) based on physical and mental characteristics, alongside other clinical features. Since the discovery of the specific biochemical defect responsible for SLOS, patients are given a severity score based on their levels of cerebral, ocular, oral, and genital defects. It is then used to classify patients as having mild, classical, or severe SLOS. Autism is typically diagnosed separately from SLOS using the DSM V, and approximately 50–75% of SLOS patients meet the criteria for autism. Other behaviours associated with SLOS can be linked directly to physical abnormalities. For example, infants often show feeding problems or feeding intolerance, and patients may require increased caloric intake due to accelerated metabolism. Recurrent infections, including ear infections and pneumonia, are also common. More than 130 different types of mutations have been identified.). This number indicates a hypothetical birth incidence between 1/2500 and 1/4500. However, the measured incidence is between 1/10,000 to 1/60,000 (it differs depending on heritage and descent). It should also be noted that cholesterol cannot pass the blood–brain barrier, thus within the brain, biosynthesis is the only source of cholesterol. Through a complicated series of reactions, lanosterol leads to the formation of zymosterol. As shown in a diagram to the right, it is at this point that the pathway diverges. In humans, the main pathway leading to cholesterol is known as the Kandutsch–Russell pathway. Zymosterol is metabolized to 5α cholesta 7,24 dien 3β ol, then to lathosterol, and then to 7 dehydrocholesterol, or 7 DHC. 7 DHC is the immediate precursor to cholesterol, and the enzyme DHCR7 is responsible for converting 7 DHC to cholesterol. Mutations in this enzyme are responsible for the wide range of defects present in SLOS. In another pathway leading to cholesterol synthesis, DHCR7 is required for the reduction of 7 Dehydrodesmosterol to desmosterol. Given its prevalence in cell membranes, cholesterol is highly involved in certain transport processes. It may influence the function of ion channels and other membrane transporters. For example, cholesterol is necessary for the ligand binding activity of the serotonin receptor. In addition, it appears to be very important in exocytosis. Cholesterol modulates the properties of the membrane (such as membrane curvature), and may regulate the fusion of vesicles with the cell membrane. It may also facilitate the recruitment of complexes necessary for exocytosis. Given that neurons rely heavily on exocytosis for the transmission of impulses, cholesterol is a very important part of the nervous system. One particularly relevant pathway in which cholesterol takes place is the Hedgehog signaling pathway. This pathway is very important during embryonic development, and involved in deciding the fate of cells (i. e., which tissue they need to migrate to). Hedgehog proteins are also involved in the transcription of genes that regulate cell proliferation and differentiation. Cholesterol is important to this pathway because it undergoes covalent bonding to Hedgehog proteins, resulting in their activation. Without cholesterol, the signaling activity is disrupted and cell differentiation may be impaired. Cholesterol is a precursor for many important molecules. These include bile acids (important in processing dietary fats), oxysterols, neurosteroids (involved in neurotransmission and excitation), glucocorticoids (involved in immune and inflammatory processes), mineralocorticoids (osmotic balance), and sex steroids (i. e. estrogen and testosterone; wide range of function but involved in genital development prenatally). Furthermore, as outlined above, cholesterol is an important aspect in Hedgehog signaling. With lower levels of cholesterol, hedgehog proteins would not undergo the necessary covalent modification and subsequent activation. This would result in impaired embryonic development, and may contribute to the observed physical birth defects in SLOS. One particular hedgehog signaling protein, sonic hedgehog (SHH), is important in the pattern of the central nervous system, facial features, and limbs. In addition, a lack of cholesterol contributes to the increased fluidity of the cell membrane, and may cause abnormal granule secretions. Through oxidative stress, 7DHC is thought to be responsible for the increased photosensitivity shown in SLOS patients. Normal UVA exposure may lead to oxidative stress in skin cells. Given that 7DHC is more readily oxidized, it enhances the effects of UVA, leading to increased membrane lipid oxidation and increased production of reactive oxygen species (ROS). Examining the concentrations of sterols in maternal urine is one potential way to identify SLOS prenatally. During pregnancy, the fetus is solely responsible for synthesizing the cholesterol needed to produce estriol. A fetus with SLOS cannot produce cholesterol, and may use 7DHC or 8DHC as precursors for estriol instead. This creates 7 or 8 dehydrosteroids (such as 7 dehydroestriol), which may show up in the maternal urine. These are novel metabolites due to the presence of a normally reduced double bond at carbon 7 (caused by the inactivity of DHCR7), and may be used as indicators of SLOS. Other cholesterol derivatives which possess a double bond at the 7th or 8th position and are present in maternal urine may also be indicators of SLOS. 7 and 8 dehydropregnanetriols have been shown to be present in the urine of mothers with an affected fetus but not with an unaffected fetus, and thus are used in diagnosis. These pregnadienes originated in the fetus and traveled through the placenta before reaching the mother. Their excretion indicates that neither the placenta nor the maternal organs have necessary enzymes needed to reduce the double bond of these novel metabolites. Another way of detecting 7DHC is through gas chromatography, a technique used to separate and analyze compounds. Selected ion
monitoring gas chromatography/mass spectrometry (SIM GC/MS) is a very sensitive version of gas chromatography, and permits detection of even mild cases of SLOS. Other methods include time of flight mass spectrometry, particle beam LC/MS, electrospray tandem MS, and ultraviolet absorbance, all of which may be used on either blood samples, amniotic fluid, or chorionic villus. Measuring levels of bile acids in patients urine, or studying DCHR7 activity in tissue culture are also common postnatal diagnostic techniques.
Холестеринді қосымша қабылдау
Қазіргі кезде SLOS-ты емдеудің ең көп қолданылатын тәсілі – диеталық холестеринмен толықтыру. Көрсеткіштер бойынша, бұл емнің қандай да бір пайдасы бар екендігі байқалады; ол өсуді жақсартуға, тітіркенуді азайтуға, әлеуметтенуді күшейтуге, өзін-өзі зақымдау әрекеттерін азайтуға, денеге тиісуге сезімталдықты төмендетуге, инфекциялардың санын азайтуға, бұлшықет тонусын арттыруға, жарыққа сезімталдықты азайтуға және аутизмге тән мінез-құлықтарды азайтуға көмектеседі. Холестеринмен толықтыру күніне 40–50 мг/кг дозасынан басталады, қажеттікке қарай мөлшері арттырылады. Ол холестеринге жоғары тағамдар (жұмыртқа, қаймақ, бауыр) немесе тазартылған тағамдық холестерин арқылы беріледі. Кішкентай балалар мен нәрестелерге зонд арқылы тамақтандыру қажет болуы мүмкін.
Currently, the most common form of treatment for SLOS involves dietary cholesterol supplementation. Anecdotal reports indicate that this has some benefits; it may result in increased growth, lower irritability, improved sociability, less self injurious behaviour, less tactile defensiveness, fewer infections, more muscle tone, less photosensitivity and fewer autistic behaviours. Cholesterol supplementation begins at a dose of 40–50 mg/kg/day, increasing as needed. It is administered either through consuming foods high in cholesterol (eggs, cream, liver), or as purified food grade cholesterol. Younger children and infants may require tube feeding.
Симвастатинмен емдеу
HMG CoA редуктаза ингибиторлары SLOS емдеу үшін қарастырылды. Ол холестерин синтезінің шешуші қадамын катализдейтінін ескерсек, оны тежеу 7DHC сияқты уытты заттардың жиналуын азайтуға мүмкіндік береді.
HMG CoA reductase inhibitors have been examined as treatment for SLOS. Given that this catalyzes the rate limiting step in cholesterol synthesis, inhibiting it would reduce the buildup of toxic metabolites such as 7DHC.
Қосымша ескертулер
SLOS-ты емдеу кезінде жиі туындайтын мәселе – интеллектуалдық және мінез-құлықтың кемістіктері дамудың өзгермейтін проблемаларына (яғни мидың тұрақты зақымдануына) байланысты ма, әлде ми мен басқа тіндердің қалыпты жұмысын бұзатын, үздіріліссіз аномальды стероль деңгейлеріне байланысты ма. Егеуқұйрықтар тышқандарға ұқсас және олар да қолданылады. SLOS-тың жануарлар моделін жасаудың екі танымал тәсілі бар. Біріншісі – тератогендерді пайдалану, екіншісі – генетикалық өзгерістер арқылы DHCR7 генінде мутациялар жасау. Бұл серотонин рецепторларының жұмысында бұзылуға да алып келеді, бұл SLOS пациенттерінде жиі кездесетін кемшілік. BM15766 холестерин мен өт қышқылының синтезінің жетіспеушілігін тудырады, бұл гомозиготалық мутациялары бар SLOS пациенттерінде байқалады. SLOS-ты зерттеу үшін барлық тератогендік модельдерді тиімді пайдалануға болады; алайда, олардағы 7 және 8 DHC деңгейі адамдардағыдан төмен. Бұл адамдарда DHCR7 активтілігінің толық бұзылуымен түсіндіріледі, ал ингибиторлармен емделген тышқандар мен егеуқұйрықтарда тек уақытша бұзылулар байқалады. Сонымен қатар, тышқандар мен егеуқұйрықтардың әртүрлі түрлері тератогендерге көбірек төзімді болуы мүмкін, сондықтан SLOS моделі ретінде тиімділігі төмендеуі мүмкін.
When treating SLOS, a recurring issue is whether or not the intellectual and behavioral deficits are due to fixed developmental problems (i. e. fixed brain malformations), or due to ongoing abnormal sterol levels that interrupt the normal function of the brain and other tissues. Rats are similar to mice and have also been used. There are two popular ways in which animal models of SLOS are created. The first is using teratogens, the second is using genetic manipulations to create mutations in the DHCR7 gene. It is also known to cause impairments in the serotonin receptor, another defect commonly seen in SLOS patients. BM15766 has produced the lack of cholesterol and bile acid synthesis that is seen in SLOS patients with homozygous mutations. All teratogenic models can be effectively used to study SLOS; however, they present lower levels of 7 DHC and 8 DHC than are seen in humans. This can be explained by the fact that humans experience a permanent block in their DHCR7 activity, where mice and rats treated with inhibitors experience only transient blocks. Furthermore, different species of mice and rats are more resistant to teratogens, and may be less effective as models of SLOS.
Ашылғандар
SLOS зерттеулерінде көптеген жаңалықтар жануарлар моделінің көмегімен жасалған. Олар түрлі емдеу техникаларын, соның ішінде симвастатин терапиясының тиімділігін зерттеу үшін қолданылды. Көптеген жағдайларда SLOS-қа ұқсас егешқұйрықтар моделінде серотонергиялық дамудың бұзылуы байқалады, бұл SLOS-та көрінетін аутизмге ұқсас мінез-құлықтың туындауына белгілі бір дәрежеде себеп болуы мүмкін. Егешқұйрықтар моделі диагностикалық техникаларды әзірлеуге де пайдаланылды; бірнеше зерттеу 7DHC тотығу нәтижесінде пайда болатын биомаркерлерді, мысалы DHCEO-ны қарастырды. Жануарлар моделінің жақсаруымен, SLOS зерттеулерінде одан да көп жаңалықтар ашылатын болады.
Many discoveries in SLOS research have been made using animal models. They have been used to study different treatment techniques, including the effectiveness of simvastatin therapy. A common finding is that mouse models of SLOS show abnormal serotonergic development, which may be at least partially responsible for the autistic behaviours seen in SLOS. Mouse models have also been used to develop diagnostic techniques; multiple studies have examined biomarkers that result from the oxidation of 7DHC, such as DHCEO. It is likely that as animal models are improved, they will lead to many more discoveries in SLOS research.
Епоним
Ол американдық педиатр Дэвид Вейхе Смит (1926–1981), бельгиялық дәрігер Люк Лемли (1935–) және неміс-американдық дәрігер Джон Мариус Опиц (1935–2023) есімдерімен аталған. Осы зерттеушілер SLOS симптомдарын алғаш рет сипаттаған.
It is named after David Weyhe Smith (1926–1981), an American pediatrician; Luc Lemli (1935–), a Belgian physician; and John Marius Opitz (1935–2023), a German American physician. These are the researchers who first described the symptoms of SLOS.