Адам ағзасындағы TLR3 протеині

Кіріспе

Адамда кездесетін тольдік рецепторға ұқсас 3 (TLR3) ақуызы, CD283 (дифференциация 283 кластері) деп те аталады және адамда TLR3 генімен кодталады. TLR3 – туа біткен иммундық жүйенің үлгіні тану рецепторларының тольдік рецепторлар отбасының мүшесі. TLR3 эндосомалардағы қос спиральды РНК-ны таниды, бұл макрофагтар мен дендриттік жасушаларға енген вирустық геномдардың жалпы қасиеті.

Функция

TLR3 – патогендерді тануда және туа біткен иммунитетті белсендіруде маңызды рөл атқаратын Toll-тәрізді рецептор (TLR) отбасының мүшесі. TLR-лер Drosophila-дан адамға дейін жоғары сақталған және құрылымдық және функционалдық ұқсастықтарды бөліседі. Олар инфекциялық агенттерде кездесетін патогенмен байланысты молекулалық үлгілерді (PAMP) таниды және тиімді иммунитеттің дамуына қажетті цитокиндердің өндірілуін қамтамасыз етеді. Әртүрлі TLR-лер әртүрлі экспрессия үлгілерін көрсетеді. Бұл рецептор плацента мен бүйрек безінде ең көп экспрессияланады және лейкоциттердің дендриттік субпопуляциясымен шектеледі. Ол вирустық инфекциямен байланысты екі тізбекті РНК-ны (dsRNA) таниды және IRF3 және NFκB-нің белсендірілуін тудырады. Басқа TLR-лерден айырмашылығы, TLR3 TRIF-ті жалғыз адаптер ретінде пайдаланады. TLR3 реовирустар сияқты кейбір вирустармен тасымалданатын генетикалық ақпарат түрі – екі тізбекті РНК-ны таниды. Сонымен қатар, вирустың көбейіп жатқандағы аралық кезеңінде қысқа мерзімді екі тізбекті РНК пайда болады. Танылғаннан кейін TLR3 IRF3-ті белсендіріп, I типті интерферондардың өндірісін арттырады, бұл басқа жасушаларға вирусқа қарсы қорғанысты күшейту туралы сигнал береді. Екі тізбекті РНК цитоплазмалық рецепторлар RIG-I және MDA5 арқылы да танылады. TLR3 атеросклероздың егешкілердегі үлгілерінде қорғаныш рөлін көрсетеді, ал TLR3 сигнализациясын белсендіру ми ішкемиясына қарсы қорғаныс пен реактивті астроглиоздың басылуымен байланысты. Бұдан әрі, TLR3 белсендіруі терідегі жараның жазылуы кезінде шаш түбірлерінің жаңаруын ынталандырады. Сонымен қатар, TLR3 активаторлары адамның қан тамырлары жасушаларына әсер етеді. TLR3 үлкен аттың жалаты пішінін құрайды, ол көршілес жаламен байланысып, екі жаладан тұратын "димер" құрайды. TLR3 белок бетінің көп бөлігі қант молекулаларымен жабылған, оны гликопротеинге айналдырады, бірақ бір бетінде (екі жала арасындағы интерфейс кіретін) үлкен қантсыз бет бар. Бұл бетте теріс зарядталған екі тізбекті РНК үшін байланыс орны болуы мүмкін, оң зарядталған аминқышқылдарына бай екі бөлек аймақ бар. Гликопротеин болғанына қарамастан, TLR3 оңай кристалданады – бұл рентгендік кристаллография арқылы құрылымдық талдаудың қажетті шарты.

TLR3 is a member of the toll like receptor (TLR) family which plays a fundamental role in pathogen recognition and activation of innate immunity. TLRs are highly conserved from Drosophila to humans and share structural and functional similarities. They recognize pathogen associated molecular patterns (PAMPs) that are expressed on infectious agents, and mediate the production of cytokines necessary for the development of effective immunity. The various TLRs exhibit different patterns of expression. This receptor is most abundantly expressed in placenta and pancreas, and is restricted to the dendritic subpopulation of the leukocytes. It recognizes dsRNA associated with viral infection, and induces the activation of IRF3 and NF κB. Unlike other TLRs, TLR3 uses TRIF as the sole adaptor. TLR3 recognizes double stranded RNA, a form of genetic information carried by some viruses such as reoviruses. Additionally, an ephemeral form of double stranded RNA exists as a replicative intermediate during virus replication. Upon recognition, TLR3 induces the activation of IRF3 to increase production of type I interferons which signal other cells to increase their antiviral defenses. Double stranded RNA is also recognised by the cytoplasmic receptors RIG I and MDA 5. TLR3 displays a protective role in mouse models of atherosclerosis, and activation of TLR3 signaling is associated with ischemic preconditioning induced protection against brain ischemia and attenuation of reactive astrogliosis. Furthermore, TLR3 activation has been shown to promote hair follicle regeneration in skin wound healing. In addition, TLR3 activators show effects on human vascular cells. TLR3 forms a large horseshoe shape that contacts with a neighboring horseshoe, forming a "dimer" of two horseshoes. Much of the TLR3 protein surface is covered with sugar molecules, making it a glycoprotein, but on one face (including the proposed interface between the two horseshoes), there is a large sugar free surface. This surface also contains two distinct patches rich in positively charged amino acids, which may be a binding site for negatively charged double stranded RNA. Despite being a glycoprotein, TLR3 crystallises readily – a prerequisite for structural analysis by x ray crystallography.