Тoll-подобный рецептор 3: структура, функция и роль в иммунитете.

Введение

Белок, обнаруженный у человека, Toll-подобный рецептор 3 (TLR3), также известный как CD283 (кластер дифференцировки 283), — это белок, кодируемый геном TLR3 у людей. TLR3 является членом семейства Toll-подобных рецепторов, относящихся к рецепторам распознавания паттернов врожденного иммунитета. TLR3 распознает двухцепочечную РНК в эндосомах, что является характерной особенностью вирусных геномов, поглощенных макрофагами и дендритными клетками.

Функция

TLR3 является членом семейства Toll-подобных рецепторов (TLR), играющих фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета. TLR высоко консервативны у организмов, от дрозофилы до человека, и обладают структурным и функциональным сходством. Они распознают молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMP), экспрессируемые на инфекционных агентах, и опосредуют продукцию цитокинов, необходимых для развития эффективного иммунитета. Различные TLR демонстрируют различные паттерны экспрессии. Этот рецептор наиболее обильно экспрессируется в плаценте и поджелудочной железе и ограничен дендритной субпопуляцией лейкоцитов. Он распознает двухцепочечную РНК, связанную с вирусной инфекцией, и индуцирует активацию IRF3 и NFκB. В отличие от других TLR, TLR3 использует TRIF в качестве единственного адаптора. TLR3 распознает двухцепочечную РНК – форму генетической информации, переносимую некоторыми вирусами, такими как реовирусы. Кроме того, эфемерная форма двухцепочечной РНК существует как репликативный интермедиат в процессе репликации вируса. При распознавании TLR3 индуцирует активацию IRF3 для увеличения продукции интерферонов I типа, которые сигнализируют другим клеткам об усилении их противовирусной защиты. Двухцепочечная РНК также распознается цитоплазматическими рецепторами RIG-I и MDA5. TLR3 проявляет защитную роль в мышиных моделях атеросклероза, а активация TLR3-сигналинга связана с защитой от ишемии мозга, индуцированной предварительным кондиционированием, и с ослаблением реактивного астроглиоза. Кроме того, показано, что активация TLR3 способствует регенерации волосяных фолликулов при заживлении ран кожи. Активаторы TLR3 также оказывают влияние на клетки сосудов человека. TLR3 формирует структуру в виде большой подковы, контактирующую с соседней подковой, образуя "димер" из двух подков. Большая часть поверхности белка TLR3 покрыта молекулами сахара, что делает его гликопротеином, но на одной стороне (включая предполагаемый интерфейс между двумя подковами) имеется большая область, свободная от сахара. Эта область также содержит два отдельных участка, богатых положительно заряженными аминокислотами, которые могут служить местом связывания для отрицательно заряженной двухцепочечной РНК. Несмотря на то, что TLR3 является гликопротеином, он легко кристаллизуется – необходимое условие для структурного анализа методом рентгеновской кристаллографии.

TLR3 is a member of the toll like receptor (TLR) family which plays a fundamental role in pathogen recognition and activation of innate immunity. TLRs are highly conserved from Drosophila to humans and share structural and functional similarities. They recognize pathogen associated molecular patterns (PAMPs) that are expressed on infectious agents, and mediate the production of cytokines necessary for the development of effective immunity. The various TLRs exhibit different patterns of expression. This receptor is most abundantly expressed in placenta and pancreas, and is restricted to the dendritic subpopulation of the leukocytes. It recognizes dsRNA associated with viral infection, and induces the activation of IRF3 and NF κB. Unlike other TLRs, TLR3 uses TRIF as the sole adaptor. TLR3 recognizes double stranded RNA, a form of genetic information carried by some viruses such as reoviruses. Additionally, an ephemeral form of double stranded RNA exists as a replicative intermediate during virus replication. Upon recognition, TLR3 induces the activation of IRF3 to increase production of type I interferons which signal other cells to increase their antiviral defenses. Double stranded RNA is also recognised by the cytoplasmic receptors RIG I and MDA 5. TLR3 displays a protective role in mouse models of atherosclerosis, and activation of TLR3 signaling is associated with ischemic preconditioning induced protection against brain ischemia and attenuation of reactive astrogliosis. Furthermore, TLR3 activation has been shown to promote hair follicle regeneration in skin wound healing. In addition, TLR3 activators show effects on human vascular cells. TLR3 forms a large horseshoe shape that contacts with a neighboring horseshoe, forming a "dimer" of two horseshoes. Much of the TLR3 protein surface is covered with sugar molecules, making it a glycoprotein, but on one face (including the proposed interface between the two horseshoes), there is a large sugar free surface. This surface also contains two distinct patches rich in positively charged amino acids, which may be a binding site for negatively charged double stranded RNA. Despite being a glycoprotein, TLR3 crystallises readily – a prerequisite for structural analysis by x ray crystallography.