Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Адамға тән сүтқоректілер ақуызы
Mammalian protein found in Homo sapiens
Төмен тығыздықты липопротеин рецепторы (LDL R) – холестеринге бай төмен тығыздықты липопротеиннің (LDL) эндоцитозын қамтамасыз ететін, 839 аминқышқылынан (21 аминқышқылы сигналдық пептидісі алынғаннан кейін) тұратын мозаикалық ақуыз. Бұл жасуша бетіндегі рецептор, ол өте төмен тығыздықты липопротеиннің (VLDL) сыртқы фосфолипидтік қабатына енген аполипопротеин B100 (ApoB100) молекуласын таниды, сондай-ақ олардың қалдықтары – яғни, орташа тығыздықты липопротеин (IDL) және LDL бөлшектерін де таниды. Рецептор хиломикрон қалдықтарында және IDL-де кездесетін аполипопротеин E (ApoE) молекуласын да таниды. Адамдарда LDL рецептор ақуызы 19-шы хромосомадағы генмен кодталады. Ол төмен тығыздықты липопротеин рецепторлары гендерінің отбасысына жатады. Ол бронх эпителий жасушаларында, бүйрек үсті бездері мен қабықша тіндерінде ең көп экспрессияланады. Майкл С. Браун мен Джозеф Л. Голдштейнге 1985 жылы физиология немесе медицина саласындағы Нобель сыйлығы LDL R-ды анықтағандары және оның холестерин метаболизмімен, сондай-ақ тұқымдық гиперхолестеринемиямен байланысын анықтағандары үшін берілді. LDL R-дың бұзылуы LDL холестеринінің деңгейінің жоғарылауына және осыған байланысты аурулардың қаупінің артуына әкелуі мүмкін. LDLR-дағы бұзылушы мутациялар (nonsense, splice site, немесе indel frameshift ретінде анықталған) бар адамдардың орташа LDL холестерині 279 мг/дл құрайды, бұл көрсеткіш бұзылушы немесе зиянды мутациялары жоқ адамдарда 135 мг/дл-ге тең. Бұзылушы мутациялар миокард инфарктісінің немесе коронарлық артерия ауруының ерте басталуымен ауыратын адамдарда, осы ауруларға шалынбаған адамдарға қарағанда 13 есе жиі кездеседі.
The low density lipoprotein receptor (LDL R) is a mosaic protein of 839 amino acids (after removal of 21 amino acid signal peptide) that mediates the endocytosis of cholesterol rich low density lipoprotein (LDL). It is a cell surface receptor that recognizes apolipoprotein B100 (ApoB100), which is embedded in the outer phospholipid layer of very low density lipoprotein (VLDL), their remnants—i. e. intermediate density lipoprotein (IDL), and LDL particles. The receptor also recognizes apolipoprotein E (ApoE) which is found in chylomicron remnants and IDL. In humans, the LDL receptor protein is encoded by the gene on chromosome 19. It belongs to the low density lipoprotein receptor gene family. It is most significantly expressed in bronchial epithelial cells and adrenal gland and cortex tissue. Michael S. Brown and Joseph L. Goldstein were awarded the 1985 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their identification of LDL R and its relation to cholesterol metabolism and familial hypercholesterolemia. Disruption of LDL R can lead to higher LDL cholesterol as well as increasing the risk of related diseases. Individuals with disruptive mutations (defined as nonsense, splice site, or indel frameshift) in LDLR have an average LDL cholesterol of 279 mg/dL, compared with 135 mg/dL for individuals with neither disruptive nor deleterious mutations. Disruptive mutations were 13 times more common in individuals with early onset myocardial infarction or coronary artery disease than in individuals without either disease.
Ген
LDLR гені 19-шы хромосоманың 19p13.2 аймағында орналасқан және 18 экзоннан тұрады.
The LDLR gene resides on chromosome 19 at the band 19p13.2 and is split into 18 exons.
Белсенділер
Бұл ақуыз LDLR тұқымдасына жатады және бірнеше функционалды түрлі домендерден құралған, оның ішінде 3 EGF-ге ұқсас домен, 7 LDL R A класты домен және 6 LDL R B класты қайталама.
This protein belongs to the LDLR family and is made up of a number of functionally distinct domains, including 3 EGF like domains, 7 LDL R class A domains, and 6 LDL R class B repeats.
Функция
LDL рецепторлары холестеринге бай LDL-дың эндоцитозын қамтамасыз етеді, осылайша LDL-дың плазмалық деңгейін сақтайды. Бұл барлық ядросы бар жасушаларда, бірақ негізінен бауырда жүзеге асады, ол қан айналымынан ~70% LDL-ды алып тастайды. LDL рецепторлары клатринмен қапталған шұңқырларда жиынтықталады, ал қапталған шұңқырлар беттен айырылып, LDL-ды жасушаға тасымалдайтын қапталған эндоциттік көпіршіктерді құрайды. Ішке енгеннен кейін, рецепторлар эндосомалардағы төмен pH-қа ұшырағанда лигандтарынан ажыратылады. Ажыратылғаннан кейін рецептор жабық конформацияға ие болу үшін өзіне қайта бүктеліп, жасуша бетіне қайта оралады. LDL рецепторларының жылдам қайта өңделуі холестеринді жасушаларға жеткізудің тиімді механизмін ұсынады. Сондай-ақ, қандағы липопротеиндермен байланысу арқылы гепатит С вирусы, Flaviviridae вирустары және сиырдың вирустық диарея вирусы LDLR-мен қатысты эндоцитоз арқылы жасушаларға жанама түрде енуі мүмкін екені хабарланды. LDLR тышқандар мен адамдардағы Везикулярлы стоматит вирусының негізгі ену жолы ретінде анықталды. Бұған қоса, LDLR модуляциясы ерте атеросклерозға байланысты лимфалық дисфункциямен байланысты. Жасушада рецепторлардың синтезі жасуша ішіндегі бос холестерин деңгейімен реттеледі; егер ол жасушаның қажеттіліктерінен артық болса, рецептор генінің транскрипциясы тежеледі. LDL рецепторлары эндоплазмалық ретикулумдағы рибосомалармен синтезделеді және Гольджи аппаратымен модификацияланады, содан кейін жасуша бетіне қарай көпіршіктерде тасымалданады.
LDL receptor mediates the endocytosis of cholesterol rich LDL and thus maintains the plasma level of LDL. This occurs in all nucleated cells, but mainly in the liver which removes ~70% of LDL from the circulation. LDL receptors are clustered in clathrin coated pits, and coated pits pinch off from the surface to form coated endocytic vesicles that carry LDL into the cell. After internalization, the receptors dissociate from their ligands when they are exposed to lower pH in endosomes. After dissociation, the receptor folds back on itself to obtain a closed conformation and recycles to the cell surface. The rapid recycling of LDL receptors provides an efficient mechanism for delivery of cholesterol to cells. It was also reported that by association with lipoprotein in the blood, viruses such as hepatitis C virus, Flaviviridae viruses and bovine viral diarrheal virus could enter cells indirectly via LDLR mediated endocytosis. LDLR has been identified as the primary mode of entry for the Vesicular stomatitis virus in mice and humans. In addition, LDLR modulation is associated with early atherosclerosis related lymphatic dysfunction. Synthesis of receptors in the cell is regulated by the level of free intracellular cholesterol; if it is in excess for the needs of the cell then the transcription of the receptor gene will be inhibited. LDL receptors are translated by ribosomes on the endoplasmic reticulum and are modified by the Golgi apparatus before travelling in vesicles to the cell surface.
Клиникалық маңызы
Адамдарда LDL холестериннің қанда жинақталуына байланысты атеросклероздың дамуына тікелей қатысады, бұл көптеген жүрек-қантамыр ауруларына жауапты процесс. Гипертиреоз LDL рецепторының жоғары реттелуі арқылы гипохолестеринемиямен байланысты болуы мүмкін, ал гипотиреоз – керісінше. Көптеген зерттеулер атеросклероздың, метаболикалық синдромның және стеатогепатиттің патофизиологиясында LDL рецепторларының маңыздылығын сипаттады. Бұрын LDL гендеріндегі сирек мутациялар жеке отбасыларда миокард инфаркті қаупіне әсер ететіні көрсетілген, ал 45-тен астам локустағы жиі кездесетін варианттар популяцияда миокард инфаркті қаупімен байланысты. LDLR мутациясын тасымалдаушылар, тасымалдаушы емес адамдармен салыстырғанда, плазмадағы LDL холестерин деңгейі жоғары болды, ал APOA5 мутациясын тасымалдаушыларда плазмадағы триглицеридтер деңгейі жоғары болды. Соңғы деректер миокард инфаркті қаупін APOA5-ке функционалды түрде байланысты екі геннің – липопротеин липазасы мен аполипопротеин С III – кодтау тізбегіндегі мутациялармен байланыстырды. Осы байқаулардың жиынтығы LDL холестеринімен қатар триглицеридтерге бай липопротеиндердің бұзылған метаболизмінің де миокард инфаркті қаупіне әсер ететінін көрсетеді. Жалпы алғанда, LDLR қан липидтерінде жоғары клиникалық маңыздылыққа ие.
In humans, LDL is directly involved in the development of atherosclerosis, which is the process responsible for the majority of cardiovascular diseases, due to accumulation of LDL cholesterol in the blood Hyperthyroidism may be associated with hypocholesterolemia via upregulation of the LDL receptor, and hypothyroidism with the converse. A vast number of studies have described the relevance of LDL receptors in the pathophysiology of atherosclerosis, metabolic syndrome, and steatohepatitis. Previously, rare mutations in LDL genes have been shown to contribute to myocardial infarction risk in individual families, whereas common variants at more than 45 loci have been associated with myocardial infarction risk in the population. When compared with non carriers, LDLR mutation carriers had higher plasma LDL cholesterol, whereas APOA5 mutation carriers had higher plasma triglycerides. Recent evidence has connected MI risk with coding sequence mutations at two genes functionally related to APOA5, namely lipoprotein lipase and apolipoprotein C III. Combined, these observations suggest that, as well as LDL cholesterol, disordered metabolism of triglyceride rich lipoproteins contributes to MI risk. Overall, LDLR has a high clinical relevance in blood lipids.
Клиникалық маркер
27 локустың комбинациясына негізделген көп локустық генетикалық тәуекел көрсеткіші зерттеуі, оның ішінде LDLR гені, жаңадан пайда болған және қайталаған коронарлық артерия ауруы оқиғалары үшін тәуекелі жоғары адамдарды анықтады, сондай-ақ статинмен емдеудің клиникалық тиімділігін арттырды. Зерттеу Мальмё диетасы және қатерлі ісіктер зерттеуі сияқты қоғамдық когорталық зерттеуге, сондай-ақ біріншілік алдын алу (JUPITER және ASCOT) және екіншілік профилактика (CARE және PROVE IT TIMI 22) үшін жүргізілген төрт қосымша рандомизацияланған бақыланатын сынақтарға негізделді.
A multi locus genetic risk score study based on a combination of 27 loci, including the LDLR gene, identified individuals at increased risk for both incident and recurrent coronary artery disease events, as well as an enhanced clinical benefit from statin therapy. The study was based on a community cohort study (the Malmö Diet and Cancer study) and four additional randomized controlled trials of primary prevention cohorts (JUPITER and ASCOT) and secondary prevention cohorts (CARE and PROVE IT TIMI 22).