Введение
Белки млекопитающих, обнаруженные у человека. Рецептор липопротеинов низкой плотности (LDL R) — это мозаичный белок, состоящий из 839 аминокислот (после удаления 21-аминокислотного сигнального пептида), который опосредует эндоцитоз липопротеинов низкой плотности (LDL), богатых холестерином. Это клеточный поверхностный рецептор, который распознает аполипопротеин B100 (ApoB100), встроенный во внешний фосфолипидный слой липопротеинов очень низкой плотности (VLDL), их остатков, то есть липопротеинов промежуточной плотности (IDL), и частиц LDL. Рецептор также распознает аполипопротеин E (ApoE), содержащийся в остатках хиломикронов и IDL. У человека белок рецептора ЛПНП кодируется геном на 19-й хромосоме. Он принадлежит к семейству генов рецепторов липопротеинов низкой плотности. Наиболее значительная экспрессия наблюдается в бронхиальных эпителиальных клетках, а также в тканях надпочечников и коры надпочечников. Майкл С. Браун и Джозеф Л. Голдштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1985 году за идентификацию LDL R и установление его связи с метаболизмом холестерина и семейной гиперхолестеринемией. Нарушение функции LDL R может приводить к повышению уровня холестерина ЛПНП и увеличению риска связанных с этим заболеваний. У людей с мутациями, нарушающими функцию гена (определяемыми как нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга или сдвиг рамки считывания), средний уровень холестерина ЛПНП составляет 279 мг/дл, по сравнению с 135 мг/дл у людей без нарушающих или вредных мутаций. Мутации, нарушающие функцию гена, в 13 раз чаще встречались у людей с ранним инфарктом миокарда или ишемической болезнью сердца, чем у людей без этих заболеваний.
The low density lipoprotein receptor (LDL R) is a mosaic protein of 839 amino acids (after removal of 21 amino acid signal peptide) that mediates the endocytosis of cholesterol rich low density lipoprotein (LDL). It is a cell surface receptor that recognizes apolipoprotein B100 (ApoB100), which is embedded in the outer phospholipid layer of very low density lipoprotein (VLDL), their remnants—i. e. intermediate density lipoprotein (IDL), and LDL particles. The receptor also recognizes apolipoprotein E (ApoE) which is found in chylomicron remnants and IDL. In humans, the LDL receptor protein is encoded by the gene on chromosome 19. It belongs to the low density lipoprotein receptor gene family. It is most significantly expressed in bronchial epithelial cells and adrenal gland and cortex tissue. Michael S. Brown and Joseph L. Goldstein were awarded the 1985 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their identification of LDL R and its relation to cholesterol metabolism and familial hypercholesterolemia. Disruption of LDL R can lead to higher LDL cholesterol as well as increasing the risk of related diseases. Individuals with disruptive mutations (defined as nonsense, splice site, or indel frameshift) in LDLR have an average LDL cholesterol of 279 mg/dL, compared with 135 mg/dL for individuals with neither disruptive nor deleterious mutations. Disruptive mutations were 13 times more common in individuals with early onset myocardial infarction or coronary artery disease than in individuals without either disease.
Ген
Ген LDLR расположен на 19-й хромосоме в области 19p13.2 и состоит из 18 экзонов.
Белок
Этот белок принадлежит к семейству LDLR и состоит из нескольких функционально различных доменов, включая 3 домена, подобных EGF, 7 повторов LDL R класса A и 6 повторов LDL R класса B.
Функция
ЛПНП-рецептор опосредует эндоцитоз ЛПНП, богатых холестерином, и тем самым поддерживает уровень ЛПНП в плазме крови. Этот процесс происходит во всех нуклеированных клетках, но преимущественно в печени, которая удаляет около 70% ЛПНП из кровообращения. ЛПНП-рецепторы скапливаются в клатрин-покрытых ямках, которые отпочковываются от поверхности, формируя покрытые эндоцитарные везикулы, доставляющие ЛПНП в клетку. После интернализации рецепторы диссоциируют от своих лигандов при воздействии более низкой pH в эндосомах. После диссоциации рецептор возвращается в замкнутую конформацию и рециркулирует обратно на клеточную поверхность. Быстрая рециркуляция ЛПНП-рецепторов обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки. Также было показано, что вирусы, такие как вирус гепатита С, вирусы семейства Flaviviridae и вирус диареи крупного рогатого скота, могут косвенно проникать в клетки посредством эндоцитоза, опосредованного LDLR, в результате ассоциации с липопротеинами в крови. LDLR был идентифицирован как основной путь проникновения вируса везикулярного стоматита у мышей и людей. Кроме того, модуляция LDLR связана с ранней атеросклеротической лимфатической дисфункцией. Синтез рецепторов в клетке регулируется уровнем свободного внутриклеточного холестерина; при его избытке по отношению к потребностям клетки транскрипция гена рецептора ингибируется. ЛПНП-рецепторы транслируются рибосомами на эндоплазматическом ретикулуме и модифицируются аппаратом Гольджи перед транспортировкой в везикулах к клеточной поверхности.
Клиническое значение
У людей ЛПНП непосредственно участвует в развитии атеросклероза, процесса, ответственного за большинство сердечно-сосудистых заболеваний, из-за накопления холестерина ЛПНП в крови. Гипертиреоз может быть связан с гипохолестеринемией посредством повышения экспрессии рецептора ЛПНП, а гипотиреоз – с обратным эффектом. Многочисленные исследования показали важность рецепторов ЛПНП в патофизиологии атеросклероза, метаболического синдрома и стеатогепатита. Ранее было показано, что редкие мутации в генах ЛПНП повышают риск инфаркта миокарда в отдельных семьях, в то время как распространенные варианты в более чем 45 локусах ассоциированы с риском инфаркта миокарда в популяции. По сравнению с людьми, не являющимися носителями, носители мутации LDLR имели более высокий уровень холестерина ЛПНП в плазме, а носители мутации APOA5 – более высокий уровень триглицеридов в плазме. Недавние данные связывают риск инфаркта миокарда с мутациями в кодирующей последовательности двух генов, функционально связанных с APOA5, а именно липопротеиновой липазой и аполипопротеином C III. В совокупности эти наблюдения указывают на то, что наряду с холестерином ЛПНП, нарушение метаболизма триглицеридсодержащих липопротеинов также способствует риску инфаркта миокарда. В целом, LDLR имеет высокую клиническую значимость в оценке липидного профиля крови.
Клинический маркер
В исследовании генетического риска по множественным локусам, основанном на комбинации 27 локусов, включая ген LDLR, были выявлены люди с повышенным риском возникновения и повторного развития событий, связанных с ишемической болезнью сердца, а также более выраженный клинический эффект от терапии статинами. Исследование проводилось на основе обсервационного исследования когорты населения (Malmö Diet and Cancer study) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследований: двух когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и двух когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT TIMI 22).