Кіріспе

Терконазол – бұл қынап саңырауқұлақтық инфекцияны емдеу үшін қолданылатын саңырауқұлаққа қарсы препарат. Ол лосьон немесе суппозиторий түрінде болады және саңырауқұлақ жасушасындағы майлардың биосинтезін тоқтатады. Оның әсер ету спектрі азоль қосылыстарымен салыстырғанда кең, бірақ триазол қосылыстарынан тар. Зерттеулер көрсеткендей, ол созылмалы вульвовагиналды кандидозбен азаптанушылар үшін профилактикалық шара ретінде қолдануға жарамды.

Медициналық қолданыстар

Терконазол вульвовагинальдық кандидозды (вагинальдық саңырауқұлақ инфекциясы) емдеу үшін мақұлданған. Ол кең спектрлі зеңқозға қарсы препарат ретінде әрекет етеді және басқа Candida түрлеріне қарсы бірінші қадамдағы тиімді ем ретінде танылған. Жануарлар моделінде дерматомикозға қарсы да тиімділігі көрсетілген. Бір шолу бойынша, интравагинальды қолданылатын азолмен емдеудің қысқа мерзімді нәтижелері қысқа мерзімді бақылауда жағдайлардың 80%-да, ал ұзақ мерзімді бақылауда 66%-да жазылуды көрсеткен. 1992 жылы Слэвин жүргізген қос соқыр зерттеуде терконазол қысқа мерзімде (7-14 күн) 75% микологиялық жазылу, ал ұзақ мерзімде (28-34 күн) 100% микологиялық жазылу көрсеткен. Бұл зерттеуде препарат 80 мг вагинальді суппозиторий түрінде 10 әйелге түнде үш рет қолданылған. Шмидт және авторлар жүргізген плацебомен бақыланған қос соқыр зерттеуде терконазол кремдерінің әртүрлі концентрацияларының тиімділігі тексерілді. Крем 18 мен 60 жас аралығындағы 24 әйелге үш күн бойы қолданылған. Нәтижелерге сәйкес, 0,8% терконазолмен емдеуде микологиялық жазылу көрсеткіші ем басталғаннан кейін 1-3 күнде 83,3%, 8-11 күнде 83,3%, ал 30-35 күнде 58,3% құрады. Суппозиторий түріндегі терконазол кремге немесе басқа интравагинальді емдеуге қарағанда ұзақ мерзімді бақылаудан кейін тиімдірек.

Жанама әсерлер

Терконазолдың ең көп кездесетін жанама әсерлері бас ауруы, вульвалық/вагиналды тітіркену, бөртпе, қышу, күйдіру немесе дискомфортты сезінуді қамтиды. Басқа да жанама әсерлерге іш ауруы немесе құрысу, дисменорея, дікілдеу, қызба және аллергиялық реакциялар жатуы мүмкін. 160 мг-дан жоғары дозадағы жақшаларды қолданушыларда тұмау сияқты белгілер тіркелген.

Терконазол қалыпты жағдайларда қолданғанда қауіпті емес деп есептеледі. Ол, әдетте, өртке оңай тұтанбайды және канцерогенді емес. Жалпы алғанда, улы емес, бірақ шаң тұтанғанда улы газдар бөлінеді. Шаң тыныс алуды қиындатуы мүмкін. Жүктіліктің бірінші триместрінде эмбрионға сіңіп, туа біткен ақауларға себеп болуы мүмкін. Қайшыластыру тежелуі кейбір уыттылықтың болуын көрсетеді.

Өзара әрекеттесулер

Терконазол ноноксинол 9 спермицидімен өзара әрекеттесуі мүмкін. Екі препаратты қолданғанда шөкпе пайда болады. Терконазол латекс негізіндегі презервативтердің қорғанысын әлсіретуі мүмкін.

Химия

Терконазол - кең спектрлі антифунгикалық/антимикоздық қасиеттері бар триазол кеталы. Терконазол синтезі кетоконазол синтезімен ұқсас, бірақ триазол гетероциклді сақинасы имидазолдың орнына қолданылады және ацетамид орнына изопропил тобы пайдаланылады. Терконазолдың химиялық формуласы C26H31Cl2N5O3. Терконазолдың химиялық атауы – 1 {[(2S,4S) 2 (2,4-дихлорфенил) 4 {[p (4-изопропил-1-пиперазинил)фенокси]метил} 1,3-диоксалан-2-ил]метил} 1H-1,2,4-триазол. Терконазолдың балқу температурасы 126,3 °C (259,34 °F) құрайды. Терконазолдың молекулалық салмағы 532,462 г/моль. Терконазол екі химиялық қосылыс арқылы синтезделеді: цис-[2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диоксилан-4-ил]метилбензоат және триазолдың натрий тұзы, ол триазолды натрий гидридімен араластыру арқылы алынады. Бұл қосылыстар ерітіндіге салынып, 1300 °C (2372 °F) температурада диметил сульфатымен катализденіп, триазол туындыларының көптеген түрлерін береді.

Әрекет ету механизмі

Терконазол саңырауқұлақтың цитохром P450 ферментінің (қорытпалардың ланостеролы), сондай-ақ CYP3A4 деп аталатын ферменттің гема темір компонентіне байланысады. ERG11 гені ланостеролдың түзілуін бақылайды. Ланостерол ашытқының плазмалық мембранасында табылады. Бұл метилстерол класына жатады. Қалыпты ашытқы жасушасында ланостерол 14α-деметилдеу арқылы деметилденеді. Бұл процесте зимостерол пайда болады: ашытқыда жасушалық мембрана құрауыштарын құру үшін эргостерол биосинтезі жолындағы маңызды компонент. Бұл құрылым мембранаға икемділік береді. Бұл ланостеролдың 4,4'-диметилхолеста-8,14,24-триен-3β-олға айналуы арқылы жүзеге асады. Бұл NADH-тың NAD-ға тотығуын тежеп, тыныс алуды тоқтатады. Сонымен қатар, жасуша мембранасы өнімдерінің биосинтезі, тасымалдау және катаболизм процестері де тоқтатылады. Нәтижесінде мембрананың икемділігі мен мембранаға байланысқан ферменттердің активтілігі азаяды. Сондай-ақ, терконазол ашытқының морфологиялық өзгерісін, жасушалардың жабысуын тежейтіні және ашытқыға тікелей улы екені дәлелденді. Терконазол саңырауқұлақтарға қатысты мақсатты әсер етеді, себебі адамдар бұл жолмен ланостеролды қолданбайды. Алайда, бұл процесс барлық саңырауқұлақтарға әсер етпейді, мысалы, Pneumocystis jirovecii саңырауқұлағында ланостерол жоқ.

Метаболизм

Терконазолдың сіңірілуі гистерэктомия жасаған пациенттерде 5–8% құрайды, ал басқа пациенттерде 12–16% құрайды. 0,8% терконазол қолданған пациенттерде препараттың плазмадағы концентрациясы өте төмен болды, ең жоғары концентрациясы 6,6 сағаттан кейін 0,006 мкг-ға жетті. Бұл метаболизм деңгейі жүкті әйелдердегі, жүкті емес әйелдердегі және сау әйелдердегі кіндік-қын кандидозында ұқсас нәтижелерді көрсетті. Терконазолдың қандағы жартылай ыдырау мерзімі шамамен 6,9 сағатты (4–11,3 сағат диапазонында) құрайды. Плазмадағы терконазолдың радиоактивтілігі 0,6% терконазолға қарағанда төмен. Радиоактивтілік екі жолмен шығарылады: бүйрек арқылы (32–53%) және ішек арқылы (47–52%). Метаболизм жоғары деңгейде жүзеге асырылады және 94,9% протеинмен байланысады, бұл байланыс дәрежесі препараттың концентрациясына тәуелсіз.

Тарих

1940 жылы сирек кездесетін және қымбат емдердің орнына амфотерицин В деп аталатын алғашқы коммерциялық саңырауқұлаққа қарсы препарат нарыққа шықты. Ол өте тиімді болғанымен, өте улы зат еді және тек қана ауыр инфекцияларға қолданылды. Препарат қанға тамшылап берілетін, бүйрек зақымдануына және басқа да жанама әсерлерге алып келуі мүмкін. Бұл емді алмастыратын алғашқы азол қосылыстары 1960 жылдардың соңы мен 1970 жылдардың басында синтезделді және қатаң бақылауда адамдарға қолданылды. Бұл қосылыстар – 5 мүшелі сақинадағы екі жақын орналаспаған азот атомдарын қамтитын имидазол молекулалары. Алғашқы ауызға қабылданатын микозға қарсы имидазол, кетоконазол 1981 жылы нарыққа ұсынылды. Триазолға негізделген препараттар одан көп ұзамай пайда болды және кең спектрлі саңырауқұлаққа қарсы әсері мен азырақ уыттылығының арқасында жылдам танымал болды. Терконазол – адамдарға қолдану үшін синтезделген алғашқы триазолға негізделген саңырауқұлаққа қарсы препарат. Оны Janssen Pharmaceutica компаниясы 1983 жылы жасады. Бұрын триазолға негізделген барлық препараттар Candida туысына жататын өсімдіктерге байланысты саңырауқұлақ инфекцияларын жоюға бағытталған. Терконазол пайда болғаннан бері, одан да кең спектрлі және Aspergillus spp. сияқты резистентті патогендерге қарсы жоғары белсенділікке ие болған екінші буын триазолдарымен алмастырылды. Дегенмен, ол әлі де басқа препараттарға төзімділік туған жағдайларда ем ретінде қолданылады.

Қол жетімді нысандар

Терконазол ақ түсті, иіссіз ұнтақ. Ол коммерциялық сатылымда келесі түрлерде қолжетімді:
Терконазол 0,4% кремі 5 г, 7 күн бойы күніне бір рет вагинаға енгізіледі;
Терконазол 0,8% кремі 5 г, 3 күн бойы күніне бір рет вагинаға енгізіледі;
Терконазол 80 мг вагинальді суппозиторий 3 күн бойы күніне бір рет қолданылады.