Введение

Химическое соединение

Терконазол — это противогрибковый препарат, используемый для лечения вагинального кандидоза (молочницы). Он выпускается в виде лосьона или вагинальных свечей и нарушает биосинтез жиров в клетках грибка. Он обладает относительно широким спектром действия по сравнению с азольными препаратами, но уже, чем у триазольных. Исследования показывают, что это подходящий препарат для профилактики у людей, страдающих хроническим вульвовагинальным кандидозом.

Медицинское применение

Терконазол одобрен для лечения вульвовагинального кандидоза (вагинальной молочницы). Он действует как противогрибковый препарат широкого спектра действия и доказал свою эффективность в качестве терапии первой линии при инфекциях, вызванных другими видами Candida. Также показана эффективность против дерматомикозов в моделях на животных. Обзор показал, что краткосрочные показатели эффективности интравагинальных азольных препаратов демонстрируют излечение в 80% случаев при краткосрочном наблюдении и в 66% случаев при долгосрочном наблюдении. В двойном слепом исследовании, проведенном Славином в 1992 году, терконазол показал 75% микологического излечения в течение короткого периода (7–14 дней) и 100% микологического излечения в течение долгосрочного периода (28–34 дня). В этом исследовании препарат использовался в виде вагинальных суппозиториев по 80 мг, которые 10 женщин принимали три раза за ночь. В другом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном Шмидтом и соавторами, оценивалась эффективность различных концентраций кремов терконазола. Крем применялся в течение трех дней 24 женщинам в возрасте от 18 до 60 лет. Результаты показали, что показатели микологического излечения при использовании 0,8% крема терконазола составили 83,3% в течение 1–3 дней после начала лечения, 83,3% в течение 8–11 дней лечения и 58,3% в течение 30–35 дней лечения. Суппозитории демонстрируют более высокую эффективность при долгосрочном наблюдении, чем терконазол в форме крема или другие интравагинальные препараты.

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты терконазола включают головную боль, раздражение вульвы/влагалища, сыпь, зуд, жжение или дискомфорт. Другие побочные эффекты могут включать боли или спазмы в животе, дисменорею, озноб, лихорадку и аллергические реакции. При приеме суппозиториев в дозе более 160 мг отмечались симптомы, похожие на грипп.

Терконазол не считается опасным при обращении с ним в нормальных условиях. Обычно он негорюч и не канцерогенен. В целом, нетоксичен, однако может выделять токсичные пары при воспламенении пыли. Пыль может вызывать затруднение дыхания. Может всасываться эмбрионом в первом триместре беременности и вызывать пороки развития. Перекрестное ингибирование указывает на возможную токсичность.

Взаимодействия

Терконазол может взаимодействовать со спермицидом ноноксинолом 9. При их совместном применении образуется осадок. Терконазол может снижать прочность латексных презервативов.

Химия

Терконазол является триазоловым кеталом с широким спектром противогрибковой/противомикотической активности. Синтез терконазола аналогичен синтезу кетоконазола, за исключением использования триазольного, а не имидазольного гетероциклического кольца, и изопропильной группы вместо ацетамида. Химическая формула терконазола – C26H31Cl2N5O3. Химическое название терконазола – 1 {[(2S,4S) 2 (2,4-дихлорофенил) 4 {[p (4-изопропил-1-пиперазинил)фенокси]метил} 1,3-диоксилан-2-ил]метил} 1H-1,2,4-триазол. Температура плавления терконазола составляет 126,3 °C (259,34 °F). Молекулярная масса терконазола составляет 532,462 г/моль. Терконазол синтезируется из двух химических соединений: цис-[2-(бромметил)-2-(2,4-дихлорофенил)-1,3-диоксилан-4-ил]метилбензоата и натриевой соли триазола, полученной путем смешивания триазола с гидридом натрия. Эти соединения помещают в раствор и катализируют реакцию с использованием диметилсульфата при 130 °C (266 °F) для получения различных производных триазола.

Механизм действия

Терконазол связывается с гемовым железом компонента фермента цитохрома P450 ланостерола грибов, также известного как CYP3A4. Ген ERG11 контролирует синтез ланостерола. Ланостерол содержится в плазматической мембране дрожжей и является классом метилстеролов. В нормальной клетке дрожжей ланостерол подвергается деметилированию 14α, в результате чего образуется зимостерол – основной компонент пути биосинтеза эргостерола, необходимого для создания компонентов клеточной мембраны дрожжей. Эта структура обеспечивает текучесть мембраны, преобразуя ланостерол в 4,4'-диметилхолеста-8,14,24-триен-3β-ол. Это останавливает дыхание, ингибируя восстановление NADH до NAD. Это блокирует биосинтез продуктов клеточной мембраны, а также транспорт и катаболизм. В конечном итоге, текучесть мембраны и активность мембранно-связанных ферментов снижаются. Также было показано, что терконазол ингибирует морфологические изменения дрожжей, клеточную адгезию и оказывает прямое токсическое действие на дрожжи. Терконазол специфически воздействует на грибы, поскольку люди не используют ланостерол в этом метаболическом пути. Этот процесс не влияет на все виды грибов, например, Pneumocystis jirovecii, у которых отсутствует ланостерол.

Метаболизм

Абсорбция терконазола составляет 5–8% у пациентов, перенесших гистерэктомию, и 12–16% у остальных пациентов. У пациентов, которым вводили 0,8% терконазола, концентрация препарата в плазме крови оставалась достаточно низкой, при этом пиковая концентрация в плазме составляла 0,006 мкг через 6,6 часов. Показатели метаболизма аналогичны при беременности, вызванной вульвовагинальным кандидозом, при вульвовагинальном кандидозе без беременности и у здоровых женщин. Период полувыведения терконазола в крови составляет около 6,9 часов (в диапазоне 4–11,3 часа). Радиоактивность терконазола в плазме низкая по сравнению с 0,6% терконазола. Выведение радиоактивности происходит двумя путями: через почки (32–53%) и с фекалиями (47–52%). Метаболизм протекает интенсивно, и препарат в высокой степени связывается с белками (94,9%), при этом степень связывания не зависит от концентрации препарата.

История

В 1940 году на рынке появился первый коммерческий противогрибковый препарат, амфотерицин В, заменивший редкие и дорогостоящие методы лечения. Он был эффективен, но обладал высокой токсичностью и применялся только при тяжелых инфекциях. Препарат вводили внутривенно, что могло приводить к повреждению почек и другим побочным эффектам. Первые азольные соединения, призванные заменить это лечение, были синтезированы в конце 1960-х – начале 1970-х годов и применялись у людей под строгим медицинским наблюдением. Эти соединения представляли собой имидазолы – молекулы, содержащие два не соседних атома азота в пятичленном кольце. Первый пероральный антимикотический имидазол, кетоконазол, поступил в продажу в 1981 году. Вскоре после этого появились препараты на основе триазола, которые быстро завоевали популярность благодаря более широкому спектру противогрибковой активности и меньшей токсичности. Терконазол стал первым триазольным противогрибковым препаратом, синтезированным для применения у человека. Он был разработан компанией Janssen Pharmaceutica в 1983 году. Ранее препараты на основе триазола применялись преимущественно для лечения грибковых инфекций, связанных с Candida. С момента создания терконазол был вытеснен триазолами второго поколения, обладающими еще более широким спектром действия и более высокой активностью против устойчивых патогенов, таких как Aspergillus spp. Тем не менее, он до сих пор используется для лечения случаев, когда наблюдается устойчивость к другим препаратам.

Доступные формы

Терконазол представляет собой белый порошок без запаха. Он доступен в следующих формах:
Терконазол 0,4% крем 5 г для внутривагинального применения один раз в день в течение 7 дней;
Терконазол 0,8% крем 5 г для внутривагинального применения один раз в день в течение 3 дней;
Терконазол 80 мг вагинальные суппозитории для однократного ежедневного применения в течение 3 дней.