Квиназолин синтезі туралы алғаш рет 1895 жылы Аугуст Бишлер мен Ланг 2-карбокси туындысын (квиназолин-2-карбоксил қышқылы) декарбоксилдеу арқылы хабарлады. 1903 жылы Зигмунд Габриэль о-нитробензиламинен негізгі квиназолиннің синтезі туралы хабарлады, ол сутегі иодиді және қызыл фосформен 2-аминобензиламине дейін тотығып кеткен. Тотыққан аралық заттар құмырсқа қышқылымен конденсацияланып дигидроквиназолинге айналады, ол квиназолинге дейін тотықтырылады. Әдістер қарастырылған. Негізгі гетероциклге жетудің тиімді жолы 4-хлорлы туынды арқылы тосилгидразидке дейін жүзеге асырылады, ол негізбен алынып тасталады.
The synthesis of quinazoline was first reported in 1895 by August Bischler and Lang through the decarboxylation of the 2 carboxy derivative (quinazoline 2 carboxylic acid). In 1903, Siegmund Gabriel reported the synthesis of the parent quinazoline from o nitrobenzylamine, which was reduced with hydrogen iodide and red phosphorus to 2 aminobenzylamine. The reduced intermediate condenses with formic acid to yield dihydroquinazoline, which was oxidized to quinazoline. Methods have been reviewed. An efficient route to the parent heterocycle proceeds via the 4 chloro derivative to the tosylhydrazide, which is removed by base.
Гидратация және қосылу реакциялары
Квиназолин N3 атомында протонға түседі (және метиленденеді). Протонға түсу гидратацияны шақырады. Көптеген аз қышқылды субстраттар C=N3 байланысына қосылады, олардың ішінде сутек цианиді, натрий бисульфиті және метилкетондар бар.
Quinazoline protonates (and methylates) at N3. Protonation induces hydration. Many mildly acidic substrates add across the C=N3 bond, these include hydrogen cyanide, sodium bisulfite, and methyl ketones.
Гидролиз
Ыстық ерітіндіде квиназолин қышқыл және сілтілік ортада 2-аминобензальдегидке (немесе оның өзіндік конденсациялану өнімдеріне) және күміс қышқылы мен аммиак/аммонийға гидролиздейді.
In warm solution, quinazoline hydrolyzes under acidic and alkaline conditions to 2 aminobenzaldehyde (or the products of its self condensation) and formic acid and ammonia/ammonium.
Электрофильді және нуклеофильді алмастыру
Пиримидин сақинасы электрофильдік алмастыруға қарсы тұрады, бірақ 4-позициясы 2-позицияға қарағанда белсендірек. Алайда, бензол сақинасы электрофильдік алмастыруға көбірек бейім. Реакциялық белсенділіктің сақинадағы реті 8 > 6 > 5 > 7 болып келеді. Квиназолиннің 2 және 4 галоген туындылары пиперидин сияқты нуклеофилдермен орынбасады.
The pyrimidine ring resists electrophilic substitution, although the 4 position is more reactive than the 2 position. In comparison, the benzene ring is more susceptible to electrophilic substitution. The ring position order of reactivity is 8 > 6 > 5 > 7. 2 and 4 halo derivatives of quinazoline undergo displacement by nucleophiles, such as piperidine.
Лапатиниб
2007 жылдың наурызында GlaxoSmithKline компаниясының лапатинибі дәрісі АҚШ FDA-ның келісімімен Roche компаниясының капецитабинімен бірге емделген озық сатыдағы немесе метастаздық сүт безі қатерлі ісігіне қолданылуға рұқсат берілді. Лапатиниб ісік өсуіне себеп болатын сүт безі қатерлі ісігінің тамырлық жасушаларының өсуін жояды. Лапатиниб EGFR және адам эпидермалды өсу факторы рецепторы 2 (HER2) протеинкиназа домендеріндегі АТФ байланысу орынына байланысу арқылы сигналдық механизмдердің белсенділігін тежейді (қайтымды, бәсекелестік ингибиция арқылы).
In March 2007, GlaxoSmithKline's drug lapatinib was approved by the U. S. FDA to treat advanced stage or metastatic breast cancer in combination with Roche's capecitabine. Lapatinib eliminates the growth of breast cancer stem cells that cause tumor growth. The binding of lapatinib to the ATP binding site in the EGFR and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) protein kinase domains inhibits signal mechanism activation (through reversible, competitive inhibition).
Ерлотиниб
2013 жылдың мамырында Astellas компаниясы өндірген ерлотиниб препараты АҚШ-тың FDA агенттігімен EGFR мутацияларынан туындаған ісіктері бар NSCLC науқастарын емдеу мақсатында бекітілді. Эрлотинибтың EGFR рецепторларының АТФ байланысу орындарымен байланысуы EGFR-дің фосфотирозин қалдықтарын жасауын тоқтатады (бәсекелестік тежелім арқасында), нәтижесінде рецептор жасуша өсуін стимуляциялайтын сигналдық каскадтарды құруға қабілетсіз болады.
In May 2013, erlotinib, a drug manufactured by Astellas, was approved by the U. S. FDA to treat NSCLC patients with tumors caused by mutations of EGFR. The binding of erlotinib to the ATP binding sites of the EGFR receptors prevents EGFR from producing phosphotyrosine residues (due to competitive inhibition), thus rendering the receptor incapable of generating signal cascades to promote cell growth.
Афатиниб
2013 жылдың шілдесінде АҚШ FDA Борингер Ингельхайм компаниясы әзірлеген афатинибті HER2 және EGFR киназаларының қайтымсыз, бәсекеге қабілетті ингибиторы ретінде бекітті. Афатиниб лаптиниб сияқты, HER2 және EGFR ингибиторы ретінде қайтымсыз әрекет етеді, бірақ афатиниб гефитиниб пен эрлотинибке төзімділік дамытқан тирозинкиназаларға да тиімді екенін көрсетті.
In July 2013, the U. S. FDA approved afatinib, a drug developed by Boehringer Ingelheim, as an irreversible, competitive inhibitor of HER2 and EGFR kinases. While afatinib demonstrates a similar mechanism to laptinib in which it acts as an irreversible HER2 and EGFR inhibitor, afatinib has also shown activity against tyrosine kinases that have become resistant to gefinitib and erlotinib.