Синтез квиназолина был впервые описан в 1895 году Августом Бишлером и Лэнгом посредством декарбоксилирования 2-карбоксипроизводного (квиназолин-2-карбоновой кислоты). В 1903 году Зигмунд Габриэль сообщил о синтезе основного квиназолина из o-нитробензиламина, который восстанавливался йодистым водородом и красным фосфором до 2-аминобензиламина. Полученный восстановленный промежуточный продукт конденсируется с муравьиной кислотой с образованием дигидроквиназолина, который затем окисляется до квиназолина. Методы синтеза были рассмотрены. Эффективный путь к основному гетероциклу проходит через 4-хлоропроизводное до тозилгидразида, который удаляется под действием основания.
The synthesis of quinazoline was first reported in 1895 by August Bischler and Lang through the decarboxylation of the 2 carboxy derivative (quinazoline 2 carboxylic acid). In 1903, Siegmund Gabriel reported the synthesis of the parent quinazoline from o nitrobenzylamine, which was reduced with hydrogen iodide and red phosphorus to 2 aminobenzylamine. The reduced intermediate condenses with formic acid to yield dihydroquinazoline, which was oxidized to quinazoline. Methods have been reviewed. An efficient route to the parent heterocycle proceeds via the 4 chloro derivative to the tosylhydrazide, which is removed by base.
Гидратация и реакции присоединения
Квиназолин протонируется (и метилируется) по атому N3. Протонирование индуцирует гидратацию. Многие умеренно кислые субстраты присоединяются к связи C=N3, в их числе цианистый водород, бисульфит натрия и метилкетоны.
Quinazoline protonates (and methylates) at N3. Protonation induces hydration. Many mildly acidic substrates add across the C=N3 bond, these include hydrogen cyanide, sodium bisulfite, and methyl ketones.
Гидролиз
В теплом растворе хиназолин гидролизуется в кислых и щелочных условиях до 2-аминобензальдегида (или продуктов его самоконденсации) и муравьиной кислоты, а также аммиака/аммонийной соли.
In warm solution, quinazoline hydrolyzes under acidic and alkaline conditions to 2 aminobenzaldehyde (or the products of its self condensation) and formic acid and ammonia/ammonium.
Электрофильная и нуклеофильная замещения
Пиримидиновое кольцо устойчиво к электрофильному замещению, хотя позиция 4 более реакционноспособна, чем позиция 2. В сравнении, бензольное кольцо более подвержено электрофильному замещению. Порядок реакционной способности позиций в кольце: 8 > 6 > 5 > 7. 2- и 4-галопроизводные хиназолина замещаются нуклеофилами, такими как пиперидин.
The pyrimidine ring resists electrophilic substitution, although the 4 position is more reactive than the 2 position. In comparison, the benzene ring is more susceptible to electrophilic substitution. The ring position order of reactivity is 8 > 6 > 5 > 7. 2 and 4 halo derivatives of quinazoline undergo displacement by nucleophiles, such as piperidine.
Лапатиниб
В марте 2007 года препарат лапатиниб компании GlaxoSmithKline был одобрен FDA США для лечения рака молочной железы в продвинутой или метастатической стадии в сочетании с капецитабином компании Roche. Лапатиниб подавляет рост стволовых клеток рака молочной железы, вызывающих рост опухоли. Связывание лапатиниба с АТФ-связывающим центром в киназных доменах EGFR и HER2 (рецептора 2 эпидермального фактора роста человека) ингибирует активацию сигнальных путей посредством обратимого конкурентного ингибирования.
In March 2007, GlaxoSmithKline's drug lapatinib was approved by the U. S. FDA to treat advanced stage or metastatic breast cancer in combination with Roche's capecitabine. Lapatinib eliminates the growth of breast cancer stem cells that cause tumor growth. The binding of lapatinib to the ATP binding site in the EGFR and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) protein kinase domains inhibits signal mechanism activation (through reversible, competitive inhibition).
Эрлотиниб
В мае 2013 года FDA США одобрило эрлотиниб, препарат, производимый компанией Astellas, для лечения пациентов с НМРЛК, у которых опухоли вызваны мутациями EGFR. Связывание эрлотиниба с участками связывания АТФ рецепторов EGFR предотвращает образование фосфотирозиновых остатков в EGFR (за счет конкурентного ингибирования), тем самым лишая рецептор способности запускать сигнальные каскады, способствующие росту клеток.
In May 2013, erlotinib, a drug manufactured by Astellas, was approved by the U. S. FDA to treat NSCLC patients with tumors caused by mutations of EGFR. The binding of erlotinib to the ATP binding sites of the EGFR receptors prevents EGFR from producing phosphotyrosine residues (due to competitive inhibition), thus rendering the receptor incapable of generating signal cascades to promote cell growth.
Афатиниб
В июле 2013 года FDA США одобрило афатиниб, препарат, разработанный компанией Boehringer Ingelheim, в качестве необратимого конкурентного ингибитора киназ HER2 и EGFR. Хотя механизм действия афатиниба схож с механизмом лаптиниба, заключающимся в необратимом ингибировании HER2 и EGFR, афатиниб также показал активность в отношении тирозинкиназ, ставших устойчивыми к гефитинибу и эрлотинибу.
In July 2013, the U. S. FDA approved afatinib, a drug developed by Boehringer Ingelheim, as an irreversible, competitive inhibitor of HER2 and EGFR kinases. While afatinib demonstrates a similar mechanism to laptinib in which it acts as an irreversible HER2 and EGFR inhibitor, afatinib has also shown activity against tyrosine kinases that have become resistant to gefinitib and erlotinib.