Кліникалық сынақтардағы сезімталдық: тиімділікті бағалау критерийі
Assay sensitivity
Кліникалық сынақтардағы сынақ сезімталдығы – тиімді емді тиімсіз емнен ажырату қабілеті. Сезімталдық жоқ болса, сынақ дұрыс нәтиже бермейді. Superiority және non-inferiority сынақтарында маңызды.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Сынаудың сезімталдығы – клиникалық сынақтың тиімді емді тиімсіз немесе тиімді емес араласудан ажырата алу қабілетімен сипатталатын қасиеті. Сынаудың сезімталдығы болмаса, сынақ ішкі жарамды болып саналмайды және екі араласудың тиімділігін салыстыру мүмкін болмайды.
Assay sensitivity is a property of a clinical trial defined as the ability of a trial to distinguish an effective treatment from a less effective or ineffective intervention. Without assay sensitivity, a trial is not internally valid and is not capable of comparing the efficacy of two interventions.
Маңыздылық
Анализдің сезімталдығының жетіспеуі интервенциялар арасындағы нөлден артық айырмашылықты көрсетуге бағытталған сынақтарда (жоғарылық сынақтары) және кем еместігін көрсетуге бағытталған сынақтарда әртүрлі салдарға әкеледі. Кемшіліксіздікті анықтау сынақтары сынақ пен бақылау арасындағы белгілі бір деңгейдегі кемшілікті жоққа шығаруға тырысады, яғни сынақ интервенциясы бақылау интервенциясынан белгіленген мөлшерде нашар емес екенін көрсетеді. Егер сынақ интервенциясының бақылаудан артық екенін көрсету арқылы тиімділікті көрсетуге арналған сынақта анализдің сезімталдығы жеткіліксіз болса, онда сынақ интервенциясының артық екенін көрсету мүмкін болмайды және тиімділік туралы қорытынды жасалмайды. Керісінше, егер сынақ интервенциясының белсенді бақылаудан кем еместігін көрсету арқылы тиімділікті көрсетуге арналған сынақта анализдің сезімталдығы жеткіліксіз болса, тиімсіз интервенция кем емес деп танылуы мүмкін, бұл тиімділік туралы бұрыс қорытындыға әкелуі мүмкін. Егер сынақ шеңберінде екі интервенцияның тиімділігі әртүрлі болса (яғни, біреуі артық болса), онда бұл нәтиже өзі сынақтың анализдің сезімталдығына ие екенін тікелей көрсетеді (егер нәтиже кездейсоқ немесе жүйелі қатеге байланысты болмаса). Ал, екі интервенция арасындағы кемшіліксіздікті көрсететін сынақ немесе сәтсіз жоғарылық сынағы, әдетте, анализдің сезімталдығының тікелей дәлелін қамтымайды. Дегенмен, кемшіліксіздік сынақтарының анализдің сезімталдығына ие емес деген пікір даулы.
Lack of assay sensitivity has different implications for trials intended to show a difference greater than zero between interventions (superiority trials) and trials intended to show non inferiority. Non inferiority trials attempt to rule out some margin of inferiority between a test and control intervention i. e. rule out that the test intervention is no worse than the control intervention by a chosen amount. If a trial intended to demonstrate efficacy by showing superiority of a test intervention to control lacks assay sensitivity, it will fail to show that the test intervention is superior and will fail to lead to a conclusion of efficacy. In contrast, if a trial intended to demonstrate efficacy by showing a test intervention is non inferior to an active control lacks assay sensitivity, the trial may find an ineffective intervention to be non inferior and could lead to an erroneous conclusion of efficacy. When two interventions within a trial are shown to have different efficacy (i. e., when one intervention is superior), that finding itself directly demonstrates that the trial had assay sensitivity (assuming the finding is not related to random or systematic error). In contrast, a trial that demonstrates non inferiority between two interventions, or an unsuccessful superiority trial, generally does not contain such direct evidence of assay sensitivity. However, the idea that non inferiority trials lack assay sensitivity has been disputed.
Сезімталдығындағы айырмашылықтар
Басымдыққа жатпайтын сынақ үшін талдау сезімталдығы, сынақпен жоққа шығарылған төмендік шегіне және жоспарланған басымдыққа жатпайтын сынақтың дизайнына байланысты болуы мүмкін. Басымдыққа жатпайтын сынақта таңдалған төмендік шегі, бақылау шарасының плацебомен немесе емдемеумен салыстырғанда сенімді және қайталанатын түрде көрсеткен ең үлкен әсер мөлшерінен аспауы керек. Мысалы, егер бұрынғы басымдық сынақтарынан алынған деректер бойынша бақылау шарасының плацебомен салыстырғанда 10% әсер ететіні сенімді және қайталанатын дәлелмен расталса, тиісті жоспарланған басымдыққа жатпайтын сынақ, сынақ шарасы бақылау шарасынан 5% кем тиімді болуы мүмкін екенін жоққа шығаруға қабілетті болса, талдау сезімталдығына ие болады. Алайда, осы деректерді ескере отырып, егер басымдыққа жатпайтын сынақ бақылау шарасынан 15% кем тиімділікті жоққа шығаруға жоспарланған болса, онда ол талдау сезімталдығына ие болмауы мүмкін, себебі бұл сынақ сынақ шарасының плацебодан тиімділігін қамтамасыз етпейді, өйткені жоққа шығарылған әсер плацебомен салыстырғанда бақылау шарасының әсерінен үлкен. Басымдыққа жатпайтын сынақтарда төмендік шегін таңдау кейде қиындық тудырады. Зерттеушілер сынаққа қажетті үлгі мөлшерін азайту үшін үлкен шегерімдерді таңдауға бейім болғандықтан, таңдалған шегерім кейде плацебомен салыстырғанда бақылау шарасының әсер мөлшерінен асып кетеді. Сонымен қатар, плацебомен салыстырғанда бақылау шарасының сенімді және қайталанатын әсерін көрсететін деректердің болмауы жағдайында жарамды басымдыққа жатпайтын сынақ жүргізу мүмкін емес. Тек қана сенімді бұрынғы деректерге негізделген шегерімді таңдау ғана емес, сонымен қатар талдау сезімталдығын қамтамасыз ету үшін жоспарланған басымдыққа жатпайтын сынақ, плацебомен салыстырғанда бақылау шарасының тиімділігін көрсеткен бұрынғы сынақтарға ұқсас дизайнмен жүргізілуі керек, бұл «тұрақтылық болжамы» деп аталады. Осылайша, басымдыққа жатпайтын сынақтар сыртқы (тарихи) бақыланатын сынақтармен ортақ ерекшеліктерге ие. Бұл сонымен қатар басымдыққа жатпайтын сынақтар тарихи бақыланатын сынақтар сияқты кейбір қателіктерге ұшырауы мүмкін екенін білдіреді; яғни, өткен сынақтағы дәрі-дәрмектің әсері қазіргі сынақта медициналық тәжірибедегі өзгерістер, ауру анықтамаларындағы айырмашылықтар немесе аурудың табиғи ағынындағы өзгерістер, нәтижелерді өлшеу уақыты мен анықтамаларындағы айырмашылықтар, бірге қолданылатын дәрі-дәрмектердің қолданылуы және т.б. себепті бірдей болмауы мүмкін. Екі шара арасындағы «айырмашылық» немесе «айырмашылықтың болмауы» анықтамасы, сынақ әдістері қызығушылық шегінде (яғни сынақта плацебо алған үшінші топ бар) айырмашылықты көрсетуге қабілетті екенін растайтын ішкі бақылау болмаса, сынақтың ішкі жарамдылығын тікелей дәлелдемейді. Клиникалық сынақтардың көпшілігінде сынақтың жарамдылығын растау үшін ішкі «теріс» бақылау (яғни плацебо тобы) болмайды, сондықтан сынақтың жарамдылығын бағалау үшін деректер қазіргі сынақтан тыс, бұрынғы сынақтардан алынады.
Assay sensitivity for a non inferiority trial may depend upon the chosen margin of inferiority ruled out by the trial, and the design of the planned non inferiority trial. The chosen margin of inferiority in a non inferiority trial cannot be larger than the largest effect size which the control intervention reliably and reproducibly demonstrates compared to placebo or no treatment in past superiority trials. For instance, if there is reliable and reproducible evidence from previous superiority trials of an effect size of 10% for a control intervention compared to placebo, an appropriately designed non inferiority trial designed to rule out that the test intervention may be as much as 5% less effective than the control would have assay sensitivity. On the other hand, with this same data, a noninferiority trial designed to rule out that the test intervention may be as much as 15% less effective than the control may not have assay sensitivity, since this trial would not ensure that the test intervention is any more effective than a placebo given that the effect ruled out is larger than the effect of the control compared to placebo. The choice of the margin is sometimes problematic in non inferiority trials. Given investigators desire to choose larger margins to decrease the sample size needed to perform a trial, the chosen margin is sometimes larger than the effect size of the control compared to placebo. In addition, a valid noninferiority trial is not possible in situations in which there is a lack of data demonstrating a reliable and reproducible effect of the control compared to placebo. In addition to choosing a margin based upon credible past evidence, to have assay sensitivity, the planned non inferiority trial must be designed in a way similar to the past trials which demonstrated the effectiveness of the control compared to placebo, the so called "constancy assumption". In this way, non inferiority trials have a feature in common with external (historically) controlled trials. This also means that non inferiority trials are subject to some of the same biases as historically controlled trials; that is, the effect of a drug in a past trial may not be the same in a current trial given changes in medical practice, differences in disease definitions or changes in the natural history of a disease, differences in outcome timing and definitions, usage of concomitant medications, etc. The finding of "difference" or "no difference" between two interventions is not a direct demonstration of the internal validity of the trial unless another internal control confirms that the study methods have the ability to show a difference, if one exists, over the range of interest (i. e. the trial contains a third group receiving placebo). Since most clinical trials do not contain an internal "negative" control (i. e. a placebo group) to internally validate the trial, the data to evaluate the validity of the trial comes from past trials external to the current trial.