Чувствительность клинических исследований: важность для оценки эффективности терапии.

Введение

Чувствительность анализа – это характеристика клинического исследования, определяемая как способность исследования выявлять разницу между эффективным лечением и менее эффективным или неэффективным вмешательством. Без чувствительности анализа исследование не обладает внутренней валидностью и не позволяет сравнивать эффективность двух вмешательств.

Важность

Отсутствие чувствительности анализа имеет различные последствия для исследований, предназначенных для демонстрации различия больше нуля между вмешательствами (исследований превосходства) и исследований, предназначенных для демонстрации не-ухудшения. Исследования не-ухудшения стремятся исключить определенный предел ухудшения между исследуемым и контрольным вмешательством, то есть исключить, что исследуемое вмешательство хуже контрольного на заранее определенную величину. Если исследование, предназначенное для демонстрации эффективности путем показа превосходства исследуемого вмешательства над контролем, обладает недостаточной чувствительностью анализа, оно не сможет показать превосходство исследуемого вмешательства и не приведет к выводу об эффективности. В отличие от этого, если исследование, предназначенное для демонстрации эффективности путем показа не-ухудшения исследуемого вмешательства по сравнению с активным контролем, обладает недостаточной чувствительностью анализа, исследование может прийти к выводу о не-ухудшении неэффективного вмешательства и может привести к ошибочному заключению об эффективности. Когда в исследовании два вмешательства показывают разную эффективность (то есть, когда одно вмешательство превосходит другое), сам этот результат напрямую демонстрирует, что исследование обладало чувствительностью анализа (при условии, что результат не связан со случайной или систематической ошибкой). Напротив, исследование, демонстрирующее не-ухудшение между двумя вмешательствами, или неудачное исследование превосходства, как правило, не содержит таких прямых доказательств чувствительности анализа. Однако утверждение о том, что исследования не-ухудшения не обладают чувствительностью анализа, подвергалось критике.

Различия в чувствительности

Чувствительность оценки в исследовании на неинфериорность может зависеть от выбранного предела неинфериорности, который исключается в ходе исследования, и от дизайна запланированного исследования на неинфериорность. Выбранный предел неинфериорности в исследовании на неинфериорность не должен превышать наибольший размер эффекта, который контрольное вмешательство надежно и воспроизводимо демонстрирует по сравнению с плацебо или отсутствием лечения в предыдущих исследованиях на превосходство. Например, если имеются достоверные и воспроизводимые данные из предыдущих исследований на превосходство, показывающие эффект контрольного вмешательства в 10% по сравнению с плацебо, то правильно разработанное исследование на неинфериорность, предназначенное для исключения того, что исследуемое вмешательство может быть на 5% менее эффективным, чем контроль, будет обладать достаточной чувствительностью. С другой стороны, при тех же данных, исследование на неинфериорность, предназначенное для исключения того, что исследуемое вмешательство может быть на 15% менее эффективным, чем контроль, может не обладать достаточной чувствительностью, поскольку такое исследование не гарантирует, что исследуемое вмешательство будет более эффективным, чем плацебо, учитывая, что исключаемый эффект больше, чем эффект контроля по сравнению с плацебо. Выбор предела неинфериорности иногда является проблематичным в исследованиях на неинфериорность. Учитывая стремление исследователей выбирать более широкие пределы для уменьшения необходимого размера выборки, выбранный предел иногда превышает размер эффекта контроля по сравнению с плацебо. Кроме того, валидное исследование на неинфериорность невозможно в ситуациях, когда отсутствуют данные, демонстрирующие надежный и воспроизводимый эффект контроля по сравнению с плацебо. Помимо выбора предела, основанного на достоверных прошлых данных, для обеспечения достаточной чувствительности запланированное исследование на неинфериорность должно быть разработано аналогично предыдущим исследованиям, которые продемонстрировали эффективность контроля по сравнению с плацебо – так называемое «допущение постоянства». Таким образом, исследования на неинфериорность имеют общую черту с внешними (исторически) контролируемыми исследованиями. Это также означает, что исследования на неинфериорность подвержены некоторым из тех же систематических ошибок, что и исторически контролируемые исследования; а именно, эффект лекарственного средства в предыдущем исследовании может отличаться от эффекта в текущем исследовании из-за изменений в медицинской практике, различий в определениях заболеваний или изменений в естественном течении заболевания, различий во времени и определениях исходов, применения сопутствующих лекарственных средств и т.д. Выявление «различия» или «отсутствия различий» между двумя вмешательствами не является прямым доказательством внутренней валидности исследования, если другой внутренний контроль не подтверждает, что методы исследования способны выявить разницу, если она существует, в интересующем диапазоне (т.е. исследование включает третью группу, получающую плацебо). Поскольку большинство клинических исследований не содержат внутреннего «отрицательного» контроля (т.е. группы плацебо) для внутренней валидации исследования, данные для оценки валидности исследования поступают из предыдущих исследований, внешних по отношению к текущему исследованию.

Assay sensitivity for a non inferiority trial may depend upon the chosen margin of inferiority ruled out by the trial, and the design of the planned non inferiority trial. The chosen margin of inferiority in a non inferiority trial cannot be larger than the largest effect size which the control intervention reliably and reproducibly demonstrates compared to placebo or no treatment in past superiority trials. For instance, if there is reliable and reproducible evidence from previous superiority trials of an effect size of 10% for a control intervention compared to placebo, an appropriately designed non inferiority trial designed to rule out that the test intervention may be as much as 5% less effective than the control would have assay sensitivity. On the other hand, with this same data, a noninferiority trial designed to rule out that the test intervention may be as much as 15% less effective than the control may not have assay sensitivity, since this trial would not ensure that the test intervention is any more effective than a placebo given that the effect ruled out is larger than the effect of the control compared to placebo. The choice of the margin is sometimes problematic in non inferiority trials. Given investigators desire to choose larger margins to decrease the sample size needed to perform a trial, the chosen margin is sometimes larger than the effect size of the control compared to placebo. In addition, a valid noninferiority trial is not possible in situations in which there is a lack of data demonstrating a reliable and reproducible effect of the control compared to placebo. In addition to choosing a margin based upon credible past evidence, to have assay sensitivity, the planned non inferiority trial must be designed in a way similar to the past trials which demonstrated the effectiveness of the control compared to placebo, the so called "constancy assumption". In this way, non inferiority trials have a feature in common with external (historically) controlled trials. This also means that non inferiority trials are subject to some of the same biases as historically controlled trials; that is, the effect of a drug in a past trial may not be the same in a current trial given changes in medical practice, differences in disease definitions or changes in the natural history of a disease, differences in outcome timing and definitions, usage of concomitant medications, etc. The finding of "difference" or "no difference" between two interventions is not a direct demonstration of the internal validity of the trial unless another internal control confirms that the study methods have the ability to show a difference, if one exists, over the range of interest (i. e. the trial contains a third group receiving placebo). Since most clinical trials do not contain an internal "negative" control (i. e. a placebo group) to internally validate the trial, the data to evaluate the validity of the trial comes from past trials external to the current trial.