Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Қан қысымын төмендету дәрісі
Blood pressure medication
Химия
Лосартан калийі 2 бутил 4 хлоро 1 [p (o 1H тетразол 5-илфенил)бензил]имидазол 5-метанол монопотазий тұзы ретінде химиялық тұрғыдан сипатталады. Оның эмпирикалық формуласы – , ал молекулалық салмағы – 422,9. Лосартан көбінесе теріс зарядталған тетразолдың (негізгі) калий тұзы ретінде сатылады, бұл "лосартан калийі" деп аталады. Молекулада карбоксил қышқылының орнына биоизостер ретінде қолданылатын тетразолмен кеңейтілген бифенил тобы бар.
Losartan potassium is chemically described as 2 butyl 4 chloro 1 [p (o 1H tetrazol 5 ylphenyl)benzyl]imidazole 5 methanol monopotassium salt. Its empirical formula is , and its molecular weight is 422.9. Losartan is generally marketed as the (basic) potassium salt of the aromatized negatively charged tetrazole, called "losartan potassium". The molecule has an extended biphenyl group with a tetrazole which is being used in place of the carboxylic acid as a bioisostere.
Медициналық қолданыстар
Лосартан гипертонияға, сол жақ қарынша гипертрофиясына (жүрек бұлшық етінің ұлғаюына) және 2-типті диабетпен ауыратын адамдарда бүйрек функциясының бұзылуына қолданылады. Ол сондай-ақ диабеттік нефропатияның прогрессиясын баяулатуға көмектеседі. Бұл 2-типті қант диабеті, гипертония және микроальбуминуриясы (>30 мг/24 сағат) немесе протеинуриясы (>900 мг/24 сағат) бар пациенттерде бүйрек ауруының прогрессиясын азайтуға арналған тиімді фармакологиялық препарат. Деректерге сәйкес, кальций арналарын блокадалайтын препараттар мен тиазидтік диуретиктер көптеген адамдар үшін бірінші таңдау емдеу болып табылады (тиімділігі мен құнына байланысты), бірақ АӨФ ингибиторларын қабылдауға шыдамайтын 55 жасқа дейінгі адамдарға лосартан сияқты ангиотензин II рецепторларының антагонисттері бірінші қадам ретінде ұсынылады. Бір зерттеуде лосартанның жүрек-қантамыр оқиғаларының (миокард инфаркті немесе инсульт) алдын алуда атенололдан жоғары тиімділігі көрсетілді, бұл қан қысымын салыстырмалы түрде төмендету арқасында жүрек-қантамыр аурулары мен өлім-жітімнің азаюына әкелді. Лосартанды қабылдағаннан кейін 3-6 апта ішінде қан қысымына максималды әсер байқалады.
Losartan is used for hypertension, including in people with left ventricular hypertrophy (enlarged heart muscle), and kidney dysfunction among type II diabetics. It may also delay progression of diabetic nephropathy. It is a suitable pharmacological agent for the reduction of renal disease progression in patients with type 2 diabetes, hypertension, and microalbuminuria (>30 mg/24 hours) or proteinuria (>900 mg/24 hours). Although evidence shows calcium channel blockers and thiazide type diuretics are preferred first line treatments for most people (due to both efficacy and cost), an angiotensin II receptor antagonist such as losartan is recommended as first line treatment in people under the age of 55 who cannot tolerate an ACE inhibitor. One study demonstrated losartan was superior to atenolol in the primary prevention of adverse cardiovascular events (myocardial infarction or stroke), with a reduction in cardiovascular morbidity and mortality for a comparable reduction in blood pressure. The maximal effects on blood pressure usually occur within 3–6 weeks of starting losartan.
Жағымсыз әсерлер
Ересектерде лосартанның ең көп кездесетін қолайсыз әсерлері – жоғарғы тыныс жолдарының инфекциясы, бас айналу және арқадағы ауыру. Басқа ангиотензин рецепторларын блокадалағыштар сияқты, лосартан бауырға зиян келтіруі мүмкін, бірақ бұл әсер сирек байқалады. Бүйрегінде мәселесі бар адамдар лосартан қабылдағанда электролиттердің тепе-теңдігі бұзылуы мүмкін.
The most common adverse effects for losartan in adults are upper respiratory infections, dizziness, and back pain. As with other angiotensin receptor blockers, losartan may injure the liver, although this effect appears to be rare. Electrolyte imbalances may occur in people with kidney problems who take losartan.
Әрекет ету механизмі
Лосартан – селективті, бәсекеге қабілетті 1 типті (AT1) ангиотензин II рецепторларының антагонисті, ол ангиотензин II-ге соңғы органдардың жауаптарын азайтады. Лосартан қолдану нәтижесінде жалпы перифериялық кедеріс (артқы жүктеме) және жүрек веноздық қайтарымы (алдын ала жүктеме) төмендейді. Лосартанның қатысуымен ангиотензин II-нің барлық физиологиялық әсерлері, альдостеронның бөлінуі қоса алғанда, тежеледі. Қан қысымының төмендеуі ренин-ангиотензин жүйесінің күйіне тәуелсіз болады. Лосартан дозасын қабылдау нәтижесінде, ангиотензин II кері байланысын жоюға байланысты плазмадағы ренин активтігі артады. Ренин бүйрек артериялық қысымы төмендегенде, симпатикалық жүйе белсендірілгенде немесе дистальді бүйрек түтікшесіне натрий жеткізілуі артқанда бүйректерден бөлінеді. Содан кейін ренин ангиотензиногенді ангиотензин I-ге түрлендіреді; ангиотензин түрлендіру ферменті (АТФ) ангиотензин I-ді ангиотензин II-ге түрлендіреді; ангиотензин II қан тамырларын тарылтады және альдостеронның бөлінуіне себеп болады. Сондықтан, лосартан сияқты ангиотензин II рецепторларының антагонисттерін қолдану рениннің, ангиотензин II-нің төменгі ағынындағы әсерін тоқтатып, қан қысымын төмендетеді. Ангиотензин II рецепторларының антагонисттері: лосартан, вальсартан, азильсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, ольмесартан және телмисартан. Олардың барлығы бірдей әсер ету механизміне ие және лизиноприл сияқты АТФ ингибиторларына қарағанда ангиотензиннің әсерін жақсырақ тежеуі мүмкін, себебі ангиотензин II-ні өндіруге қабілетті АТФ-тен басқа ферменттер де бар. Лосартан гиперкалиемияға әкелуі мүмкін болғандықтан, пациенттер дәрігердің тиісті бақылауынсыз калий қосылған қосымшалар немесе калийлі тұз орнына қойғыштарды қолдануға болмайды.
Losartan is a selective, competitive angiotensin II receptor type 1 (AT1) antagonist, reducing the end organ responses to angiotensin II. Losartan administration results in a decrease in total peripheral resistance (afterload) and cardiac venous return (preload). All of the physiological effects of angiotensin II, including release of aldosterone, are antagonized in the presence of losartan. Reduction in blood pressure occurs independently of the status of the renin–angiotensin system. As a result of losartan dosing, plasma renin activity increases due to removal of the angiotensin II feedback. Renin is released from the kidneys when there is reduced renal arterial pressure, sympathetic activation, or increased sodium delivery to the distal renal tubule. Renin then acts by converting angiotensinogen to angiotensin I; angiotensin converting enzyme (ACE) converts angiotensin I to angiotensin II; angiotensin II causes vasoconstriction and aldosterone release. Therefore, the use of angiotensin II receptor antagonists like losartan result in blocking the downstream effect of renin, angiotensin II, and ultimately decreasing blood pressure. Angiotensin II receptor antagonists include losartan, valsartan, azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, and telmisartan. They all have the same mechanism of action and potentially inhibit the actions of angiotensin better than ACE inhibitors, such as lisinopril, because there are other enzymes than ACE that have the capability of producing angiotensin II. Because losartan can cause hyperkalemia, individuals should not use potassium supplements or salt substitutes containing potassium without appropriate monitoring by a physician.
Фармакокинетика
Лосартан ауызға қабылдағаннан кейін жақсы сіңіріледі және 5-карбоксил қышқылының метаболиті EXP3174 пайда болуына себеп болатын бірінші өту метаболизмінен өтеді. Ауызға қабылдаған дозаның шамамен 14% - ы осы метаболитке айналады, ол ұзақ әсер етеді (6-8 сағат) және АТ1 рецепторындағы бәсекелестіксіз антагонист болып табылады, бұл лосартанның фармакологиялық әсерлеріне үлес қосады. EXP3174 лосартанға қарағанда АТ1 рецепторларын блоктау бойынша 10-40 есе күштірек. Сонымен қатар, мақсатты ферментке байланысу pH-қа сезімтал, ал теріс зарядталған тетразол сақинасы, теріс карбоксил қышқылының туындысымен шамалас көлемде, препараттың әсеріне үлес қосуы мүмкін. Лосартанның биожетімділігі шамамен 33% құрайды. Метаболизм негізінен цитохром P450 изоэнзимдері CYP2C9 және CYP3A4 арқылы жүзеге асырылады. Лосартан және EXP3174 плазмадағы ең жоғары концентрациясы ауызға қабылдаған дозадан кейін шамамен бір сағат және үш-төрт сағаттан кейін жетеді. Лосартан мен EXP3174 екеуі де плазма ақуыздарымен 98% - дан астам байланысады. Лосартан өзгермеген препарат және метаболиттер түрінде несеппен, сондай-ақ өт арқылы нәжіспен шығарылады. Ауызға қабылдаған дозаның шамамен 4% - ы өзгермеген күйінде несеппен, ал 6% - ы белсенді метаболит түрінде шығарылады. Лосартан мен EXP3174-тің соңғы жартылай шығарылу уақыты тиісінше 1,5-2,5 сағат және 3-9 сағатты құрайды. Лосартан және басқа ангиотензин рецепторларының антагонисттері ұрықтың дамуына токсикалық әсер етеді және жүктілік кезінде, әсіресе екінші және үшінші триместрде қолданудан аулақ болу керек.
Losartan is well absorbed following oral administration and undergoes significant first pass metabolism to produce the 5 carboxylic acid metabolite, designated as EXP3174. About 14% of an oral dosage is converted to this metabolite, which is long acting (6 to 8 hr) and a noncompetitive antagonist at the AT1 receptor, contributing to the pharmacological effects of losartan. EXP3174 is 10 40 times more potent in blocking AT1 receptors than losartan. In addition, the binding to the target enzyme is pH sensitive, and the negatively charged tetrazole ring, which is similar in size to the negative carboxylic acid derivative, may contribute to the activity of the drug. Losartan's bioavailability is about 33%. Metabolism is primarily by cytochrome P450 isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4. Peak plasma concentrations of losartan and EXP3174 occur about one hour and three to four hours, respectively, after an oral dose. Both losartan and EXP3174 are more than 98% bound to plasma proteins. Losartan is excreted in the urine, and in the feces via bile, as unchanged drug and metabolites. About 4% of an oral dose is excreted unchanged in urine, and about 6% is excreted in urine as the active metabolite. The terminal elimination half lives of losartan and EXP3174 are about 1.5 to 2.5 hours and 3 to 9 hours, respectively. Losartan and other angiotensin receptor antagonists exhibit fetal toxicity and should be avoided during pregnancy, particularly in the second and third trimesters.