Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Лекарства от кровяного давления.
Blood pressure medication
Химия
Лосартана калий химически описывается как 2-бутил-4-хлоро-1-[p-(o-1H-тетразол-5-илфенил)бензил]имидазол-5-метанол, монокалийная соль. Его эмпирическая формула – , а молекулярная масса – 422,9. Лосартан обычно поставляется в виде (основной) калийной соли ароматизированного отрицательно заряженного тетразола, называемой "лосартана калий". Молекула содержит расширенную бифенильную группу с тетразольным кольцом, которое используется вместо карбоновой кислоты в качестве биоизостера.
Losartan potassium is chemically described as 2 butyl 4 chloro 1 [p (o 1H tetrazol 5 ylphenyl)benzyl]imidazole 5 methanol monopotassium salt. Its empirical formula is , and its molecular weight is 422.9. Losartan is generally marketed as the (basic) potassium salt of the aromatized negatively charged tetrazole, called "losartan potassium". The molecule has an extended biphenyl group with a tetrazole which is being used in place of the carboxylic acid as a bioisostere.
Медицинское применение
Лосартан используется для лечения гипертензии, в том числе у пациентов с гипертрофией левого желудочка (увеличением сердечной мышцы) и дисфункцией почек у больных диабетом II типа. Он также может замедлить прогрессирование диабетической нефропатии. Это подходящий фармакологический препарат для замедления прогрессирования заболеваний почек у пациентов с диабетом 2 типа, гипертензией и микроальбуминурией (>30 мг/24 часа) или протеинурией (>900 мг/24 часа). Хотя данные свидетельствуют о том, что блокаторы кальциевых каналов и тиазидные диуретики являются препаратами первой линии для большинства пациентов (ввиду их эффективности и стоимости), антагонист рецепторов ангиотензина II, такой как лозартан, рекомендуется в качестве препарата первой линии для пациентов младше 55 лет, не переносящих ингибиторы АПФ. Одно исследование показало, что лозартан превосходит атенолол в первичной профилактике неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда или инсульта), снижая заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при сопоставимом снижении артериального давления. Максимальный эффект на артериальное давление обычно достигается в течение 3–6 недель после начала приема лозартана.
Losartan is used for hypertension, including in people with left ventricular hypertrophy (enlarged heart muscle), and kidney dysfunction among type II diabetics. It may also delay progression of diabetic nephropathy. It is a suitable pharmacological agent for the reduction of renal disease progression in patients with type 2 diabetes, hypertension, and microalbuminuria (>30 mg/24 hours) or proteinuria (>900 mg/24 hours). Although evidence shows calcium channel blockers and thiazide type diuretics are preferred first line treatments for most people (due to both efficacy and cost), an angiotensin II receptor antagonist such as losartan is recommended as first line treatment in people under the age of 55 who cannot tolerate an ACE inhibitor. One study demonstrated losartan was superior to atenolol in the primary prevention of adverse cardiovascular events (myocardial infarction or stroke), with a reduction in cardiovascular morbidity and mortality for a comparable reduction in blood pressure. The maximal effects on blood pressure usually occur within 3–6 weeks of starting losartan.
Побочные эффекты
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме лозартана у взрослых являются инфекции верхних дыхательных путей, головокружение и боль в спине. Как и другие блокаторы рецепторов ангиотензина, лозартан может вызывать повреждение печени, хотя это происходит редко. У людей с заболеваниями почек, принимающих лозартан, могут возникать нарушения электролитного баланса.
The most common adverse effects for losartan in adults are upper respiratory infections, dizziness, and back pain. As with other angiotensin receptor blockers, losartan may injure the liver, although this effect appears to be rare. Electrolyte imbalances may occur in people with kidney problems who take losartan.
Механизм действия
Лосартан является селективным, конкурентным антагонистом рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1), снижающим реакцию органов-мишеней на ангиотензин II. Применение лозартана приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления (постнагрузки) и сердечного венозного возврата (предварительной нагрузки). Все физиологические эффекты ангиотензина II, включая высвобождение альдостерона, блокируются в присутствии лозартана. Снижение артериального давления происходит независимо от активности системы ренин-ангиотензин. В результате приема лозартана активность плазменного ренина повышается из-за устранения отрицательной обратной связи ангиотензина II. Ренин высвобождается почками при снижении артериального давления в почках, симпатической активации или увеличении доставки натрия к дистальным почечным канальцам. Затем ренин превращает ангиотензиноген в ангиотензин I; ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) превращает ангиотензин I в ангиотензин II; ангиотензин II вызывает вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Таким образом, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, таких как лозартан, блокирует каскад эффектов ренина, ангиотензина II и, в конечном итоге, снижает артериальное давление. Антагонисты рецепторов ангиотензина II включают лозартан, вальсартан, азильсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, ольмесартан и телмисартан. Все они имеют одинаковый механизм действия и потенциально более эффективно ингибируют действие ангиотензина, чем ингибиторы АПФ, такие как лизиноприл, поскольку существуют другие ферменты, помимо АПФ, способные продуцировать ангиотензин II. Поскольку лозартан может вызывать гиперкалиемию, пациентам не следует принимать добавки калия или солезаменители, содержащие калий, без соответствующего контроля со стороны врача.
Losartan is a selective, competitive angiotensin II receptor type 1 (AT1) antagonist, reducing the end organ responses to angiotensin II. Losartan administration results in a decrease in total peripheral resistance (afterload) and cardiac venous return (preload). All of the physiological effects of angiotensin II, including release of aldosterone, are antagonized in the presence of losartan. Reduction in blood pressure occurs independently of the status of the renin–angiotensin system. As a result of losartan dosing, plasma renin activity increases due to removal of the angiotensin II feedback. Renin is released from the kidneys when there is reduced renal arterial pressure, sympathetic activation, or increased sodium delivery to the distal renal tubule. Renin then acts by converting angiotensinogen to angiotensin I; angiotensin converting enzyme (ACE) converts angiotensin I to angiotensin II; angiotensin II causes vasoconstriction and aldosterone release. Therefore, the use of angiotensin II receptor antagonists like losartan result in blocking the downstream effect of renin, angiotensin II, and ultimately decreasing blood pressure. Angiotensin II receptor antagonists include losartan, valsartan, azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, olmesartan, and telmisartan. They all have the same mechanism of action and potentially inhibit the actions of angiotensin better than ACE inhibitors, such as lisinopril, because there are other enzymes than ACE that have the capability of producing angiotensin II. Because losartan can cause hyperkalemia, individuals should not use potassium supplements or salt substitutes containing potassium without appropriate monitoring by a physician.
Фармакокинетика
Лозартан хорошо абсорбируется после перорального применения и подвергается значительному метаболизму при первом прохождении, в результате чего образуется 5-карбоксильная кислота, обозначаемая как EXP3174. Около 14% пероральной дозы превращается в этот метаболит, который обладает пролонгированным действием (6–8 ч) и является неконкурентным антагонистом рецептора AT1, внося вклад в фармакологические эффекты лозартана. EXP3174 в 10–40 раз эффективнее лозартана в блокировании AT1-рецепторов. Кроме того, связывание с целевым ферментом чувствительно к pH, и отрицательно заряженное тетразольное кольцо, размер которого аналогичен отрицательному производному карбоновой кислоты, может способствовать активности препарата. Биодоступность лозартана составляет около 33%. Метаболизм осуществляется главным образом изоферментами цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4. Максимальные концентрации лозартана и EXP3174 в плазме крови достигаются примерно через один час и три–четыре часа соответственно после пероральной дозы. Как лозартан, так и EXP3174 более чем на 98% связываются с белками плазмы. Лозартан выводится с мочой и с желчью в фекалиях в неизмененном виде и в виде метаболитов. Около 4% пероральной дозы выводится в моче в неизмененном виде, и около 6% выводится в моче в виде активного метаболита. Терминальный период полувыведения лозартана и EXP3174 составляет примерно 1,5–2,5 часа и 3–9 часов соответственно. Лозартан и другие антагонисты рецепторов ангиотензина оказывают токсическое действие на плод и должны быть исключены во время беременности, особенно во втором и третьем триместрах.
Losartan is well absorbed following oral administration and undergoes significant first pass metabolism to produce the 5 carboxylic acid metabolite, designated as EXP3174. About 14% of an oral dosage is converted to this metabolite, which is long acting (6 to 8 hr) and a noncompetitive antagonist at the AT1 receptor, contributing to the pharmacological effects of losartan. EXP3174 is 10 40 times more potent in blocking AT1 receptors than losartan. In addition, the binding to the target enzyme is pH sensitive, and the negatively charged tetrazole ring, which is similar in size to the negative carboxylic acid derivative, may contribute to the activity of the drug. Losartan's bioavailability is about 33%. Metabolism is primarily by cytochrome P450 isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4. Peak plasma concentrations of losartan and EXP3174 occur about one hour and three to four hours, respectively, after an oral dose. Both losartan and EXP3174 are more than 98% bound to plasma proteins. Losartan is excreted in the urine, and in the feces via bile, as unchanged drug and metabolites. About 4% of an oral dose is excreted unchanged in urine, and about 6% is excreted in urine as the active metabolite. The terminal elimination half lives of losartan and EXP3174 are about 1.5 to 2.5 hours and 3 to 9 hours, respectively. Losartan and other angiotensin receptor antagonists exhibit fetal toxicity and should be avoided during pregnancy, particularly in the second and third trimesters.