Кіріспе
Homo sapiens түріндегі ақуызды кодтайтын ген. Норэпинефрин тасымалдаушысы (NET), сонымен қатар норадреналин тасымалдаушысы (NAT) деп те аталады, адамдарда ерітілген тасымалдаушы отбасы 6 мүшесі 2 (SLC6A2) генімен кодталған ақуыз. NET – моноамин тасымалдаушысы, және натрий хлоридіне (Na+/Cl−) тәуелді клеткадан тыс норэпинефриннің (NE), сонымен қатар норадреналин деп те аталатын, қайта сіңірілуіне жауапты. NET клеткадан тыс дофаминнің (DA) де қайта сіңірілуін қамтамасыз етеді. Бұл екі нейротрансмиттердің қайта сіңірілуі синаптық кеңістіктегі концентрацияны реттеуде маңызды рөл атқарады. NET, басқа моноамин тасымалдаушыларымен бірге, көптеген антидепрессанттар мен рекреациялық препараттардың әсер ететін нысаны болып табылады. Сонымен қатар, NET мөлшерінің артық болуы КҚСБ (қысқа назар аудару және гипербелсенділік синдромы) мен байланысты. NET геніндегі (SLC6A2) бір нуклеотидтік полиморфизмдердің кейбір бұзылыстардың, психикалық аурулардың және ортостатикалық төзбеушіліктің себебі болуы мүмкін деген дәлелдер бар. Дегенмен, қазірге дейін SNP мен клиникалық жағдай арасындағы тікелей байланыс тек Ala457Pro SNP және ортостатикалық төзбеушілік ретінде ғана расталды.
The norepinephrine transporter (NET), also known as noradrenaline transporter (NAT), is a protein that in humans is encoded by the solute carrier family 6 member 2 (SLC6A2) gene. NET is a monoamine transporter and is responsible for the sodium chloride (Na+/Cl−) dependent reuptake of extracellular norepinephrine (NE), which is also known as noradrenaline. NET can also reuptake extracellular dopamine (DA). The reuptake of these two neurotransmitters is essential in regulating concentrations in the synaptic cleft. NETs, along with the other monoamine transporters, are the targets of many antidepressants and recreational drugs. In addition, an overabundance of NET is associated with ADHD. There is evidence that single nucleotide polymorphisms in the NET gene (SLC6A2) may be an underlying factor in some of these disorders. psychiatric disorders, and orthostatic intolerance. Thus far, however, the only confirmed direct association between a SNP and a clinical condition is that of the SNP, Ala457Pro, and orthostatic intolerance. |
! Location ! ! Amino Acid Variant ! ! TMD (if known) ! ! Related Disease
|
| Exon 2 || Val69Ile || TMD 1 || None
|
| Exon 3 || Thr99Ile || TMD 2 || None
|
| Exon 5 || Val245Ile || TMD 4 || None
|
| Exon 6 || Asn292Thr || n/a || None
|
| Exon 8 || Val356Leu || n/a || None
|
| Exon 8 || Ala369Pro || n/a || None
|
| Exon 8 || Asn375Ser || n/a || None
|
| Exon 10 || Val449Ile || TMD 9 || None
|
| Exon 10 || Ala457Pro || TMD 9 || Orthostatic intolerance
|
| Exon 10 || Lys463Arg || n/a || None
|
| Exon 11|| Gly478Ser || TMD 10 || None
|
| Exon 12 || Phe528Cys || n/a || None
|
| Exon 13 || Tyr548His || n/a || None
|}
Abbreviations: TMD, transmembrane domain; n/a, non applicable. For the table above, refer to this table of standard amino acid abbreviations. This notation for missense mutations, take Val69Ile for example, indicates that amino acid Val69 was changed to Ile.
| Орналасуы | Аминқышқылының нұсқасы | TMD (белгілі болса) | Қатысты ауру |
|---|---|---|---|
| Экзон 2 | Val69Ile | TMD 1 | Жоқ |
| Экзон 3 | Thr99Ile | TMD 2 | Жоқ |
| Экзон 5 | Val245Ile | TMD 4 | Жоқ |
| Экзон 6 | Asn292Thr | n/a | Жоқ |
| Экзон 8 | Val356Leu | n/a | Жоқ |
| Экзон 8 | Ala369Pro | n/a | Жоқ |
| Экзон 8 | Asn375Ser | n/a | Жоқ |
| Экзон 10 | Val449Ile | TMD 9 | Жоқ |
| Экзон 10 | Ala457Pro | TMD 9 | Ортостатикалық төзбеушілік |
| Экзон 10 | Lys463Arg | n/a | Жоқ |
| Экзон 11 | Gly478Ser | TMD 10 | Жоқ |
| Экзон 12 | Phe528Cys | n/a | Жоқ |
| Экзон 13 | Tyr548His | n/a | Жоқ |
The norepinephrine transporter (NET), also known as noradrenaline transporter (NAT), is a protein that in humans is encoded by the solute carrier family 6 member 2 (SLC6A2) gene. NET is a monoamine transporter and is responsible for the sodium chloride (Na+/Cl−) dependent reuptake of extracellular norepinephrine (NE), which is also known as noradrenaline. NET can also reuptake extracellular dopamine (DA). The reuptake of these two neurotransmitters is essential in regulating concentrations in the synaptic cleft. NETs, along with the other monoamine transporters, are the targets of many antidepressants and recreational drugs. In addition, an overabundance of NET is associated with ADHD. There is evidence that single nucleotide polymorphisms in the NET gene (SLC6A2) may be an underlying factor in some of these disorders. psychiatric disorders, and orthostatic intolerance. Thus far, however, the only confirmed direct association between a SNP and a clinical condition is that of the SNP, Ala457Pro, and orthostatic intolerance. |
! Location ! ! Amino Acid Variant ! ! TMD (if known) ! ! Related Disease
|
| Exon 2 || Val69Ile || TMD 1 || None
|
| Exon 3 || Thr99Ile || TMD 2 || None
|
| Exon 5 || Val245Ile || TMD 4 || None
|
| Exon 6 || Asn292Thr || n/a || None
|
| Exon 8 || Val356Leu || n/a || None
|
| Exon 8 || Ala369Pro || n/a || None
|
| Exon 8 || Asn375Ser || n/a || None
|
| Exon 10 || Val449Ile || TMD 9 || None
|
| Exon 10 || Ala457Pro || TMD 9 || Orthostatic intolerance
|
| Exon 10 || Lys463Arg || n/a || None
|
| Exon 11|| Gly478Ser || TMD 10 || None
|
| Exon 12 || Phe528Cys || n/a || None
|
| Exon 13 || Tyr548His || n/a || None
|}
Abbreviations: TMD, transmembrane domain; n/a, non applicable. For the table above, refer to this table of standard amino acid abbreviations. This notation for missense mutations, take Val69Ile for example, indicates that amino acid Val69 was changed to Ile.
Түсіндірмелер: TMD – жақын қабықшалық домен; n/a – қолданылмайды. Жоғарыдағы кесте үшін стандартты аминқышқылдарының аббревиатураларының кестесіне сілтеме жасаңыз. Мысалы, Val69Ile сияқты миссенс мутацияларының нотациясы, Val69 аминқышқылының Ile-ге өзгергенін көрсетеді.
The norepinephrine transporter (NET), also known as noradrenaline transporter (NAT), is a protein that in humans is encoded by the solute carrier family 6 member 2 (SLC6A2) gene. NET is a monoamine transporter and is responsible for the sodium chloride (Na+/Cl−) dependent reuptake of extracellular norepinephrine (NE), which is also known as noradrenaline. NET can also reuptake extracellular dopamine (DA). The reuptake of these two neurotransmitters is essential in regulating concentrations in the synaptic cleft. NETs, along with the other monoamine transporters, are the targets of many antidepressants and recreational drugs. In addition, an overabundance of NET is associated with ADHD. There is evidence that single nucleotide polymorphisms in the NET gene (SLC6A2) may be an underlying factor in some of these disorders. psychiatric disorders, and orthostatic intolerance. Thus far, however, the only confirmed direct association between a SNP and a clinical condition is that of the SNP, Ala457Pro, and orthostatic intolerance. |
! Location ! ! Amino Acid Variant ! ! TMD (if known) ! ! Related Disease
|
| Exon 2 || Val69Ile || TMD 1 || None
|
| Exon 3 || Thr99Ile || TMD 2 || None
|
| Exon 5 || Val245Ile || TMD 4 || None
|
| Exon 6 || Asn292Thr || n/a || None
|
| Exon 8 || Val356Leu || n/a || None
|
| Exon 8 || Ala369Pro || n/a || None
|
| Exon 8 || Asn375Ser || n/a || None
|
| Exon 10 || Val449Ile || TMD 9 || None
|
| Exon 10 || Ala457Pro || TMD 9 || Orthostatic intolerance
|
| Exon 10 || Lys463Arg || n/a || None
|
| Exon 11|| Gly478Ser || TMD 10 || None
|
| Exon 12 || Phe528Cys || n/a || None
|
| Exon 13 || Tyr548His || n/a || None
|}
Abbreviations: TMD, transmembrane domain; n/a, non applicable. For the table above, refer to this table of standard amino acid abbreviations. This notation for missense mutations, take Val69Ile for example, indicates that amino acid Val69 was changed to Ile.
Генетикалық өзгерістер
Эпигенетикалық механизм (NET генінің промотор аймағындағы CpG аралдарының гиперметилдеуі) норадреналин (норэпинефрин) тасымалдаушысының экспрессиясын төмендетіп, нәтижесінде норэпинефриннің нейрондық қайта сіңірілуінің бұзылуына алып келеді, бұл позициялық ортостатикалық тахикардия синдромы және паникалық бұзылыс екеуімен де байланысты. rs5569 – SLC6A2 генінің нұсқасы.
Құрылымы
Норэпинефрин тасымалдаушысы 12 трансмембраналық доменнен (ТМД) тұрады. Ұяшық ішіндегі бөлігінде амин тобы мен карбоксил (COOH) тобы бар. Сонымен қатар, 3 және 4-ТМД арасында орналасқан үлкен клеткадан тыс цикл бар. Ақуыз 617 аминқышқылынан тұрады. NET және дофамин тасымалдаушысы (DAT) норэпинефрин мен дофаминді тасымалдай алады. Норэпинефрин мен дофаминді қайта сіңіру синаптық кеңістіктегі моноамин нейротрансмиттерлерінің концентрациясын реттеуде маңызды. Тасымалдаушы сонымен қатар пресинаптикалық нейронның гомеостаздық тепе-теңдігін сақтауға көмектеседі. Норэпинефрин (НЭ) орталық және шеткі жүйке жүйесін иннервациялайтын норадренергиялық нейрондардан бөлінеді. НЭ, сонымен қатар норадреналин (НА) деп те аталады, көңіл-күйді, оянуды, есте сақтауды, оқуды және ауырсыну сезімін бақылауда маңызды рөл атқарады. НЭ симпатикалық жүйке жүйесінің бір бөлігі болып табылады. NET арқылы норэпинефриннің жойылуын реттеудің бұзылуы көптеген нейропсихиатриялық аурулармен байланысты, олар төменде талқыланады. Сонымен қатар, көптеген антидепрессанттар мен есірткі заттар NET-тің НЭ-мен байланысуы үшін бәсекелеседі. NET аминқышқылдарының тізбегінде протеинкиназа фосфорилирлеуімен байланысты бірнеше орындар анықталды.
Терапиялық қолданыстар
Норэпинефрин тасымалдаушысын (НЭТ) тежеу зейін тапшылығы және гипербелсенділік синдромын (АДГҚ), заттарды қолдануды, нейродегенеративті ауруларды (мысалы, Альцгеймер ауруы (АА) және Паркинсон ауруы (ПА)) және клиникалық депрессияны емдеуде тиімді болуы мүмкін. СНРИ-лер дофаминнің кері сіңуін де тоқтатады, нәтижесінде дофамин синапста жинақталады. Дегенмен, дофаминнің жасушадан шығуының басты жолы болып табылатын DAT, НЭТ тежелген кезде синапстағы дофамин концентрациясын төмендетуге қабілетті. Көп жылдар бойы депрессия сияқты көңіл күй бұзылыстарын емдеу үшін дезипрамин (Норпрамин), нортриптилин (Арентил, Памелор), протриптилин (Вивактил) және амоксапин (Асендин) сияқты ТСА-лар қолданылып келді.
СДВГ
Көптеген дәрілер назар аудару тапшылығы және гипербелсенділік синдромының (ADHD) емдеуінде қолданылады. Декстроамфетамин (Dexedrine, Dextrostat), Аддеролл, метилфенидат (Ritalin, Metadate, Concerta, Daytrana) және листексэмфетамин (Vyvanse) дофамин және норадреналин катехоламиндерінің моноамин тасымалдаушылары (соның ішінде NET) арқылы қайта сіңуін тоқтатады, осылайша мидағы осы нейротрансмиттерлердің деңгейін арттырады. АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) ересектердегі ADHD-ны емдеу үшін қуатты селективті норадреналин қайта сіңуін тежегіш (NRI) атомоксетин (Strattera) препаратын мақұлдаған. NET-тің ADHD-дағы рөлі депрессия белгілерін жеңілдетудегі оның жұмыс істеу механизміне ұқсас. Атомоксетин NET-ті бұғаттап, мидағы норадреналин деңгейін арттырады. Бұл адамның назар шоғырландыру қабілетін арттыруға, импульсивтілікті азайтуға және ADHD бар балалар мен ересектердегі гипербелсенділікті басуға көмектеседі.
Кокаин
Кокаин – күшті психостимулятор және рекреациялық мақсатта қолданылатын ең көп таралған заттардың бірі. Кокаин норэпинефрин, серотонин және допамин тасымалдаушыларының іріктелмейтін қайта сіңіруін тежейді. Бұл осы химиялық заттардың пресинаптикалық терминалға қайта сіңуіне кедергі келтіреді.
Амфетаминдер
Амфетаминдер норэпинефрин деңгейіне кокаин сияқты әсер етеді, екеуі де мидағы NE деңгейін көтереді. Амфетаминге ұқсас препараттар – NET қоса алғанда, моноамин тасымалдағыштарының субстраттары болып табылады, олар нейротрансмиттер тасымалын кері бағытқа бұрады. Амфетаминдер клетка сыртында NE-нің көп мөлшерде жиналуына себеп болады.
Қосымша зерттеулер
Көптеген ми ауруларындағы NET-тің атқаратын рөлі, тасымалдаушының (диз)реттелуін түсінудің маңызды екенін көрсетеді. Тасымалдаушымен байланысқан ақуыздардың толыққанды моделі шизофрения, көңіл-күй бұзылыстары және аутономдық дисфункция сияқты ауруларға арналған дәрілік терапияны әзірлеуге көмектеседі. Жақында жаңадан ашылған NET механизмдері, оның ішінде кері қайтымдылық қабілеті және иондық канал ретінде жұмыс істеуі, зерттеулер үшін жаңа бағыттар ашады. Зерттеушілердің арасындағы жалғыз анықталған байланыс – ми мен омыртқа сұйығындағы (ОСЖ) NE деңгейінің жоғарылауы мен шизофрения белсенділігі арасындағы оң корреляция. Тасымалдаушы үшін флуоресцентті субстраттарды оқшауланған органдар мен тіндердегі тасымалдау жылдамдығын бақылау үшін де пайдалануға болады, бірақ олар клиникалық бейнелеуге қолайлы емес.