Введение
Ген, кодирующий белок, у вида Homo sapiens
The norepinephrine transporter (NET), also known as noradrenaline transporter (NAT), is a protein that in humans is encoded by the solute carrier family 6 member 2 (SLC6A2) gene. NET is a monoamine transporter and is responsible for the sodium chloride (Na+/Cl−) dependent reuptake of extracellular norepinephrine (NE), which is also known as noradrenaline. NET can also reuptake extracellular dopamine (DA). The reuptake of these two neurotransmitters is essential in regulating concentrations in the synaptic cleft. NETs, along with the other monoamine transporters, are the targets of many antidepressants and recreational drugs. In addition, an overabundance of NET is associated with ADHD. There is evidence that single nucleotide polymorphisms in the NET gene (SLC6A2) may be an underlying factor in some of these disorders. psychiatric disorders, and orthostatic intolerance. Thus far, however, the only confirmed direct association between a SNP and a clinical condition is that of the SNP, Ala457Pro, and orthostatic intolerance. |
! Location ! ! Amino Acid Variant ! ! TMD (if known) ! ! Related Disease
|
| Exon 2 || Val69Ile || TMD 1 || None
|
| Exon 3 || Thr99Ile || TMD 2 || None
|
| Exon 5 || Val245Ile || TMD 4 || None
|
| Exon 6 || Asn292Thr || n/a || None
|
| Exon 8 || Val356Leu || n/a || None
|
| Exon 8 || Ala369Pro || n/a || None
|
| Exon 8 || Asn375Ser || n/a || None
|
| Exon 10 || Val449Ile || TMD 9 || None
|
| Exon 10 || Ala457Pro || TMD 9 || Orthostatic intolerance
|
| Exon 10 || Lys463Arg || n/a || None
|
| Exon 11|| Gly478Ser || TMD 10 || None
|
| Exon 12 || Phe528Cys || n/a || None
|
| Exon 13 || Tyr548His || n/a || None
|}
Abbreviations: TMD, transmembrane domain; n/a, non applicable. For the table above, refer to this table of standard amino acid abbreviations. This notation for missense mutations, take Val69Ile for example, indicates that amino acid Val69 was changed to Ile.
Транспортер норэпинефрина (NET), также известный как транспортер норадреналина (NAT), – это белок, кодируемый у человека геном SLC6A2 (член 6 семейства переносчиков растворенных веществ). NET является моноаминовым транспортером и отвечает за Na+/Cl−-зависимое обратное захват внеклеточного норэпинефрина (NE), также известного как норадреналин. NET также способен осуществлять обратный захват внеклеточного дофамина (DA). Обратный захват этих двух нейротрансмиттеров необходим для регуляции их концентрации в синаптической щели. NET, наряду с другими моноаминовыми транспортерами, является мишенью для многих антидепрессантов и психоактивных веществ. Кроме того, избыток NET ассоциирован с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Имеются данные о том, что однонуклеотидные полиморфизмы в гене NET (SLC6A2) могут быть одним из факторов, лежащих в основе некоторых из этих расстройств, психических заболеваний и ортостатической непереносимости. На данный момент единственной подтвержденной прямой связью между однонуклеотидным полиморфизмом и клиническим состоянием является связь между SNP Ala457Pro и ортостатической непереносимостью.
The norepinephrine transporter (NET), also known as noradrenaline transporter (NAT), is a protein that in humans is encoded by the solute carrier family 6 member 2 (SLC6A2) gene. NET is a monoamine transporter and is responsible for the sodium chloride (Na+/Cl−) dependent reuptake of extracellular norepinephrine (NE), which is also known as noradrenaline. NET can also reuptake extracellular dopamine (DA). The reuptake of these two neurotransmitters is essential in regulating concentrations in the synaptic cleft. NETs, along with the other monoamine transporters, are the targets of many antidepressants and recreational drugs. In addition, an overabundance of NET is associated with ADHD. There is evidence that single nucleotide polymorphisms in the NET gene (SLC6A2) may be an underlying factor in some of these disorders. psychiatric disorders, and orthostatic intolerance. Thus far, however, the only confirmed direct association between a SNP and a clinical condition is that of the SNP, Ala457Pro, and orthostatic intolerance. |
! Location ! ! Amino Acid Variant ! ! TMD (if known) ! ! Related Disease
|
| Exon 2 || Val69Ile || TMD 1 || None
|
| Exon 3 || Thr99Ile || TMD 2 || None
|
| Exon 5 || Val245Ile || TMD 4 || None
|
| Exon 6 || Asn292Thr || n/a || None
|
| Exon 8 || Val356Leu || n/a || None
|
| Exon 8 || Ala369Pro || n/a || None
|
| Exon 8 || Asn375Ser || n/a || None
|
| Exon 10 || Val449Ile || TMD 9 || None
|
| Exon 10 || Ala457Pro || TMD 9 || Orthostatic intolerance
|
| Exon 10 || Lys463Arg || n/a || None
|
| Exon 11|| Gly478Ser || TMD 10 || None
|
| Exon 12 || Phe528Cys || n/a || None
|
| Exon 13 || Tyr548His || n/a || None
|}
Abbreviations: TMD, transmembrane domain; n/a, non applicable. For the table above, refer to this table of standard amino acid abbreviations. This notation for missense mutations, take Val69Ile for example, indicates that amino acid Val69 was changed to Ile.
| Локация | Вариант аминокислоты | ТМД (если известно) | Связанное заболевание |
|---|---|---|---|
| Экзон 2 | Val69Ile | ТМД 1 | Отсутствует |
| Экзон 3 | Thr99Ile | ТМД 2 | Отсутствует |
| Экзон 5 | Val245Ile | ТМД 4 | Отсутствует |
| Экзон 6 | Asn292Thr | н/д | Отсутствует |
| Экзон 8 | Val356Leu | н/д | Отсутствует |
| Экзон 8 | Ala369Pro | н/д | Отсутствует |
| Экзон 8 | Asn375Ser | н/д | Отсутствует |
| Экзон 10 | Val449Ile | ТМД 9 | Отсутствует |
| Экзон 10 | Ala457Pro | ТМД 9 | Ортостатическая непереносимость |
| Экзон 10 | Lys463Arg | н/д | Отсутствует |
| Экзон 11 | Gly478Ser | ТМД 10 | Отсутствует |
| Экзон 12 | Phe528Cys | н/д | Отсутствует |
| Экзон 13 | Tyr548His | н/д | Отсутствует |
The norepinephrine transporter (NET), also known as noradrenaline transporter (NAT), is a protein that in humans is encoded by the solute carrier family 6 member 2 (SLC6A2) gene. NET is a monoamine transporter and is responsible for the sodium chloride (Na+/Cl−) dependent reuptake of extracellular norepinephrine (NE), which is also known as noradrenaline. NET can also reuptake extracellular dopamine (DA). The reuptake of these two neurotransmitters is essential in regulating concentrations in the synaptic cleft. NETs, along with the other monoamine transporters, are the targets of many antidepressants and recreational drugs. In addition, an overabundance of NET is associated with ADHD. There is evidence that single nucleotide polymorphisms in the NET gene (SLC6A2) may be an underlying factor in some of these disorders. psychiatric disorders, and orthostatic intolerance. Thus far, however, the only confirmed direct association between a SNP and a clinical condition is that of the SNP, Ala457Pro, and orthostatic intolerance. |
! Location ! ! Amino Acid Variant ! ! TMD (if known) ! ! Related Disease
|
| Exon 2 || Val69Ile || TMD 1 || None
|
| Exon 3 || Thr99Ile || TMD 2 || None
|
| Exon 5 || Val245Ile || TMD 4 || None
|
| Exon 6 || Asn292Thr || n/a || None
|
| Exon 8 || Val356Leu || n/a || None
|
| Exon 8 || Ala369Pro || n/a || None
|
| Exon 8 || Asn375Ser || n/a || None
|
| Exon 10 || Val449Ile || TMD 9 || None
|
| Exon 10 || Ala457Pro || TMD 9 || Orthostatic intolerance
|
| Exon 10 || Lys463Arg || n/a || None
|
| Exon 11|| Gly478Ser || TMD 10 || None
|
| Exon 12 || Phe528Cys || n/a || None
|
| Exon 13 || Tyr548His || n/a || None
|}
Abbreviations: TMD, transmembrane domain; n/a, non applicable. For the table above, refer to this table of standard amino acid abbreviations. This notation for missense mutations, take Val69Ile for example, indicates that amino acid Val69 was changed to Ile.
Сокращения: ТМД – трансмембранный домен; н/д – не применимо. Для таблицы выше обратитесь к таблице стандартных аббревиатур аминокислот. Данная нотация для миссенс-мутаций, например Val69Ile, указывает на то, что аминокислота Val69 была заменена на Ile.
The norepinephrine transporter (NET), also known as noradrenaline transporter (NAT), is a protein that in humans is encoded by the solute carrier family 6 member 2 (SLC6A2) gene. NET is a monoamine transporter and is responsible for the sodium chloride (Na+/Cl−) dependent reuptake of extracellular norepinephrine (NE), which is also known as noradrenaline. NET can also reuptake extracellular dopamine (DA). The reuptake of these two neurotransmitters is essential in regulating concentrations in the synaptic cleft. NETs, along with the other monoamine transporters, are the targets of many antidepressants and recreational drugs. In addition, an overabundance of NET is associated with ADHD. There is evidence that single nucleotide polymorphisms in the NET gene (SLC6A2) may be an underlying factor in some of these disorders. psychiatric disorders, and orthostatic intolerance. Thus far, however, the only confirmed direct association between a SNP and a clinical condition is that of the SNP, Ala457Pro, and orthostatic intolerance. |
! Location ! ! Amino Acid Variant ! ! TMD (if known) ! ! Related Disease
|
| Exon 2 || Val69Ile || TMD 1 || None
|
| Exon 3 || Thr99Ile || TMD 2 || None
|
| Exon 5 || Val245Ile || TMD 4 || None
|
| Exon 6 || Asn292Thr || n/a || None
|
| Exon 8 || Val356Leu || n/a || None
|
| Exon 8 || Ala369Pro || n/a || None
|
| Exon 8 || Asn375Ser || n/a || None
|
| Exon 10 || Val449Ile || TMD 9 || None
|
| Exon 10 || Ala457Pro || TMD 9 || Orthostatic intolerance
|
| Exon 10 || Lys463Arg || n/a || None
|
| Exon 11|| Gly478Ser || TMD 10 || None
|
| Exon 12 || Phe528Cys || n/a || None
|
| Exon 13 || Tyr548His || n/a || None
|}
Abbreviations: TMD, transmembrane domain; n/a, non applicable. For the table above, refer to this table of standard amino acid abbreviations. This notation for missense mutations, take Val69Ile for example, indicates that amino acid Val69 was changed to Ile.
Генетические вариации
Эпигенетический механизм (гиперметилирование CpG-островов в промоторной области гена NET), приводящий к снижению экспрессии транспортера норадреналина (норэпинефрина) и, как следствие, к фенотипу нарушения нейронального обратного захвата норэпинефрина, был вовлечен как в синдром постуральной ортостатической тахикардии, так и в паническое расстройство. rs5569 является вариантом гена SLC6A2.
Структура
Транспортер норэпинефрина состоит из 12 трансмембранных доменов (ТМД). Внутриклеточная часть содержит аминогруппу ( ) и карбоксильную группу (COOH). Кроме того, между ТМД 3 и 4 расположена большая внеклеточная петля. Белок состоит из 617 аминокислот. Как NET, так и дофаминовый транспортер (DAT) способны транспортировать норэпинефрин и дофамин. Обратный захват норэпинефрина и дофамина необходим для регуляции концентрации моноаминовых нейротрансмиттеров в синаптической щели. Транспортер также способствует поддержанию гомеостатического баланса пресинаптического нейрона. Норэпинефрин (НЭ) высвобождается из норадренергических нейронов, иннервирующих как ЦНС, так и ПНС. НЭ, также известный как норадреналин (НА), играет важную роль в контроле настроения, возбуждения, памяти, обучения и восприятия боли. НЭ является частью симпатической нервной системы. Нарушение регуляции удаления норэпинефрина посредством NET связано со многими нейропсихиатрическими заболеваниями, которые будут рассмотрены ниже. Кроме того, многие антидепрессанты и психоактивные вещества конкурируют с НЭ за связывание с NET. Аминокислотная последовательность NET содержит несколько участков, связанных с фосфорилированием протеинкиназами.
Терапевтическое применение
Ингибирование норэпинефрин-транспортера (НЭТ) имеет потенциальное терапевтическое применение в лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), злоупотребления психоактивными веществами, нейродегенеративных расстройств (например, болезни Альцгеймера (БД) и болезни Паркинсона (БП)) и клинической депрессии. СНРИ также блокируют обратный захват дофамина, накапливая его в синапсе. Однако DAT, основной способ выведения дофамина из клетки, может снижать концентрацию дофамина в синапсе при блокировке НЭТ. На протяжении многих лет препаратами первого выбора для лечения расстройств настроения, таких как депрессия, были ТЦА, такие как дезипрамин (Норпрамин), нортриптилин (Арентил, Памелор), протриптилин (Вивактил) и амоксапин (Асендин).
СДВГ
Существует множество лекарственных препаратов для лечения СДВГ. Декстроамфетамин (Dexedrine, Dextrostat), Аддералл, метилфенидат (Ritalin, Metadate, Concerta, Daytrana) и лиздексамфетамин (Vyvanse) блокируют обратный захват катехоламинов дофамина и норадреналина посредством моноаминотранспортеров (включая NET), тем самым повышая уровень этих нейротрансмиттеров в мозге. Сильный селективный ингибитор обратного захвата норадреналина (СИОЗН), атомоксеттин (Strattera), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения СДВГ у взрослых. Роль NET при СДВГ аналогична ее роли в облегчении симптомов депрессии. Атомоксетин блокирует NET и повышает уровень норадреналина в мозге. Это может улучшить способность к концентрации, снизить импульсивность и уменьшить гиперактивность как у детей, так и у взрослых с СДВГ.
Кокаин
Кокаин – мощный психостимулятор, один из наиболее распространенных веществ, используемых в рекреационных целях. Кокаин является неселективным ингибитором обратного захвата норадреналина, серотонина и дофамина, что препятствует их обратному поглощению в пресинаптический терминал.
Амфетамины
Амфетамины оказывают на уровни норэпинефрина воздействие, сходное с воздействием кокаина, поскольку оба вещества повышают уровень норэпинефрина в мозге. Амфетамины и подобные им препараты являются субстратами для моноаминовых транспортеров, включая NET, что приводит к изменению направления транспорта нейротрансмиттеров. Амфетамины вызывают значительное накопление норэпинефрина во внеклеточном пространстве.
Дальнейшие исследования
Роль норадренергической системы в развитии многих заболеваний мозга подчеркивает важность понимания (дис)регуляции транспортера. Полная модель белков, ассоциированных с транспортером, будет полезна при разработке лекарственных препаратов для лечения таких заболеваний, как шизофрения, аффективные расстройства и нарушения автономной нервной системы. Недавно открытые механизмы работы транспортера, включая его способность действовать обратимо и функционировать как ионный канал, открывают новые направления исследований. Единственная установленная исследователями взаимосвязь заключается в положительной корреляции между повышенным уровнем норадреналина в мозге и спинномозговой жидкости (CSF) и активностью при шизофрении. Флуоресцентные субстраты для транспортера также могут использоваться для мониторинга скорости транспорта в изолированных органах или тканях, хотя они не подходят для клинической визуализации.