Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Жоғары тиімді антибиотиктер класы
Class of highly effective antibiotic agents
Карбапенемдер – ауыр бактериялық инфекцияларды емдеуде ең көп қолданылатын, өте тиімді антибиотиктер класы. Бұл антибиотиктер класы көбінесе белгілі немесе күдікті көп дәріге төзімді (МДР) бактериялық инфекциялар үшін резервте сақталады. Пенициллиндер мен цефалоспориндер сияқты, карбапенемдер де бета-лактам антибиотиктері класына жатады, олар бактерияларды пенициллинді байланыстыратын ақуыздарға байланыстыру арқылы өлтіреді, соның салдарынан бактериялық жасуша қабырғасының синтезін тежейді. Дегенмен, бұл препараттардың әрқайсысы көптеген цефалоспориндер мен пенициллиндерге қарағанда кеңірек әсер спектрін көрсетеді. Сонымен қатар, карбапенемдерге басқа бета-лактамдарға тіпті антибиотиктерге қарсы тұрудың пайда болуы да көбінесе әсер етпейді. Карбапенемдік антибиотиктер алғаш рет Merck & Co компаниясында Streptomyces cattleya-дан алынған табиғи зат – карбапенем тиенамициннен жасалған. Соңғы жылдары карбапенемдерге төзімділіктің артуына байланысты алаңдаушылық туды, себебі карбапенемге төзімді бактериялар (мысалы, Klebsiella pneumoniae және басқа карбапенемге төзімді Enterobacteriaceae) қоздырған инфекцияларды емдеу үшін аз ғана терапиялық мүмкіндіктер бар.
Carbapenems are a class of very effective antibiotic agents most commonly used for treatment of severe bacterial infections. This class of antibiotics is usually reserved for known or suspected multidrug resistant (MDR) bacterial infections. Similar to penicillins and cephalosporins, carbapenems are members of the beta lactam antibiotics drug class, which kill bacteria by binding to penicillin binding proteins, thus inhibiting bacterial cell wall synthesis. However, these agents individually exhibit a broader spectrum of activity compared to most cephalosporins and penicillins. Furthermore, carbapenems are typically unaffected by emerging antibiotic resistance, even to other beta lactams. Carbapenem antibiotics were originally developed at Merck & Co. from the carbapenem thienamycin, a naturally derived product of Streptomyces cattleya. Concern has arisen in recent years over increasing rates of resistance to carbapenems, as there are few therapeutic options for treating infections caused by carbapenem resistant bacteria (such as Klebsiella pneumoniae and other carbapenem resistant Enterobacteriaceae).
Іш ішегінің инфекциялары
Карбапенем эртапенем – Американың жұқпалы аурулар қоғамы ұсынатын, қауымдық инфекциялардың орташа және шамалы ауырлық деңгейіндегі іш қуысы инфекцияларын емдеуге арналған бірінші қатарлы препараттардың бірі. Антипсевдомональді активтілігі бар дорипенем, импипенем және меропенем сияқты препараттар осы науқастар тобына ұсынылмайды. Дорипенем, импипенем және меропенем жоғары тәуекелді қауымдық іш қуысы инфекцияларына және ауруханада жұққан іш қуысы инфекцияларына ұсынылады.
The carbapenem ertapenem is one of several first line agents recommended by the Infectious Disease Society of America for the empiric treatment of community acquired intra abdominal infections of mild to moderate severity. Agents with anti pseudomonal activity, including doripenem, imipenem, and meropenem, are not recommended in this population. Doripenem, imipenem, and meropenem are recommended for high risk community acquired abdominal infections and for abdominal infections that are hospital acquired.
Уринарлық жолдардың асқынулары
2015 жылғы жүйелі шолу күрделі несеп жолдарының инфекциясын емдеу үшін ең тиімді антимикробтық режимді анықтауға қолдау көрсететін аз ғана мәліметтерді көрсетті, бірақ дорипенеммен емдеудің жоғары тиімділігін растайтын үш жоғары сапалы зерттеу анықталды, соның ішінде левофлоксацинге резистентті E. coli инфекциясы бар пациенттерде де.
A 2015 systematic review found little evidence that would support the identification of a best antimicrobial regimen for complicated urinary tract infections, but identified three high quality trials supporting high cure rates with doripenem, including in patients with levofloxacin resistant E. coli infections.
Өкпе ауруы
Карбапенемдер – импипенем және меропенем, Американың торақтық қоғамы мен Американың жұқпалы аурулар қоғамы ауруханада кеш пайда болған немесе вентилятормен байланысты пневмониясы бар пациенттерге, әсіресе Pseudomonas, Acinetobacter немесе кеңейтілген спектрлі бета-лактамаза продуцирлейтін Enterobacteriaceae патогендері күдікті болған жағдайларда, бірінші қатарлы емдеудің бірнеше нұсқасының бірі ретінде ұсынады. Pseudomonas инфекцияларын емдеу кезінде резистенттіліктің дамуын болдырмау үшін, әдетте аминогликозидтермен бірге комбинациялық терапия ұсынылады. Карбапенемдер қауымдық пневмонияны емдеуде сирек қолданылады, себебі қауымдық штаммдардың көптеген жауапты патогендері (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атипикалық бактериялар және Enterobacteriaceae) әдетте тар спектрлі және/немесе ауызбен қабылданатын фторхинолондар, амоксициллин немесе азитромицин сияқты препараттарға сезімтал. Имипенем және меропенем P. aeruginosa күдікті патоген ретінде қаралатын жағдайларда тиімді.
The carbapenems imipenem and meropenem are recommended by the American Thoracic Society and the Infectious Disease Society of America as one of several first line therapy options for people with late onset hospital acquired or ventilator associated pneumonia, especially when Pseudomonas, Acinetobacter, or extended spectrum beta lactamase producing Enterobacteriaceae are suspected pathogens. Combination therapy, typically with an aminoglycoside, is recommended for Pseudomonas infections to avoid resistance development during treatment. Carbapenems are less commonly used in the treatment of community acquired pneumonia, as community acquired strains of the most common responsible pathogens (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenazae, atypical bacteria, and Enterobactericeace) are typically susceptible to narrower spectrum and/or orally administered agents such as fluoroquinolones, amoxicillin, or azithromycin. Imipenem and meropenem are useful in cases in which P. aeruginosa is a suspected pathogen.
Қан ағыны инфекциялары
2015 жылғы мета-талдау антипсевдомональды пенициллин бета-лактамаза ингибиторының комбинациясы – пиперациллин-тазобактамы сепсиспен ауыратын науқастарда карбапенеммен емдеумен салыстырылатын нәтижелер беретінін көрсетті. 2015 жылы Ұлттық денсаулық сақтау және медициналық қызметтер институты пиперациллин-тазобактамын нейтропениялық қатерлі ісікпен ауыратын науқастардағы қан ағыны инфекцияларын емдеу үшін бірінші қатарлы терапия ретінде ұсынды. Көлемі кеңейтілген спектрлі бета-лактамаза өндіретін Enterobacteriaceae қоздырған қан ағыны инфекцияларында карбапенемдер баламалы емдеуге қарағанда тиімдірек.
A 2015 meta analysis concluded that the anti pseudomonal penicillin beta lactamase inhibitor combination piperacillin tazobactam gives results equivalent to treatment with a carbapenem in patients with sepsis. In 2015, the National Institute for Health and Care Excellence recommended piperacillin tazobactam as first line therapy for the treatment of bloodstream infections in neutropenic cancer patients. For bloodstream infections known to be due to extended spectrum beta lactamase producing Enterobacteriaceace, carbapenems are superior to alternative treatments.
Қызмет спектрі
Карбапенемдер грамтеріс бактерияларға қарсы кең спектрлі әсер етеді, ал грамположит бактерияларға қарсы әсері біршама тар. Жұқпалы аурудың қоздырғышы анықталғанға дейін емдеу мақсатында қолданылатын эмпирикалық терапияда, олар көбінесе грамположит бактерияларға қарсы кең спектрлі әсер ететін тағы бір препаратпен біріктіріледі.
Carbapenems exhibit broad spectrum activity against gram negative bacteria and somewhat narrower activity against gram positive bacteria. For empiric therapy treatment of infections prior to identification of the responsible pathogen) they are often combined with a second drug having broader spectrum gram positive activity.
Грам-негативті патогендер
Карбапенемдер – импипенем, дорипенем және меропенемнің әсер ету спектріне Enterobacteriaceace тұқымдасының көпшілігі кіреді, оның ішінде Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis және Serratia marcescens. Белсенділігі кең спектрлі бета-лактамазалардың өндірілуіне байланысты цефалоспориндерге резистентті E. coli және K. pneumoniae штаммдарының көпшілігіне қарсы сақталады. Имипенем, дорипенем және меропенем Pseudomonas aeruginosa және Acinetobacter тұқымдасының көпшілігіне қарсы да жақсы әсер етеді. Бұл патогендерге қарсы байқалатын әсер ерекше құнды, себебі олар көптеген басқа антибиотиктер кластарына табиғи түрде резистентті. Сонымен қатар, карбапенемдер ұстамаларға қарсы вальпроин қышқылын қабылдайтын науқастарға қолдануға қарсы көрсетіледі, өйткені ол вальпроин қышқылының концентрациясын 90%-ға дейін төмендетуі мүмкін.
The spectrum of activity of the carbapenems imipenem, doripenem, and meropenem includes most Enterobacteriaceace species, including Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, and Serratia marcescens. Activity is maintained against most strains of E. coli and K. pneumoniae that are resistant to cephalosporins due to the production of extended spectrum beta lactamases. Imipenem, doripenem, and meropenem also exhibit good activity against most strains of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. The observed activity against these pathogens is especially valued as they are intrinsically resistant to many other antibiotic classes. Furthermore, carbapenems are also contraindicated in patients who are taking valproic acid for seizures, as it has been shown to decrease valproic acid concentrations by as much as 90%.
Жағымсыз әсерлер
Карбапенемдермен емделген адамдарда ауыр және кейде өлімге әкелетін аллергиялық реакциялар туындауы мүмкін. Импенемнің де, меропенемнің де дозасын шектейтін уытты әсері - құрысулар. Карбапенемдермен немесе басқа кең спектрлі антибиотиктермен емделген адамдарда Clostridium difficile байланысты диарея дамуы мүмкін. Пенициллинге аллергиясы барлар карбапенемдерге айқын сезімталдық реакциясын білдіруі мүмкін.
Serious and occasionally fatal allergic reactions can occur in people treated with carbapenems. Seizures are a dose limiting toxicity for both imipenem and meropenem. Clostridium difficile related diarrhea may occur in people treated with carbapenems or other broad spectrum antibiotics. Those with an allergy to penicillin may develop a cross sensitivity to carbapenems.
Enterobacteriaceae тұқымдасы
Энтеробактериялар – зәр жолының инфекцияларына, іш инфекцияларына және ауруханада жұққан пневмонияға себеп болатын кең таралған патогендер. 2007 мен 2011 жылдар аралығында Канада ауруханаларынан оқшауланған Escherichia coli штамдарының арасында кең спектрлі бета-лактамазалар (ESBL) өндіретіндердің үлесі 3,4%-дан 4,1%-ға дейін артты; ал Klebsiella pneumoniae штамдары арасында ESBL өндірушілердің үлесі 1,5%-дан 4,0%-ға дейін өсті. Бұл штамдар бета-лактамаза өндіретін энтеробактерияларды емдеу үшін жасалған үшінші буын цефалоспориндерге төзімді, ал карбапенемдер көбінесе таңдаулы емдеу ретінде қарастырылады. Соңғы кезде көптеген елдерде ESBL-ді де, карбапенемазаны да (мысалы, Klebsiella pneumoniae carbapenemase – KPC) өндіретін энтеробактериялардың таралуы күрт өсті. 2013 жылы грек Klebsiella pneumoniae штамдарының 70%-ы үшінші буын цефалоспориндерге, ал 60%-ы карбапенемдерге төзімді болды. Мұндай көп дәріге төзімді энтеробактериялардың таралуының артуы және оларды емдеудің қиындығы 1950 жылдары ашылған, бірақ уыттылығының жоғары деңгейіне байланысты соңғы уақытқа дейін сирек қолданылған колстин сияқты антибиотиктерді қайта қолдануға алып келді. Балалар реанимациялық бөлімдерінде (Каир, Египет) карбапенемге төзімді энтеробактериялардың таралуы 24%-ды құрады, ал карбапенемаза гендерінің әртүрлі түрлері карбапенемге төзімді энтеробактериялардың 80%-ында анықталды, олардың арасында blaOXA 48 гені басым болды.
Enterobacteriaceae are common pathogens responsible for urinary tract infections, abdominal infections, and hospital acquired pneumonia. Between 2007 and 2011, the percentage of Escherichia coli isolates from Canadian hospitals that produce extended spectrum beta lactamases (ESBL) increased from 3.4% to 4.1%; among Klebsiella pneumoniae isolates ESBL producers increased from 1.5% to 4.0%. These strains are resistant to third generation cephalosporins that were developed for the treatment of beta lactamase producing Enterobacteriaceae and carbapenems are generally regarded as the treatment of choice. More recently, many countries have experienced a dramatic upswing in the prevalence of Enterobacteriaceae that produce both ESBLs and carbapenemases such as the Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). As of 2013, 70% of Greek Klebsiella pneumoniae isolates are resistant to third generation cephalosporins and 60% are resistant to carbapenems. The growing prevalence and difficulty of treating such multi drug resistant Enterobacteriaceae has led to a renaissance of the use of antibiotics such as colistin, which was discovered in the 1950s but rarely used until recently due to unattractive levels of toxicity. Prevalence of carbapenem resistant Enterobacteriaceae in paediatric intensive care units (Cairo, Egypt) was 24% and various genes of carbapenemases were detected in 80% of carbapenem resistant Enterobacteriaceae with dominance of blaOXA 48.
Pseudomonas aeruginosa және Acinetobacter baumannii
Ауруханаға жатқан адамдарда Pseudomonas aeruginosa және Acinetobacter baumanni бактерияларынан туындайтын инфекциялар жиі кездеседі. Бұл бактериялар антибиотиктерге жоғары дәрежеде тұрақтылық көрсетеді, себебі олардың резистенттілік механизмдерінің кең спектрі бар. Антибиотиктер Pseudomonas және Acinetobacter бактерияларының сыртқы мембранасын Enterobacteriaceae бактерияларының сыртқы мембранасына қарағанда шамамен 100 есе баяу өтеді, себебі олар кіру арнасы өте тар болатын пориндерді пайдаланады. Сонымен қатар, антибиотиктердің әсерінен порин деңгейі төмендеуі мүмкін. Порин арналарынан сәтті өтетін антибиотикалық молекулалар эффлюкс сорғылары арқылы шығарылып тасталуы мүмкін. Порин OprD2 деңгейінің төмендеуі – импипенемге қарсы тұрудың маңызды себебі. Enterobacteriaceae бактериялары сияқты, Pseudomonas және Acinetobacter да бета-лактамазаларды қоса алғанда, антибиотиктерді белсенділігін жоятын ферменттердің кең ауқымын өндіре алады. Pseudomonas индукцияланатын кең спектрлі бета-лактамаза AmpC-ні өндіреді, ол бета-лактамазаларға жауап ретінде пайда болады. Индукцияланатын AmpC экспрессиясының, нашар мембрана өткізгіштігінің және эффлюкс сорғыларының үйлесімі Pseudomonas-ды көптеген бета-лактамазаларға төзімді етеді. Pseudomonas инфекциясында карбапенемдердің клиникалық тиімділігі, олар AmpC-ні күшті индукцияласа да, нашар субстраттар болуымен байланысты. Карбапенемдерді ыдыратуға қабілетті бета-лактамазаларды, мысалы, Нью-Дели металло-бета-лактамазасын өндіретін Pseudomonas штаммдарының анықталуы, емделмейтін Pseudomonas инфекцияларының пайда болуына қатысты алаңдаушылықты арттырды.
Infections caused by the non fermenting gram negative bacteria Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumanni are most commonly encountered in hospitalized people. These bacteria exhibit an unusually high level of intrinsic resistance to antibiotics due to their expression of a wide range of resistance mechanisms. Antibiotics cross the outer membrane of Pseudomonas and Acinetobacter approximately 100 times more slowly than they cross the outer membrane of Enterobacteriaceae, due in part to their use of porins that can adopt a conformation having a very restricted entry channel. Further, the porin levels may be down regulated in response to antibiotic exposure. Antibiotic molecules that successfully traverse the porin channels may be removed by efflux pumps. Downregulation of the porin OprD2 is an important contributor to imipenem resistance. Like the Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter can express a wide range of antibiotic deactivitating enzymes, including beta lactamases. Pseudomonas produces an inducible broad spectrum beta lactamase, AmpC, that is produced in response to beta lactam exposure. The combination of inducible AmpC expression, poor membrane permeability, and efflux pumps make Pseudomonas resistant to most beta lactams. The clinical efficacy of carbapenems in Pseudomonas infection arises in part because, while they are strong inducers of AmpC, they are poor substrates. The identification of Pseudomonas strains that produce beta lactamases capable of cleaving carbapenems, such as the New Delhi metallo beta lactamase has raised increasing concern regarding the potential for an era of untreatable Pseudomonas infections.
Құрылымы
Құрылысы тұрғысынан карбапенемдер пенициллиндерге (пенамдарға) өте ұқсас, бірақ құрылымның 1-орындағы күкірт атомы көміртек атомымен алмастырылған, сондай-ақ қосымша қанықпаушылық енгізілген – осыдан олардың тобының атауы, карбапенемдер деген ат шыққан.
In terms of structure, the carbapenems are very similar to the penicillins (penams), but the sulfur atom in position 1 of the structure has been replaced with a carbon atom, and an unsaturation has been introduced—hence the name of the group, the carbapenems.
Топтар
Карбапенемдер топтарға бөлінеді, мұнда ертапенем 1-топтың жалғыз өкілі болып табылады. 2-топқа жататын карбапенемдер (имипенем, меропенем және дорипенем) Псевдомонас және Ацинетобактер сияқты көп резистентті грам-теріс (МРГН) бактерияларға, әсіресе оларға қарсы тиімділігімен ерекшеленеді.
Carbapenems are further broken down into groups with ertapenem being the lone member of group 1. Group 2 carbapenems (imipenem, meropenem, and doripenem) are identified by their efficacy with respect to multiresistant gram negative (MDRGN) bacteria such as Pseudomonas and Acinetobacter species.
Биосинтез
Карбапенемдер ядролық сақина жүйесі қалыптасатын алғашқы биосинтездік қадамдарды ортақ деп есептеледі. Малонил-КоА, глютамат-5-семиальдегидпен бір мезгілде бес мүшелі сақинаның пайда болуымен конденсацияланады. Содан кейін, β-лактам синтетазасы β-лактам мен қаныққан карбапенам ядросын қалыптастыру үшін АТФ-ты пайдаланады. Одан әрі окислеу және сақинаның инверсиясы негізгі карбапенемді қамтамасыз етеді.
The carbapenems are thought to share their early biosynthetic steps in which the core ring system is formed. Malonyl CoA is condensed with glutamate 5 semialdehyde with concurrent formation of the five membered ring. Next, a β lactam synthetase uses ATP to form the β lactam and the saturated carbapenam core. Further oxidation and ring inversion provides the basic carbapenem .
Әкімшілік
Кең спектрлі әсеріне, резистенттілік пайда болуын болдырмау қажеттілігіне және жалпы алғанда, ауыз жолымен сіңу қабілетінің нашар болуына байланысты, олар ауыр инфекциялар үшін аурухана жағдайында көкейкеш арқылы (интравенно) тағайындалады. Дегенмен, тиімді ауыздық карбапенемді жасау жөніндегі зерттеулер жалғастырылуда.
Due to their expanded spectra, the desire to avoid generation of resistance and the fact that, in general, they have poor oral bioavailability, they are administered intravenously in hospital settings for more serious infections. However, research is underway to develop an effective oral carbapenem.