Введение

Класс высокоэффективных антибиотиков

Карбапенемы – это класс очень эффективных антибиотиков, наиболее часто используемых для лечения тяжелых бактериальных инфекций. Этот класс антибиотиков обычно резервируется для лечения известных или подозреваемых бактериальных инфекций, устойчивых к множеству лекарственных средств (МРБ). Подобно пенициллинам и цефалоспоринам, карбапенемы относятся к классу бета-лактамных антибиотиков, которые уничтожают бактерии, связываясь с пенициллинсвязывающими белками, тем самым подавляя синтез бактериальной клеточной стенки. Однако, каждый из этих препаратов демонстрирует более широкий спектр активности по сравнению с большинством цефалоспоринов и пенициллинов. Более того, карбапенемы, как правило, не затрагиваются развивающейся устойчивостью к антибиотикам, даже к другим бета-лактамам. Карбапенемные антибиотики были первоначально разработаны в компании Merck & Co. на основе карбапенема тиенамицина – природного продукта, выделенного из Streptomyces cattleya. В последние годы вызывает беспокойство растущая частота устойчивости к карбапенемам, поскольку существует ограниченное количество терапевтических возможностей для лечения инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам (например, Klebsiella pneumoniae и другими карбапенем-устойчивыми энтеробактериями).

Внутренние инфекции брюшной полости

Карбапенем эртапенем является одним из нескольких препаратов первой линии, рекомендованных Американским обществом инфекционных заболеваний для эмпирической терапии внутрибрюшных инфекций легкой и умеренной степени тяжести, приобретенных в обществе. Препараты, обладающие антипсевдомонадной активностью, включая дорипенем, имипенем и меропенем, не рекомендуются для этой категории пациентов. Дорипенем, имипенем и меропенем рекомендуются при инфекциях брюшной полости, приобретенных в обществе с высоким риском, а также при инфекциях брюшной полости, приобретенных в стационаре.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

В систематическом обзоре 2015 года было обнаружено мало доказательств, подтверждающих возможность определения оптимального антимикробного режима при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, однако были выявлены три высококачественных исследования, демонстрирующих высокие показатели излечения при применении дорипенема, включая пациентов с инфекциями, вызванными E. coli, устойчивой к левофлоксацину.

Пневмония

Карбапенемы имипенем и меропенем рекомендованы Американским торакальным обществом и Обществом инфекционных болезней Америки в качестве одного из нескольких вариантов терапии первой линии для пациентов с пневмонией, развившейся в поздние сроки после госпитализации или связанной с искусственной вентиляцией легких, особенно при подозрении на возбудителей Pseudomonas, Acinetobacter или энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра. Для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas, рекомендуется комбинированная терапия, как правило, с аминогликозидом, для предотвращения развития устойчивости в процессе лечения. Карбапенемы реже используются при лечении пневмонии, приобретенной в обществе, поскольку штаммы наиболее распространенных возбудителей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атипичные бактерии и Enterobacteriaceae) обычно чувствительны к препаратам более узкого спектра и/или лекарственным средствам для перорального применения, таким как фторхинолоны, амоксициллин или азитромицин. Имипенем и меропенем эффективны в случаях, когда P. aeruginosa подозревается в качестве возбудителя.

Инфекции кровотока

В метаанализе 2015 года было заключено, что комбинация антипсевдомонального пенициллина с ингибитором бета-лактамазы – пиперациллин/тазобактам – демонстрирует результаты, сопоставимые с лечением карбапенемами у пациентов с сепсисом. В 2015 году Национальный институт здоровья и клинического совершенства рекомендовал пиперациллин/тазобактам в качестве терапии первой линии для лечения инфекций кровотока у онкологических пациентов с нейтропенией. При инфекциях кровотока, вызванных энтеробактериями, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, карбапенемы превосходят альтернативные методы лечения.

Спектр деятельности

Карбапенемы демонстрируют широкий спектр активности в отношении грамотрицательных бактерий и несколько более узкий – в отношении грамположительных бактерий. Для эмпирической терапии (лечения инфекций до идентификации возбудителя) их часто комбинируют со вторым препаратом, обладающим более широким спектром активности против грамположительных бактерий.

Грам-отрицательные патогены

Спектр активности карбапенемных антибиотиков импинем, дорипенем и меропенем охватывает большинство видов Enterobacteriaceae, включая Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis и Serratia marcescens. Активность сохраняется в отношении большинства штаммов E. coli и K. pneumoniae, устойчивых к цефалоспоринам из-за продукции бета-лактамаз расширенного спектра. Имипенем, дорипенем и меропенем также демонстрируют хорошую активность против большинства штаммов Pseudomonas aeruginosa и видов Acinetobacter. Наблюдаемая активность против этих патогенов особенно ценна, поскольку они обладают врожденной устойчивостью ко многим другим классам антибиотиков. Кроме того, карбапенемы противопоказаны пациентам, принимающим вальпроевую кислоту для лечения судорог, поскольку было показано, что они могут снижать концентрацию вальпроевой кислоты до 90%.

Побочные эффекты

У пациентов, получающих карбапенемы, могут возникать серьезные и иногда смертельные аллергические реакции. Судороги являются дозолимитирующей токсичностью как для имипенема, так и для меропенема. Диарея, связанная с Clostridium difficile, может возникнуть у пациентов, получающих карбапенемы или другие антибиотики широкого спектра действия. У людей с аллергией на пенициллин может развиться перекрестная чувствительность к карбапенемам.

Enterobacteriaceae (семейство энтеробактерий)

Энтеробактерии – распространенные патогены, вызывающие инфекции мочевыводящих путей, инфекции брюшной полости и госпитальную пневмонию. В период с 2007 по 2011 год процент изолятов Escherichia coli из канадских больниц, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), увеличился с 3,4% до 4,1%; среди изолятов Klebsiella pneumoniae продуцентов ESBL увеличилось с 1,5% до 4,0%. Эти штаммы устойчивы к цефалоспоринам третьего поколения, разработанным для лечения энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы, и карбапенемы обычно считаются препаратами выбора. В последнее время во многих странах наблюдается резкий рост распространенности энтеробактерий, продуцирующих как ESBL, так и карбапенемазы, такие как Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). По данным на 2013 год, 70% изолятов Klebsiella pneumoniae из Греции устойчивы к цефалоспоринам третьего поколения, а 60% – к карбапенемам. Растущая распространенность и сложность лечения таких мультирезистентных энтеробактерий привели к возрождению использования антибиотиков, таких как колистин, который был открыт в 1950-х годах, но до недавнего времени редко применялся из-за неприемлемого уровня токсичности. Распространенность энтеробактерий, устойчивых к карбапенемам, в отделениях интенсивной терапии для детей (Каир, Египет) составила 24%, при этом различные гены карбапенемаз были обнаружены в 80% энтеробактерий, устойчивых к карбапенемам, с преобладанием blaOXA 48.

Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii

Инфекции, вызванные неферментирующими грам-отрицательными бактериями Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanni, чаще всего встречаются у госпитализированных пациентов. Эти бактерии демонстрируют необычно высокий уровень врожденной устойчивости к антибиотикам из-за экспрессии широкого спектра механизмов резистентности. Антибиотики проникают через внешнюю мембрану Pseudomonas и Acinetobacter примерно в 100 раз медленнее, чем через внешнюю мембрану Enterobacteriaceae, что частично связано с использованием ими поринов, способных принимать конформацию с очень узким каналом для проникновения. Более того, уровень экспрессии поринов может снижаться в ответ на воздействие антибиотиков. Молекулы антибиотиков, успешно проходящие через пориновые каналы, могут удаляться с помощью эффлюксных насосов. Пониженная регуляция порина OprD2 является важным фактором, способствующим устойчивости к имипенему. Подобно энтеробактериям, Pseudomonas и Acinetobacter могут экспрессировать широкий спектр ферментов, инактивирующих антибиотики, включая бета-лактамазы. Pseudomonas продуцирует индуцируемую бета-лактамазу широкого спектра действия, AmpC, экспрессия которой повышается в ответ на воздействие бета-лактамов. Сочетание индуцируемой экспрессии AmpC, низкой проницаемости мембраны и эффлюксных насосов делает Pseudomonas устойчивым к большинству бета-лактамов. Клиническая эффективность карбапенемов при инфекциях, вызванных Pseudomonas, частично обусловлена тем, что они являются сильными индукторами AmpC, но плохими субстратами для нее. Выявление штаммов Pseudomonas, продуцирующих бета-лактамазы, способные расщеплять карбапенемы, такие как Нью-Делийская металлическая бета-лактамаза, вызывает растущую обеспокоенность в связи с потенциальной возможностью наступления эры инфекций Pseudomonas, не поддающихся лечению.

Структура

По структуре карбапенемы очень похожи на пенициллины (пенамы), но атом серы в положении 1 структуры заменен атомом углерода, и введена ненасыщенность, что и отражено в названии группы – карбапенемы.

Группы

Карбапенемы далее подразделяются на группы, при этом эртапенем является единственным представителем группы 1. Карбапенемы группы 2 (имипенем, меропенем и дорипенем) характеризуются своей эффективностью в отношении многорезистентных грамотрицательных бактерий (МРГНБ), включая виды Pseudomonas и Acinetobacter.

Биосинтез

Считается, что карбапенемы имеют общие ранние этапы биосинтеза, на которых формируется основная кольцевая система. Малонил-КоА конденсируется с глутамат-5-полуальдегидом с одновременным образованием пятичленного кольца. Затем β-лактамосинтетаза использует АТФ для формирования β-лактама и насыщенного карбапенамного ядра. Последующее окисление и инверсия кольца приводят к образованию базового карбапенема.

Администрация

Из-за широкого спектра действия, стремления избежать развития устойчивости и низкой биодоступности при пероральном приеме, они вводятся внутривенно в стационаре для лечения более тяжелых инфекций. Однако ведутся исследования по разработке эффективной пероральной формы карбапенема.