Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Параличтейтін анестетиктердің түрі, лепто және пахикурарелерді қоса алғанда
Type of paralyzing anesthetic including lepto and pachycurares
соған ұқсас термин – Холинэстеразаны бұғаттаушы препарат
similar term named Cholinesterase–blocking drug
Нейромышекті блоктаушы препараттар немесе нейромышекті блоктаушы агенттер (НМБА) нейромышектік түйісуде берілуді тоқтатып, әсер еткен қаңқа бұлшық еттерінің парализіне әкеледі. Бұл олардың постсинаптикалық ацетилхолин (Nm) рецепторларына әсер етуі арқылы жүзеге асады. Клиникалық қолданыста нейромышектік блокада паралич тудыратын анестезияға қосымша қолданылады, біріншіден, дауыс жолдарының парализіне жеткізу және эндотрахеальды интубацияға рұқсат беру үшін, екіншіден, хирургиялық өрісті оңтайландыру үшін, спонтанды тыныс алуды тежеу және қаңқа бұлшық еттерінің босаңсуын тудыру үшін. Нейромышектік блокатордың дұрыс дозасы тыныс алуға қажетті бұлшықтарды (мысалы, диафрагманы) параличтеуі мүмкін болғандықтан, жеткілікті тыныс алуды сақтау үшін жасанды тыныс алу құрылымы қолжетімді болуы керек. Бұл дәрілер пациенттің қимылын, тыныс алуын немесе тыныс алу аппаратымен үйлесімсіздігін азайтуға көмектеседі және лапароскопия кезінде инфузиялық қысымды төмендетуге мүмкіндік береді. Оның жансақтау бөлімінде қолдануға бірнеше көрсеткіштері бар. Ол интубация кезінде дауыстың қарығуын, сондай-ақ дауыс жолдарының зақымдануын азайтуға көмектеседі. Сонымен қатар, ол өкпе функциясы нашар науқастарда жасанды тыныс алуды жеңілдетуде маңызды рөл атқарады. Пациенттер толық өткізгіштік блокадасы болғаннан кейін де ауырсынуды сезінеді; сондықтан анестезияның пайда болуын болдырмау үшін жалпы анестетиктер және/немесе анальгетиктер де берілуі керек.
Neuromuscular blocking drugs, or Neuromuscular blocking agents (NMBAs), block transmission at the neuromuscular junction, causing paralysis of the affected skeletal muscles. This is accomplished via their action on the post synaptic acetylcholine (Nm) receptors. In clinical use, neuromuscular block is used adjunctively to anesthesia to produce paralysis, firstly to paralyze the vocal cords, and permit endotracheal intubation, and secondly to optimize the surgical field by inhibiting spontaneous ventilation, and causing relaxation of skeletal muscles. Because the appropriate dose of neuromuscular blocking drug may paralyze muscles required for breathing (i. e., the diaphragm), mechanical ventilation should be available to maintain adequate respiration. This class of medications helps to reduce patient movement, breathing, or ventilator dyssynchrony and allows lower insufflation pressures during laparoscopy. It has several indications for use in the intense care unit. It can help reduce hoarseness in voice as well as injury to the vocal cord during intubation. In addition, it plays an important role in facilitating mechanical ventilation in patients with poor lung function. Patients are still aware of pain even after full conduction block has occurred; hence, general anesthetics and/or analgesics must also be given to prevent anesthesia awareness.
Құрылымдық және конформациялық әсер ету байланысы
Нейромискулярлық блоктаушы препараттарға қатысты конформациялық зерттеулер салыстырмалы түрде жаңа және дамып келеді. Дәстүрлі SAR зерттеулері молекулаларға қоршаған ортаның әсерін нақты көрсетпейді. Компьютерлік конформациялық іздеулер молекулалар вакуумде деп есептейді, бірақ іс жүзінде бұл жағдай осылай емес. Еріткіш модельдер молекуланың конформациясына еріткіштің әсерін ескереді. Дегенмен, ешбір сольватациялық жүйе организмдегі күрделі сұйық ортаның әсерін толыққанды қайта жасай алмайды. Бұлшықеттерді босаңсытатын препараттарды қатаң және қатаң емес деп бөлу көбінесе сапалық сипатта болады. Конформациялық өзгерістерге қажетті энергия олардың нақтырақ және сандық сипаттамасын беруі мүмкін. Ұзын тізбекті бұлшықеттерді босаңсытатын препараттардағы ондық бас қашықтығын қысқартуға қажетті энергия, олардың иілу қабілетін және рецепторлық орындарға сәйкес келуін анықтауға мүмкіндік береді. 1970 жылы Берс пен Райхтың холинергиялық рецепторларға жасаған зерттеулері, бір заттың мускариндік немесе никотиндік болуына әсер ететін байланысты көрсетті. Олар кватернарлық азот атомының ортасынан тиісті оттегі атомының ван дер Ваальс кеңеюіне (немесе эквивалентті сутекті байланыс қабылдағышқа) дейінгі арақашықтықтың шешуші фактор екенін анықтады. Егер арақашықтық 0,44 нм болса, зат мускариндік қасиеттерді көрсетеді, ал егер арақашықтық 0,59 нм болса, никотиндік қасиеттер басым болады.
Conformational study on neuromuscular blocking drugs is relatively new and developing. Traditional SAR studies do not specify environmental factors on molecules. Computer based conformational searches assume that the molecules are in vacuo, which is not the case in vivo. Solvation models take into account the effect of a solvent on the conformation of the molecule. However, no system of solvation can mimic the effect of the complex fluid composition of the body. The division of muscle relaxants to rigid and non rigid is at most qualitative. The energy required for conformational changes may give a more precise and quantitative picture. Energy required for reducing onium head distance in the longer muscle relaxant chains may quantify their ability to bend and fit its receptive sites. Beers and Reich's studies on cholinergic receptors in 1970 showed a relationship affecting whether a compound was muscarinic or nicotinic. They showed that the distance from the centre of the quaternary N atom to the van der Waals extension of the respective O atom (or an equivalent H bond acceptor) is a determining factor. If the distance is 0.44 nm, the compound shows muscarinic properties—and if the distance is 0.59 nm, nicotinic properties dominate.)
Рационалды жобалау
Панкуроний – бұлшықеттерді босаңсыту құралының логикалық және рационалды жолмен жасалған сирек мысалдарының бірі. Оның тиімді өлшемі мен беріктігіне сай стероидтің қаңқасы таңдалды. Рецепторлармен байланысуын күшейту үшін ацетилхолин фрагменттері енгізілді. Көптеген қолайсыз әсерлеріне, әсер етудің баяу басталуына және қалпына келтіру жылдамдығына қарамастан, бұл үлкен жетістік болды және сол кездегі ең қуатты нейромыскулярлық препарат еді. Панкуроний және басқа да нейромыскулярлық блокаторлар М2 рецепторларын бөгеп, осылайша вагус нервіне әсер етеді, гипотония мен тахикардияға алып келеді. Бұл мускариндық блокадалық әсер панкуронийдегі А сақинасындағы ацетилхолин фрагментімен байланысты. А сақинасындағы N атомын үшіншілікке айналдыру арқылы сақина ацетилхолин фрагментін жоғалтады, нәтижесінде пайда болатын векуроний мускарин рецепторларына шамамен 100 есе аз байланысады, бірақ никотиндік байланысы мен әсер ету ұзақтығы сақталды. Сондықтан векуроний жүрек-қантамыр жүйесіне әсер етпейді. Рапакуронийдің 3-деацилденген метаболиті рапакуронийге қарағанда тіпті күштірек. D сақинасындағы ацетилхолин фрагменті өзгермесе, олар бұлшықеттерді босаңсыту әсерін сақтайды. 17-орында деацилдену арқылы алынған моноқвартерлі аминстероидтар, әдетте, нашар бұлшықеттерді босаңсыту құралы болып табылады. Жалпы алғанда, моноқвартерлі аминстероидтар бисқвартерлі қосылыстарға қарағанда жылдам әрекет етеді, яғни олардың қуаты да төмен. Бұл әсерге түсіндірме ретінде препараттың жеткізілуі мен рецептормен байланысу әртүрлі уақыт өлшемдерінде жүреді. Нашар бұлшықеттерді босаңсытатын препараттар үлкен дозаларда беріледі, сондықтан орталық бөлімдегі молекулалар әсер ететін бөлімге, яғни рецептордың аузындағы денеге таралуы керек. Әсер ететін бөлімге жеткізілгеннен кейін барлық молекулалар жылдам әрекет етеді. Бұл қатынас терапиялық тұрғыдан өте қолайсыз, себебі төмен қуаттылық, көбінесе төмен ерекшелік, қауіпсіздік шегін азайтады, осылайша жанама әсерлердің пайда болу ықтималдығын арттырады. Сонымен қатар, төмен қуаттылық әдетте әсер етудің басталуын жылдамдатса да, жылдам басталуына кепілдік бермейді. Мысалы, галламин нашар және баяу әрекет етеді. Жылдам басталу қажет болған жағдайда, сукцинилхолин немесе рокуроний көбінесе артық қолданылады. Бұл интубациядан кейінгі дауыс шағылысуын және тыныс жолдарының зақымдануын азайтуға көмектеседі. Сонымен қатар, тубокурарин гипотониялық әсерді тудырады, ал панкуроний жүрек соғуының орташа деңгейде өсуына және жүрек шығынының шамалы өсуіне әкелуі мүмкін, жүйелік тамырлардың қарсылығында аз немесе ешқандай өсу болмайды, бұл деполяризацияланбаған NMBA-лардың бірегей ерекшелігі.
Pancuronium remains one of the few muscle relaxants logically and rationally designed from structure action / effects relationship data. A steroid skeleton was chosen because of its appropriate size and rigidness. Acetylcholine moieties were inserted to increase receptor affinity. Although having many unwanted side effects, a slow onset of action and recovery rate it was a big success and at the time the most potent neuromuscular drug available. Pancuronium and some other neuromuscular blocking agents block M2 receptors and therefore affect the vagus nerve, leading to hypotension and tachycardia. This muscarinic blocking effect is related to the acetylcholine moiety on the A ring on pancuronium. Making the N atom on the A ring tertiary, the ring loses its acetylcholine moiety, and the resulting compound, vecuronium, has nearly 100 times less affinity to muscarin receptors while maintaining its nicotinic affinity and a similar duration of action. Vecuronium is, therefore, free from cardiovascular effects. In the case of rapacuronium the 3 deacylated metabolite is even more potent than rapacuronium. As long as the D ring acetylcholine moiety is unchanged they retain their muscle relaxing effect. Mono quaternary aminosteroids produced with deacylation in position 17 on the other hand are generally weak muscle relaxants. In general mono quaternary aminosteroids are faster than bis quaternary compounds, which means they are also of lower potency. A possible explanation for this effect is that drug delivery and receptor binding are of a different timescale. Weaker muscle relaxants are given in larger doses so more molecules in the central compartment must diffuse into the effect compartment, which is the space within the mouth of the receptor, of the body. After delivery to the effect compartment then all molecules act quickly. Therapeutically this relationship is very inconvenient because low potency, often meaning low specificity can decrease the safety margin thus increasing the chances of side effects. In addition, even though low potency usually accelerates onset of action, it does not guaranty a fast onset. Gallamine, for example, is weak and slow. When fast onset is necessary then succinylcholine or rocuronium are usually preferable. This can decrease the incidence of postintubation hoarseness and airway injury. Moreover, Tubocurarine can produce hypotension effect while Pancuronium can lead to moderate increase in heart rate and small increase in cardiac output with little or no increase in systemic vascular resistance, which is unique in nondeploarizing NMBAs.
Өзара әрекеттесулер
Кейбір дәрілер НМБА-ға реакцияны күшейтеді немесе басады, сондықтан мониторингпен бақыланатын дозаны түзету қажет.
Some drugs enhance or inhibit the response to NMBAs which require the dosage adjustment guided by monitoring.
NMBA-ның бірігуі
Кейбір клиникалық жағдайларда сукцинилхолин деполяризацияламайтын NMBA-дан бұрын және кейін, немесе екі түрлі деполяризацияламайтын NMBA тізбектеп берілуі мүмкін. Ол қарқынды күтім бөлімінде үнемі инфузияланатын нейромискулярлық блокаторларды қолданған кезде ұсынылады.
In some clinical circumstances, succinylcholine may be administered before and after a nondepolarising NMBA or two different nondepolarising NMBAs are administered in sequence. It is recommended during use of continuous infusion neuromuscular blocking agents in intensive care.
Қайтару
Нейромышектік блоктаушы деполяризациялық емес препараттардың әсері ацетилхолинестераз ингибиторларымен, неостигминмен және эдрофониуммен кері қайтарылуы мүмкін, бұл препараттар көбінесе қолданылады. Олардың ішінде эдрофониум неостигминге қарағанда тезірек әсер етеді, бірақ терең нейромышектік блокты жою үшін қолданғанда сенімді емес. Ацетилхолинестераз ингибиторлары нейромышектік қосылыста ацетилхолин мөлшерін арттырады, сондықтан олардың тиімділігі үшін нейромышектік блокада толық емес болуы керек, себебі егер барлық ацетилхолин рецепторлары блокадаланған болса, ацетилхолиннің мөлшерінің қанша екені маңызды емес. Сугаммадекс – жалпы анестезия кезінде рокуроний және векуроний нейромышектік блокадасын кері қайтаруға арналған жаңа препарат. Бұл бірінші селективті релаксант байланыстырушы агент (SRBA).
The effect of non depolarizing neuromuscular blocking drugs may be reversed with acetylcholinesterase inhibitors, neostigmine, and edrophonium, as commonly used examples. Of these, edrophonium has a faster onset of action than neostigmine, but it is unreliable when used to antagonize deep neuromuscular block. Acetylcholinesterase inhibitors increase the amount of acetylcholine in the neuromuscular junction, so a prerequisite for their effect is that the neuromuscular block is not complete, because in case every acetylcholine receptor is blocked then it does not matter how much acetylcholine is present. Sugammadex is a newer drug for reversing neuromuscular block by rocuronium and vecuronium in general anaesthesia. It is the first selective relaxant binding agent (SRBA).
Тарих
Кураре – Strychnos және Chondrodendron туыстарындағы кейбір Оңтүстік Америка өсімдіктерінен алынған шикі экстракт. Оны алғаш Еуропаға Уолтер Рейли сияқты саяхатшылар әкелді. 16 ғасырда химияшы және дәрігер Эдвард Банкрофт Оңтүстік Америкадан кураренің шикі үлгілерін Ескі әлемге әкелді. Сэр Бенджамин Броди кураренің әсерін зерттеу үшін кішкентай жануарларға кураре енгізіп, олардың тыныс алуын тоқтатқанын, бірақ өкпелерін балғамен үрлеу арқылы тірі қалдыра алатынын анықтады. Бұл байқау кураре тыныс алу бұлшықеттерін салқындата алады деген қорытындыға әкелді. 1814 жылы Чарльз Уотертон үш есекке кураре құйылған кезде тәжірибе жүргізді. Бірінші есекке иығына инъекция жасалып, кейін өлді. Екінші есектің алдыңғы аяғына турникет салынып, турникеттен төменге инъекция егілді. Есек турникет орнында тұрғанда тірі қалды, бірақ оны алып тастағаннан кейін өлді. Үшінші есек кураре енгізілгеннен кейін өлі болып көрінді, бірақ балғамен қайта тірілді. Чарльз Уотертонның тәжірибесі кураренің параличтік әсерін растады. 19 ғасырда оның параличтік әсері белгілі болды, бұл Клод Бернар сияқты ғалымдардың зерттеулеріне байланысты. 1942 жылы Chondrodendron tomentosum-нан D-тубокурарин моноквартерлі алкалоиды бөліп алынды және ол кураредегі параличтік әсерді тудыратын негізгі құрамдас екені анықталды. Сол кезде кураре және, демек, D-тубокурариннің нейромышектік түйісуде әрекет ететіні белгілі болды. Тубокурариннің бөлініп алынуы және оны Intocostrin препараты ретінде сату невромышектік блоктаушы препараттар саласындағы зерттеулерге жол ашты. Ғалымдар тубокурариннің тиімділігі екі кватернарлы аммоний тобы арасындағы қашықтыққа байланысты екенін анықтады. Невролог Уолтер Фриман кураре туралы біліп, оны көптеген склерозбен азапталатын Ричард Гиллге қолдануға кеңес берді. Гилл Эквадордан 25 фунт шикі кураре әкелді. Шикі кураре Squibb and Sons компаниясына курареге қарсы тиімді дәрі жасау үшін берілді. 1942 жылы Винтерштейнер мен Датчер (Squibb and Sons компаниясында жұмыс істейтін екі ғалым) D-тубокурарин алкалоидын бөліп алды. Олар көп ұзамай Intocostrin деп аталатын кураре препаратын жасады. Монреальде Гарольд Рэндалл Гриффит және оның гомеопатиялық ауруханадағы резидентурадағы Энид Джонсон апендицит операциясын жасап жатқан жас науқасқа кураре қолданды. Бұл NMBA-ны анестезияда бұлшықетті босаңдыту үшін алғаш рет қолдану болды. 1940-шы, 1950-ші және 1960-шы жылдары бірнеше синтетикалық NMBA жылдам дамыды. Галламин клиникалық қолданыста алғашқы синтетикалық NMBA болды. Одан әрі зерттеулер кватернарлы аммоний топтары арасындағы қашықтыққа байланысты әртүрлі курариформды әсері бар синтезделген молекулаларды жасауға әкелді. Синтезделген бис-квартерліктердің бірі декаметоний – 10 көміртекті бис-квартерлік қосылыс болды. Декаметонийді зерттеуден кейін ғалымдар суксаметониумды жасады, ол ацетил ұшында қосылған екі ацетилхолин молекуласынан тұрады. Суксаметониумның ашылуы мен дамуы 1957 жылы медицина саласындағы Нобель сыйлығына ие болды. Суксаметониумның блоктау әсері басқаша болды, өйткені оның әсері тез қол жеткізілді және бұлшықеттегі жауапты блоктау алдында күшейтті. Сонымен қатар, тубокурариннің әсері ацетилхолинестераз ингибиторларымен кері айналатын болса, декаметоний мен суксаметониум блогы кері айналмайтын еді. Бұл молекулаларды зерттеу нейрондар мен рецепторлардың физиологиясын жақсырақ түсінуге көмектесті.
Curare is a crude extract from certain South American plants in the genera Strychnos and Chondrodendron, originally brought to Europe by explorers such as Walter Raleigh Edward Bancroft, a chemist and physician in the 16th century brought samples of crude curare from South America back to the Old World. The effect of curare was experimented with by Sir Benjamin Brodie when he injected small animals with curare, and found that the animals stopped breathing but could be kept alive by inflating their lungs with bellows. This observation led to the conclusion that curare can paralyse the respiratory muscles. It was also experimented by Charles Waterton in 1814 when he injected three donkeys with curare. The first donkey was injected in the shoulder and died afterward. The second donkey had a tourniquet applied to the foreleg and was injected distal to the tourniquet. The donkey lived while the tourniquet was in place but died after it was removed. The third donkey after injected with curare appeared to be dead but was resuscitated using bellows. Charles Waterton's experiment confirmed the paralytic effect of curare. It was known in the 19th century to have a paralysing effect, due in part to the studies of scientists like Claude Bernard. D tubocurarine a mono quaternary alkaloid was isolated from Chondrodendron tomentosum in 1942, and it was shown to be the major constituent in curare responsible for producing the paralysing effect. At that time, it was known that curare and, therefore, d tubocurarine worked at the neuromuscular junction. The isolation of tubocurarine and its marketing as the drug Intocostrin led to more research in the field of neuromuscular blocking drugs. Scientists figured out that the potency of tubocurarine was related to the separation distance between the two quaternary ammonium heads. Neurologist Walter Freeman learned about curare and suggested to Richard Gill, a patient suffering from multiple sclerosis, that he try using it. Gill brought 25 pounds of raw curare from Ecuador. The raw curare was then given to Squibb and Sons to derive an effective antidote to curare. In 1942, Wintersteiner and Dutcher (two scientists working for Squibb and Sons) isolated the alkaloid d tubocurarine. Soon after, they developed a preparation of curare called Intocostrin. At the same time in Montreal, Harold Randall Griffith and his resident Enid Johnson at the Homeopathic Hospital administered curare to a young patient undergoing appendectomy. This was the first use of NMBA as muscle relaxant in anesthesia. The 1940s, 1950s and 1960s saw the rapid development of several synthetic NMBA. Gallamine was the first synthetic NMBA used clinically. Further research led to the development of synthesized molecules with different curariform effects, depending on the distance between the quaternary ammonium groups. One of the synthesized bis quaternaries was decamethonium a 10 carbon bis quaternary compound. Following research with decamethonium, scientists developed suxamethonium, which is a double acetylcholine molecule that was connected at the acetyl end. The discovery and development of suxamethonium lead to a Nobel Prize in medicine in 1957. Suxamethonium showed different blocking effect in that its effect was achieved more quickly and augmented a response in the muscle before block. Also, tubocurarine effects were known to be reversible by acetylcholinesterase inhibitors, whereas decamethonium and suxamethonium block were not reversible. Research on these molecules helped improve understanding of the physiology of neurons and receptors.
Ескірген ем
Галламин триэтиодиді бастапқыда хирургиялық операциялар кезінде бұлшықеттердің қысқаруын болдырмау мақсатымен жасалған. Алайда, АҚШ-та FDA-ның «Апельсин кітабына» сәйкес, қазіргі таңда сатылымда жоқ.
Gallamine triethiodide is originally developed for preventing muscle contractions during surgical procedures. However, it is no longer marketed in the United States according to the FDA orange book.