Мионевроблокирующие препараты: механизм действия, применение и структурные особенности.

Введение

Тип парализующего анестетика, включающий лепто- и пахикурары. Близким по значению термином является препарат, блокирующий холинэстеразу.

Нейромышечные блокаторы, или нейромышечные блокирующие средства (НМБС), блокируют передачу в нейромышечном соединении, вызывая паралич пораженных скелетных мышц. Это достигается посредством их воздействия на постсинаптические ацетилхолиновые (Nm) рецепторы. В клинической практике нейромышечный блок используется в качестве дополнения к анестезии для достижения паралича, во-первых, для расслабления голосовых связок и обеспечения возможности эндотрахеальной интубации, а во-вторых, для оптимизации операционного поля путем подавления спонтанного дыхания и расслабления скелетных мышц. Поскольку адекватная доза нейромышечного блокатора может парализовать мышцы, необходимые для дыхания (например, диафрагму), должна быть обеспечена возможность проведения искусственной вентиляции легких для поддержания адекватной респирации. Этот класс препаратов помогает уменьшить движения пациента, несогласованность дыхания с аппаратом ИВЛ и позволяет снизить давление инсуффляции во время лапароскопии. Он имеет несколько показаний к применению в отделении интенсивной терапии. Он может помочь уменьшить охриплость голоса, а также риск повреждения голосовых связок во время интубации. Кроме того, он играет важную роль в облегчении проведения искусственной вентиляции легких у пациентов с нарушенной функцией легких. Пациенты сохраняют чувствительность к боли даже после достижения полного блока проведения; следовательно, необходимо также применять общую анестезию и/или анальгетики для предотвращения осознания анестезии.

Структурные и конформационные взаимоотношения

Конформационное исследование препаратов, блокирующих нервно-мышечную передачу, является относительно новой и развивающейся областью. Традиционные исследования «структура-активность» (SAR) не учитывают влияние факторов окружающей среды на молекулы. Компьютерный конформационный поиск исходит из предположения, что молекулы находятся в вакууме, что не соответствует условиям in vivo. Модели сольватации принимают во внимание влияние растворителя на конформацию молекулы. Однако ни одна система сольватации не способна адекватно имитировать эффект сложного жидкостного состава организма. Разделение миорелаксантов на жесткие и гибкие является, в лучшем случае, качественным. Энергия, необходимая для конформационных изменений, может дать более точную и количественную оценку. Энергия, требуемая для уменьшения расстояния между четвертичными азотами в более длинных цепях миорелаксантов, может количественно характеризовать их способность изгибаться и соответствовать своим рецепторным участкам. Исследования Бирса и Рейха холинергических рецепторов, проведенные в 1970 году, выявили зависимость, определяющую, является ли соединение мускариновым или никотиновым. Они показали, что расстояние от центра четвертичного атома азота до вандерваальсова расширения соответствующего атома кислорода (или эквивалентного акцептора водородной связи) является определяющим фактором. Если это расстояние составляет 0,44 нм, соединение проявляет мускариновые свойства, а при 0,59 нм – доминируют никотиновые свойства.

Рациональная конструкция

Панкуроний остается одним из немногих миорелаксантов, логически и рационально разработанных на основе данных о соотношении структуры, действия и эффекта. Стероидный каркас был выбран из-за его подходящего размера и жесткости. Фрагменты ацетилхолина были введены для повышения аффинности к рецепторам. Несмотря на множество нежелательных побочных эффектов, медленное начало действия и скорость восстановления, препарат имел большой успех и в то время был самым мощным доступным нейромышечным препаратом. Панкуроний и некоторые другие нейромышечные блокаторы блокируют M2-рецепторы и, следовательно, влияют на блуждающий нерв, что приводит к гипотензии и тахикардии. Этот мускариновый блокирующий эффект связан с ацетилхолиновым фрагментом в кольце А панкурония. При превращении атома N в кольце А в третичный, кольцо теряет свой ацетилхолиновый фрагмент, и полученное соединение, векуроний, имеет почти в 100 раз меньшую аффинность к мускариновым рецепторам, сохраняя при этом никотиновую аффинность и сопоставимую продолжительность действия. Таким образом, векуроний свободен от сердечно-сосудистых эффектов. В случае рапакурония 3-деацилированный метаболит даже более эффективен, чем сам рапакуроний. Пока ацетилхолиновый фрагмент в D-кольце остается неизменным, они сохраняют свой миорелаксирующий эффект. Монокватернарные аминостероиды, полученные путем деацилирования в положении 17, напротив, обычно являются слабыми миорелаксантами. В целом, монокватернарные аминостероиды действуют быстрее, чем бикватернарные соединения, что означает, что они также обладают меньшей потенцией. Возможное объяснение этого эффекта заключается в том, что доставка препарата и связывание с рецептором происходят в разных временных масштабах. Более слабые миорелаксанты вводятся в больших дозах, поэтому большее количество молекул из центрального компартмента должно диффундировать в эффектный компартмент – пространство внутри рецепторного связывающего участка в организме. После доставки в эффектный компартмент все молекулы действуют быстро. С терапевтической точки зрения это соотношение крайне невыгодно, поскольку низкая потенция, часто означающая низкую специфичность, может снизить запас безопасности и, следовательно, увеличить риск побочных эффектов. Кроме того, хотя низкая потенция обычно ускоряет начало действия, она не гарантирует быстрого начала. Галламин, например, является слабым и медленным. Когда необходимо быстрое начало действия, обычно предпочтительнее сукцинилхолин или рокуроний. Это может снизить частоту возникновения постинтубационной охриплости и повреждения дыхательных путей. Более того, тубокурарин может вызывать гипотензию, в то время как панкуроний может приводить к умеренному увеличению частоты сердечных сокращений и небольшому увеличению сердечного выброса с незначительным или отсутствующим увеличением системного сосудистого сопротивления, что уникально для недеполяризующих миорелаксантов.

Pancuronium remains one of the few muscle relaxants logically and rationally designed from structure action / effects relationship data. A steroid skeleton was chosen because of its appropriate size and rigidness. Acetylcholine moieties were inserted to increase receptor affinity. Although having many unwanted side effects, a slow onset of action and recovery rate it was a big success and at the time the most potent neuromuscular drug available. Pancuronium and some other neuromuscular blocking agents block M2 receptors and therefore affect the vagus nerve, leading to hypotension and tachycardia. This muscarinic blocking effect is related to the acetylcholine moiety on the A ring on pancuronium. Making the N atom on the A ring tertiary, the ring loses its acetylcholine moiety, and the resulting compound, vecuronium, has nearly 100 times less affinity to muscarin receptors while maintaining its nicotinic affinity and a similar duration of action. Vecuronium is, therefore, free from cardiovascular effects. In the case of rapacuronium the 3 deacylated metabolite is even more potent than rapacuronium. As long as the D ring acetylcholine moiety is unchanged they retain their muscle relaxing effect. Mono quaternary aminosteroids produced with deacylation in position 17 on the other hand are generally weak muscle relaxants. In general mono quaternary aminosteroids are faster than bis quaternary compounds, which means they are also of lower potency. A possible explanation for this effect is that drug delivery and receptor binding are of a different timescale. Weaker muscle relaxants are given in larger doses so more molecules in the central compartment must diffuse into the effect compartment, which is the space within the mouth of the receptor, of the body. After delivery to the effect compartment then all molecules act quickly. Therapeutically this relationship is very inconvenient because low potency, often meaning low specificity can decrease the safety margin thus increasing the chances of side effects. In addition, even though low potency usually accelerates onset of action, it does not guaranty a fast onset. Gallamine, for example, is weak and slow. When fast onset is necessary then succinylcholine or rocuronium are usually preferable. This can decrease the incidence of postintubation hoarseness and airway injury. Moreover, Tubocurarine can produce hypotension effect while Pancuronium can lead to moderate increase in heart rate and small increase in cardiac output with little or no increase in systemic vascular resistance, which is unique in nondeploarizing NMBAs.

Взаимодействия

Некоторые лекарственные препараты усиливают или подавляют реакцию на миорелаксанты недеполяризующего действия, что требует коррекции дозы на основании мониторинга.

Комбинация NMBA

В некоторых клинических ситуациях сукцинилхолин может вводиться до и после недеполяризующего миорелаксанта, или два различных недеполяризующих миорелаксанта могут вводиться последовательно. Его применение рекомендуется при использовании непрерывной инфузии нейромышечных блокаторов в отделениях интенсивной терапии.

Перевернуть

Эффект недеполяризующих нейромышечных блокаторов может быть обращен с помощью ингибиторов ацетилхолинестеразы, неостигмина и эдрофония, как общепринятые примеры. Из них эдрофоний обладает более быстрым началом действия, чем неостигмин, но его применение для преодоления глубокой нейромышечной блокады ненадежно. Ингибиторы ацетилхолинестеразы увеличивают концентрацию ацетилхолина в нейромышечном соединении, поэтому условием их эффективности является неполная нейромышечная блокада, поскольку при блокировании всех рецепторов ацетилхолина количество присутствующего ацетилхолина не имеет значения. Сугаммадекс – это новый препарат для обращения нейромышечной блокады, вызванной рокуронием и векуронием при общей анестезии. Он является первым селективным связывающим агентом релаксантов (SRBA).

История

Кураре – это сырой экстракт из определенных южноамериканских растений родов Стрихнос и Хондродендрон, первоначально привезенный в Европу исследователями, такими как Уолтер Рэли. В 16 веке химик и врач Эдвард Банкрофт привез образцы сырого кураре из Южной Америки в Старый Свет. Сэр Бенджамин Броди экспериментировал с кураре, вводя его мелким животным, и обнаружил, что они перестают дышать, но могут оставаться живыми при искусственной вентиляции легких с помощью меха. Это наблюдение привело к выводу, что кураре способен парализовать дыхательные мышцы. Чарльз Уотертон также проводил эксперименты с кураре в 1814 году, вводя его трем ослам. Первому ослу сделали инъекцию в плечо, после чего он умер. На переднюю ногу второго осла наложили жгут, а инъекцию сделали дистальнее жгута. Осел оставался жив, пока жгут был наложен, но умер после его снятия. Третий осел, после инъекции кураре, казался мертвым, но был реанимирован с помощью меха. Эксперимент Чарльза Уотертона подтвердил паралитический эффект кураре. В 19 веке было известно о его парализующем действии, отчасти благодаря исследованиям ученых, таких как Клод Бернар. В 1942 году из Chondrodendron tomentosum был выделен монокватернарный алкалоид d-тубокурарин, который оказался основным компонентом кураре, ответственным за паралитический эффект. К тому времени было известно, что кураре, а следовательно, и d-тубокурарин, действует на нейромышечном соединении. Изоляция тубокурарина и его выпуск под названием Интокострин стимулировали дальнейшие исследования в области нейромышечных блокаторов. Ученые выяснили, что эффективность тубокурарина связана с расстоянием между двумя четвертичными аммониевыми группами. Невролог Уолтер Фриман узнал о кураре и предложил Ричарду Гиллу, страдающему рассеянным склерозом, попробовать его использовать. Гилл привез 25 фунтов сырого кураре из Эквадора. Сырой кураре был передан компании Squibb and Sons для разработки эффективного противоядия. В 1942 году Винтерштейнер и Датчер (два ученых, работавшие в Squibb and Sons) выделили алкалоид d-тубокурарин. Вскоре после этого они разработали препарат под названием Интокострин. В то же время в Монреале Гарольд Рэндалл Гриффит и его ассистент Энид Джонсон в гомеопатической больнице ввели кураре молодому пациенту во время аппендэктомии. Это было первое применение НМБА в качестве миорелаксанта при анестезии. 1940-е, 1950-е и 1960-е годы ознаменовались быстрым развитием нескольких синтетических НМБА. Галламин был первым синтетическим НМБА, использованным в клинической практике. Дальнейшие исследования привели к созданию синтезированных молекул с различными курареподобными эффектами, зависящими от расстояния между четвертичными аммониевыми группами. Одним из синтезированных бис-кватерниарных соединений был декаметониум – бис-кватерниарное соединение с 10 атомами углерода. После исследований с декаметонием ученые разработали суксаметоний, представляющий собой двойную молекулу ацетилхолина, соединенную по ацетильному концу. Открытие и разработка суксаметониума были отмечены Нобелевской премией по медицине в 1957 году. Суксаметоний продемонстрировал иной механизм блокирования, поскольку его эффект наступал быстрее и сопровождался усилением реакции мышцы перед блокадой. Кроме того, эффекты тубокурарина можно было обратить с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы, в то время как блокада, вызванная декаметонием и суксаметонием, была необратимой. Исследования этих молекул способствовали углублению понимания физиологии нейронов и рецепторов.

Curare is a crude extract from certain South American plants in the genera Strychnos and Chondrodendron, originally brought to Europe by explorers such as Walter Raleigh Edward Bancroft, a chemist and physician in the 16th century brought samples of crude curare from South America back to the Old World. The effect of curare was experimented with by Sir Benjamin Brodie when he injected small animals with curare, and found that the animals stopped breathing but could be kept alive by inflating their lungs with bellows. This observation led to the conclusion that curare can paralyse the respiratory muscles. It was also experimented by Charles Waterton in 1814 when he injected three donkeys with curare. The first donkey was injected in the shoulder and died afterward. The second donkey had a tourniquet applied to the foreleg and was injected distal to the tourniquet. The donkey lived while the tourniquet was in place but died after it was removed. The third donkey after injected with curare appeared to be dead but was resuscitated using bellows. Charles Waterton's experiment confirmed the paralytic effect of curare. It was known in the 19th century to have a paralysing effect, due in part to the studies of scientists like Claude Bernard. D tubocurarine a mono quaternary alkaloid was isolated from Chondrodendron tomentosum in 1942, and it was shown to be the major constituent in curare responsible for producing the paralysing effect. At that time, it was known that curare and, therefore, d tubocurarine worked at the neuromuscular junction. The isolation of tubocurarine and its marketing as the drug Intocostrin led to more research in the field of neuromuscular blocking drugs. Scientists figured out that the potency of tubocurarine was related to the separation distance between the two quaternary ammonium heads. Neurologist Walter Freeman learned about curare and suggested to Richard Gill, a patient suffering from multiple sclerosis, that he try using it. Gill brought 25 pounds of raw curare from Ecuador. The raw curare was then given to Squibb and Sons to derive an effective antidote to curare. In 1942, Wintersteiner and Dutcher (two scientists working for Squibb and Sons) isolated the alkaloid d tubocurarine. Soon after, they developed a preparation of curare called Intocostrin. At the same time in Montreal, Harold Randall Griffith and his resident Enid Johnson at the Homeopathic Hospital administered curare to a young patient undergoing appendectomy. This was the first use of NMBA as muscle relaxant in anesthesia. The 1940s, 1950s and 1960s saw the rapid development of several synthetic NMBA. Gallamine was the first synthetic NMBA used clinically. Further research led to the development of synthesized molecules with different curariform effects, depending on the distance between the quaternary ammonium groups. One of the synthesized bis quaternaries was decamethonium a 10 carbon bis quaternary compound. Following research with decamethonium, scientists developed suxamethonium, which is a double acetylcholine molecule that was connected at the acetyl end. The discovery and development of suxamethonium lead to a Nobel Prize in medicine in 1957. Suxamethonium showed different blocking effect in that its effect was achieved more quickly and augmented a response in the muscle before block. Also, tubocurarine effects were known to be reversible by acetylcholinesterase inhibitors, whereas decamethonium and suxamethonium block were not reversible. Research on these molecules helped improve understanding of the physiology of neurons and receptors.

Неактуальное лечение

Галламин триэтиодид был первоначально разработан для предотвращения мышечных сокращений во время хирургических вмешательств. Однако, согласно данным оранжевой книги FDA, он больше не продается в США.