Кладирибин: Қолданылуы, қасиеттері және көп склерозды емдеудегі рөлі

Кіріспе

Фармацевтикалық препарат
37-ден 51% (ауыз жолымен)
| белокпен байланысу = 25% (диапазон 5-50%); 20% дейін (ауыз жолымен)
| метаболизм = Көбінесе жасуша ішіндегі киназалар арқылы; 15-18% өзгермеген күйде шығарылады. Mavenclad саудалық атауымен сатылатын кладрибин, жоғары активті рецидивті-ремиссиялы мультипль склерозбен ауырған ересектерді емдеу үшін қолданылады. Кладрибин – пурин аналогы, ол мультипль склероз және B-жасушалы лейкемияның негізгі патогенезіне қатысқан лимфоциттерді таңдап басып тастайды. Химиялық тұрғыдан, ол дезоксиаденозин нуклеозидіне ұқсайды. Алайда, дезоксиаденозиннен өзгеше, ол аденозин деаминаза ферментімен ыдырауға салыстырмалы түрде төзімді, бұл оның мақсатты жасушаларда жиналуына және жасушаның ДНК өңдеу қабілетіне бөгет қоюына себеп болады.

Медициналық қолданыстар

Кладрибин симптомдық түкті клеткалы лейкоз және В клеткалы созылмалы лимфоциттік лейкозды емдеу үшін бірінші және екінші қатарлы препарат ретінде қолданылады және ішекке немесе тері астына инфузия арқылы енгізіледі. Кейбір зерттеушілер парентеральді препаратты түкті клеткалы лейкозбен ауыратын пациенттерді емдеу үшін ауызға қабылдау арқылы қолданған. Ауызға қабылдағанда кладрибиннің шамамен 37–51% биожетімділікке ие. Сондай-ақ, Лангерханс жасушаларының гистиоцитозында қолданылады. 2017 жылы ЕМА жоғары белсенді рецидивті-ремитентті склерозды емдеу үшін кладрибин таблеткаларын бекіткеннен кейін, 2020 жылдың шілдесіне дейін 75-тен астам елде кладрибин таблеткаларына сатуға рұқсат берілді. 2019 жылы FDA кладрибин таблеткаларын рецидивті-ремитентті склерозды, соның ішінде рецидивті-ремитентті ауруды және белсенді екінші прогрессивті ауруды емдеу үшін бекітті. Бұл препарат ересек пациенттерде склерозды емдеуге арналған басқа препараттарға төзімсіздік болғанда немесе тиімсіз болғанда қолданылады. Жүкті әйелге кладрибин енгізген кезде ұрыққа зиян келтіруі мүмкін, сондықтан FDA оны жүктілік санаты D-ге жатқызған; балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген. Бұдан кейін транскрипциялық фактор p53 белсендіріледі, митохондриялардан цитохром c босатылады және жасушаның бағдарланған өлімі (апоптоз) орын алады. 5' нуклеотидаза (5' NT) тобындағы ферменттер де кладрибиннің дефосфорилирленуіне, яғни белсенділігін жоғалтуына себеп болуы мүмкін. Бұл топтың ең маңызды подтиптері – цитозолды 5' NT, c 5NCT1A және c NT1B, олар цитозольда белсенді және пурин аналогтарына тән. Көптеген склероз жағдайында кладрибиннің тиімділігі В-жасушаларының, әсіресе жадты В-жасушаларының азаюымен байланысты болуы мүмкін. Көптеген склерозды емдеудегі кладрибиннің 3-фазалық клиникалық зерттеуінде (CLARITY) кладрибин перифериялық В-жасушаларының 80%-ын, ал CD4+ Т-жасушаларының 40–45%-ын және CD8+ Т-жасушаларының 15–30%-ын селективті түрде жойды. Соңғы зерттеулер кладрибиннің В-жасушаларының белгілі бір подтиптерін, әсіресе жадты В-жасушаларын ұзақ мерзімді селективті түрде басатынын көрсетті. 1991 жылдың ақпанында Scripps компаниясы Johnson & Johnson компаниясымен бірлесіп, ішекке енгізілетін кладрибиннің нарыққа шығаруын бастады, ал сол жылдың желтоқсанында Johnson & Johnson жаңа препаратты тіркеу үшін өтініш берді. 1993 жылы FDA кладрибинды түкті клеткалы лейкозға арналған «жетім препарат» ретінде бекітті, ал одан кейін сол жылы Еуропада да бекітілді. Тері астына енгізілетін препарат 1990 жылдардың басында Швейцарияда әзірленді және 2000 жылдары Lipomed GmbH компаниясы оны коммерцияландырды.

Cladribine is used as a first and second line treatment for symptomatic hairy cell leukemia and for B cell chronic lymphocytic leukaemia, and is administered by intravenous or subcutaneous infusion. Some investigators have used the parenteral formulation orally to treat patients with hairy cell leukemia. About 37–51% of oral cladribine is bioavailable orally. and Langerhans cell histiocytosis. Following EMA approval of cladribine tablets for the treatment of adult patients with highly active relapsing remitting multiple sclerosis in 2017, as of July 2020, cladribine tablets have gained marketing authorisation in over 75 countries. In 2019, cladribine tablets were approved by the FDA for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis, to include relapsing remitting disease and active secondary progressive disease, in adult patients who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, an alternate drug indicated for the treatment of multiple sclerosis. Cladribine may cause foetal harm when administered to a pregnant woman and is listed by the FDA as pregnancy category D; safety and efficacy in children has not been established. This is followed by the activation of transcription factor p53, the release of cytochrome c from mitochondria and eventual programmed cell death (apoptosis). Another family of enzymes, the 5' nucleotidase (5' NT) family, is also capable of dephosphorylating cladribine, making it inactive. The most important subtypes of this group appear to be cytosolic 5' NT, c 5NCT1A and c NT1B, which are cytosolically active and specific for purine analogues. In multiple sclerosis, cladribine's effectiveness may be due to depletion of B cells, in particular memory B cells. In the pivotal phase 3 clinical trial of oral cladribine in multiple sclerosis, CLARITY, cladribine selectively depleted 80% of peripheral B cells, compared to only 40–45% of CD4+ T cells and 15‒30% CD8+ T cells. More recently, cladribine has been shown to induce long term, selective suppression of certain subtypes of B cells, especially memory B cells. In February 1991, Scripps began a collaboration with Johnson & Johnson to bring intravenous cladribine to market, and by December of that year, Johnson & Johnson had filed a new drug application; cladribine was approved by the FDA in 1993 for hairy cell leukemia as an orphan drug, and was approved in Europe later that year. The subcutaneous formulation was developed in Switzerland in the early 1990s and it was commercialised by Lipomed GmbH in the 2000s.

Кладрибиннің шашты жасушалы лейкоз ауруындағы қауіпсіздігі

Инъекциялық кладрибин организмнің жаңа лимфоциттер, табиғи өлтіруші жасушалар және нейтрофилдер (миелосупрессия) жасау қабілетін басып тастайды; шашты жасушалы лейкемия зерттеулерінің деректері дәріні қабылдаған адамдардың шамамен 70% - ында ақ қан клеткаларының қауіпті түрде төмен деңгейі пайда болғанын, 30% - ында инфекциялар пайда болғанын және олардың кейбіреулерінде септикалық шок дамығанын көрсетті; дәріні қабылдаған адамдардың шамамен 40% - ында қызыл қан клеткалары азайды және ауыр анемияға шалдықты; ал шамамен 10% - ында тромбоциттер жеткіліксіз болды. Johnson & Johnson еншілес компаниясы Ortho Clinical 1997 жылы көп склероз үшін кладрибинге жаңа дәрілік препаратты тіркеуге өтініш берді, бірақ FDA-мен кеңескеннен кейін, қосымша клиникалық деректер қажет екені анықталғандықтан, 1990 жылдардың соңында оны кері қайтарып алды және 2002 жылы Serono компаниясымен серіктестік құрды. Ivax компаниясы 2006 жылы Teva компаниясымен сатып алынды, ал Merck KGaA 2006 жылы Serono компаниясының фармацевтикалық бизнесіне бақылауды алды. Ivax және Serono компаниялары циклодекстринмен бірге препараттың пероральды формасын жасады, содан кейін Merck KGaA клиникалық сынақтар жүргізді. Merck KGaA 2009 жылы Еуропалық дәрілік агенттікке (EMA) өтініш берді, ол 2010 жылы қабылданбады, ал 2011 жылы шағым да қабылданбады. Регуляторлық органдар үшін пайда мен зиян арақатынасы нақты болған жоқ, сондықтан маңызды сынақтар кезінде байқалған ауыр лимфопения және қатерлі ісік жағдайларына қатысты алаңдаушылықты жою үшін қосымша зерттеулер сұралды. Аяқталған клиникалық сынақтардың нәтижелеріне сүйене отырып, қатерлі ісікке шалдығу қаупі жоғарыламағанын растаған Merck компаниясы, нормативтік мақұлдауға қайтадан үміттене бастағанын мәлімдеді. 2016 жылы EMA оның қайта қарау туралы өтінішін қабылдады. 2017 жылғы 22 маусымда EMA-ның Адамдарға арналған дәрілік заттар комитеті (CHMP) оң пікір білдіріп, көп склероздың қайталану формаларын емдеу үшін тіркеуді ұсынды. Кейіннен 2017 жылдың тамызында Еуропада кладрибин таблеткалары өте белсенді рецидивті-ремиссиялы көп склерозды емдеу үшін мақұлданды, және содан бері АҚШ-та рецидивті-ремиссиялы және екінші прогрессивті көп склерозды емдеу үшін FDA мақұлдады.

Injectable cladribine suppresses the body's ability to make new lymphocytes, natural killer cells, and neutrophils (called myelosuppression); data from hairy cell leukemia studies showed that about 70% of people taking the drug developed dangerously low levels of white blood cells and about 30% developed infections and some of those progressed to septic shock; about 40% of people taking the drug had fewer red blood cells and became severely anaemic; and about 10% of people had too few platelets. Ortho Clinical, a subsidiary of Johnson & Johnson, filed a new drug application for cladribine for multiple sclerosis in 1997 but withdrew it in the late 1990s after discussion with the FDA proved that more clinical data would be needed. and partnered with Serono in 2002. Ivax was acquired by Teva in 2006, and Merck KGaA acquired control of Serono's drug business in 2006. An oral formulation of the drug with cyclodextrin was developed by Ivax and Serono, and then Merck KGaA conducted clinical trials. Merck KGaA submitted an application to the European Medicines Agency in 2009, which was rejected in 2010, and an appeal was denied in 2011. The ratio of benefit to harm was not clear to regulators, and further studies were requested to address concerns related to severe lymphopenia and cancer cases observed during pivotal trials. Based on the supporting data from the completed clinical trials that confirmed no increased risk of cancer, Merck announced it would again seek regulatory approval. In 2016, the EMA accepted its application for review. On June 22, 2017, the EMA's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. Cladribine tablets were later approved in Europe, in August 2017, for highly active relapsing remitting multiple sclerosis, and has since been approved by the FDA for the treatment of relapsing remitting and secondary progressive multiple sclerosis in the US.

Көптеген склерозды емдеуде қолдану

ЕО белгісіне сәйкес, кладрибин таблеткалары клиникалық немесе бейнелеу арқылы анықталатын, жоғары активті рецидивті склерозбен ауыратын ересек пациенттерге тағайындалады: (i) соңғы жылда рецидив болған және кемінде бір T1 Gd+ зақымдануы немесе 9 немесе одан көп T2 зақымдануы бар, басқа ауруды модификациялайтын терапияны қабылдаған кезде немесе (ii) соңғы жылда екі немесе одан көп рецидив болған, емделген немесе емделмеген пациенттер. Кладрибин таблеткалары 1 жылдық аралықпен 2 курсқа бөлінеді (максималды емдеу ұзақтығы – 20 күн). Ұсынылатын жиынтық дозасы – 2 жыл ішінде 3,5 мг/кг салмақ, жыл сайын 1,75 мг/кг дозасында 1 ем курсы түрінде беріледі. Әрбір ем курсы 2 емдеу аптасынан тұрады, біреуі – емдеу жылының бірінші айының басында, екіншісі – екінші айының басында. Әрбір емдеу аптасы 4 немесе 5 күннен тұрады, онда пациент дене салмағына қарай 10 мг немесе 20 мг (1 немесе 2 таблетка) бір рет қабылдайды. CLARITY зерттеуінде плацебомен салыстырғанда, кладрибин таблеткаларын (3,5 мг/кг) қабылдаған пациенттерде рецидивтің жылдық көрсеткіші 58%-ға төмендеді, ал пациенттердің 47%-ында 2 жылдан кейін ауру белсенділігінің ешқандай белгісі байқалмады. Емдеудің 24-ші аптасында клиникалық жақсарулар байқалады, ал оның нәтижелері 2 жылдық дозалау кезеңінен және лимфоциттердің толық қалпына келуінен кейін 4 жылға дейін сақталуы мүмкін. Клиникалық зерттеулер деректерінің пост-хок талдауы пациенттердің 89%-ының емдеуден кейін екі жыл өткен соң мүгедектік прогрессиясы болмағанын көрсетті. CLARITY зерттеуінде өте активті склерозы бар пациенттердің кіші тобын талдау кладрибин таблеткаларымен емделген пациенттерде рецидивтердің 67%-ға және мүгедектіктің 82%-ға төмендеуін көрсетті. Бұл пациенттерде МРТ сканерлеу нәтижелерінде клиникалық жақсарулар да байқалды. Кладрибин таблеткаларының емдік әсерін бағалауға арналған зерттеулер бастапқы демографиялық және ауру сипаттамалары бойынша плацебомен салыстырғанда рецидивтердің салыстырмалы тәуекелінің айтарлықтай төмендегенін көрсетті, бұл бұрынғы емдеу тәжірибесіне қарамастан байқалды. Сонымен қатар, кладрибин таблеткаларымен емдеу жоғары активті рецидивті-ремиттеті склерозы бар пациенттерде ми атрофиясының деңгейін айтарлықтай төмендетіп, мүгедектік прогрессиясының қаупін азайтатыны дәлелденді. Клиникалық зерттеулерде кладрибин таблеткаларының жоғары жиынтық дозалары тиімділіктің одан әрі жақсаруына әкелмеді, ал 2 жылдық емдеуден кейін қосымша курстар да тиімді болған жоқ, бірақ 3- және 4-дәрежелі лимфопенияның көбеюімен байланысты болды. Емдеуден кейін лимфоциттер санының бастапқы төмендеуіне қарамастан, зерттеулер кладрибин таблеткаларын қабылдаған пациенттерде инфекцияның жалпы қаупі плацебо қабылдаған пациенттермен салыстырылатындығын көрсетті, тек герпес зостер инфекциясынан басқа. Парентеральді кладрибинмен емделген түкті клеткалы лейкозбен ауыратын пациенттерде прогрессивті мультифокалды лейкоэнцефалопатия жағдайлары тіркелген.

As per the EU label, cladribine tablets are indicated for the treatment of adult patients with highly active relapsing multiple sclerosis as defined by clinical or imaging features: (i) patients with a relapse in the previous year and at least one T1 Gd+ lesion or 9 or more T2 lesions, while on another disease modifying therapies or (ii) patients with two or more relapses in the previous year, whether on disease modifying treatment or not. Cladribine tablets are administered as 2 courses separated by 1 year (a maximum of 20 days of treatment). The recommended cumulative dose is 3.5 mg/kg weight over 2 years, administered as 1 treatment course of 1.75 mg/kg per year. Each treatment course consists of 2 treatment weeks, one at the beginning of the first month and one at the beginning of the second month of the respective treatment year. Each treatment week consists of 4 or 5 days on which a patient receives 10 mg or 20 mg (1 or 2 tablets) as a single daily dose based on body weight. Compared with placebo, patients who received cladribine tablets (3.5 mg/kg) in the CLARITY study had a 58% reduction in annualized relapse rate and 47% of patients showed no evidence of disease activity at 2 years. Clinical improvements can be observed at Week 24 of treatment, and benefits may be sustained up to 4 years, beyond the 2 year dosing period and recovery of total lymphocytes. Post hoc analyses of clinical trial data showed that 89% of patients remained free from disability progression two years after treatment. Further analyses of a subgroup of patients in the CLARITY study who had very active multiple sclerosis showed a 67% reduction in relapse rates and an 82% reduction in disability progression in those treated with cladribine tablets. Similarly, clinical improvements were seen in lesion burden on MRI scans in this population. Studies evaluating the treatment effects of cladribine tablets across a spectrum of baseline demographics and disease characteristics showed that the relative risk of relapse was significantly reduced compared with placebo, irrespective of previous treatment experience. Furthermore, treatment with cladribine tablets has been shown to significantly reduce the rate of brain atrophy in patients with highly active relapsing remitting multiple sclerosis. This reduction correlated with a reduced risk in disability progression in a retrospective analysis. In clinical trials, higher cumulative doses of cladribine tablets did not result in further improvement in efficacy nor did additional courses after the 2 year treatment period, but was associated with a higher incidence of Grade 3 and Grade 4 lymphopenia. Despite the initial reduction in lymphocyte counts following treatment, studies showed the overall risk of infection in patients receiving cladribine tablets was comparable to those who received placebo, except for herpes zoster infection. Progressive multifocal leukoencephalopathy has been reported in patients with hairy cell leukemia treated with parenteral cladribine.