Кладирибин: Фармакологические свойства и применение при рассеянном склерозе и лейкемиях.

Введение

Фармацевтический препарат
37–51% (при пероральном приеме)
| Связывание с белками = 25% (диапазон 5–50%); до 20% (при пероральном приеме)
| Метаболизм = в основном посредством внутриклеточных киназ; 15–18% выводится в неизмененном виде. Кладрибин, продаваемый под торговой маркой Mavenclad, используется для лечения взрослых с высокоактивными формами рецидивирующего ремиссирующего рассеянного склероза. Кладрибин является аналогом пурина, который избирательно воздействует на лимфоциты, участвующие в патогенезе рассеянного склероза и В-клеточной лейкемии, и подавляет их активность. Химически он имитирует нуклеозид дезоксиаденозин. Однако, в отличие от дезоксиаденозина, он относительно устойчив к расщеплению ферментом аденозиндеаминазой, что приводит к его накоплению в целевых клетках и нарушает способность клетки обрабатывать ДНК.

Медицинское применение

Кладрибин используется в качестве терапии первой и второй линии при симптоматическом волосатоклеточном лейкозе и хроническом лимфоцитарном лейкозе В-клеток и вводится внутривенно или подкожно. Некоторые исследователи использовали парентеральную форму препарата перорально для лечения пациентов с волосатоклеточным лейкозом. Биодоступность перорально принимаемого кладрибина составляет около 37–51% и применяется при гистиоцитозе клеток Лангерганса. После одобрения EMA таблеток кладрибина для лечения взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом в 2017 году, по состоянию на июль 2020 года, таблетки кладрибина получили регистрацию в более чем 75 странах. В 2019 году FDA одобрило таблетки кладрибина для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, включая рецидивирующе-ремитирующую и активную вторично-прогрессирующую формы, у взрослых пациентов с недостаточным ответом на альтернативную терапию или непереносимостью к ней. Кладрибин может вызывать повреждение плода при применении во время беременности и отнесен FDA к категории D; безопасность и эффективность применения у детей не установлены. Это сопровождается активацией транскрипционного фактора p53, высвобождением цитохрома c из митохондрий и последующей запрограммированной гибелью клеток (апоптозом). Другая группа ферментов – семейство 5'-нуклеотидаз (5' NT) – также способна дефосфорилировать кладрибин, инактивируя его. Наиболее важными подтипами этой группы являются цитозольные 5' NT, c 5NCT1A и c NT1B, которые проявляют активность в цитозоле и специфичны к пуриновым аналогам. При рассеянном склерозе эффективность кладрибина может быть связана с истощением В-клеток, в частности, клеток памяти В-клеток. В ключевом клиническом исследовании фазы 3 перорального кладрибина при рассеянном склерозе CLARITY, кладрибин селективно истощил 80% периферических В-клеток по сравнению с 40–45% CD4+ Т-клеток и 15–30% CD8+ Т-клеток. Недавние исследования показали, что кладрибин индуцирует долгосрочное селективное подавление определенных подтипов В-клеток, особенно клеток памяти В-клеток. В феврале 1991 года Scripps начала сотрудничество с Johnson & Johnson для вывода на рынок внутривенного кладрибина, и к декабрю того же года Johnson & Johnson подала заявку на новый препарат; кладрибин был одобрен FDA в 1993 году для лечения волосатоклеточного лейкоза как орфанный препарат и позднее в том же году – в Европе. Подкожная форма препарата была разработана в Швейцарии в начале 1990-х годов и коммерциализирована Lipomed GmbH в 2000-х годах.

Cladribine is used as a first and second line treatment for symptomatic hairy cell leukemia and for B cell chronic lymphocytic leukaemia, and is administered by intravenous or subcutaneous infusion. Some investigators have used the parenteral formulation orally to treat patients with hairy cell leukemia. About 37–51% of oral cladribine is bioavailable orally. and Langerhans cell histiocytosis. Following EMA approval of cladribine tablets for the treatment of adult patients with highly active relapsing remitting multiple sclerosis in 2017, as of July 2020, cladribine tablets have gained marketing authorisation in over 75 countries. In 2019, cladribine tablets were approved by the FDA for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis, to include relapsing remitting disease and active secondary progressive disease, in adult patients who have had an inadequate response to, or are unable to tolerate, an alternate drug indicated for the treatment of multiple sclerosis. Cladribine may cause foetal harm when administered to a pregnant woman and is listed by the FDA as pregnancy category D; safety and efficacy in children has not been established. This is followed by the activation of transcription factor p53, the release of cytochrome c from mitochondria and eventual programmed cell death (apoptosis). Another family of enzymes, the 5' nucleotidase (5' NT) family, is also capable of dephosphorylating cladribine, making it inactive. The most important subtypes of this group appear to be cytosolic 5' NT, c 5NCT1A and c NT1B, which are cytosolically active and specific for purine analogues. In multiple sclerosis, cladribine's effectiveness may be due to depletion of B cells, in particular memory B cells. In the pivotal phase 3 clinical trial of oral cladribine in multiple sclerosis, CLARITY, cladribine selectively depleted 80% of peripheral B cells, compared to only 40–45% of CD4+ T cells and 15‒30% CD8+ T cells. More recently, cladribine has been shown to induce long term, selective suppression of certain subtypes of B cells, especially memory B cells. In February 1991, Scripps began a collaboration with Johnson & Johnson to bring intravenous cladribine to market, and by December of that year, Johnson & Johnson had filed a new drug application; cladribine was approved by the FDA in 1993 for hairy cell leukemia as an orphan drug, and was approved in Europe later that year. The subcutaneous formulation was developed in Switzerland in the early 1990s and it was commercialised by Lipomed GmbH in the 2000s.

Профиль безопасности кладрибина при волосатоклеточной лейкемии

Инъекционный кладрибин подавляет способность организма вырабатывать новые лимфоциты, естественные клетки-киллеры и нейтрофилы (это называется миелосупрессией); данные исследований волосатоклеточного лейкоза показали, что у примерно 70% пациентов, принимавших препарат, развивался опасно низкий уровень лейкоцитов, у около 30% – инфекции, некоторые из которых прогрессировали до септического шока; у примерно 40% пациентов, принимавших препарат, снижалось количество эритроцитов и развивалась тяжелая анемия; и у около 10% пациентов наблюдалось недостаточное количество тромбоцитов. Компания Ortho Clinical, дочерняя компания Johnson & Johnson, подала заявку на регистрацию кладрибина для лечения рассеянного склероза в 1997 году, но отозвала ее в конце 1990-х годов после обсуждения с FDA, которое показало необходимость получения дополнительных клинических данных, и в 2002 году заключила партнерство с Serono. Компания Ivax была приобретена Teva в 2006 году, а Merck KGaA приобрела контроль над фармацевтическим бизнесом Serono в 2006 году. Пероральная форма препарата с циклодекстрином была разработана компаниями Ivax и Serono, а затем клинические испытания провела Merck KGaA. Merck KGaA подала заявку в Европейское агентство лекарственных средств в 2009 году, которая была отклонена в 2010 году, а апелляция – отклонена в 2011 году. Соотношение пользы и риска оставалось неясным для регулирующих органов, и были запрошены дополнительные исследования для устранения опасений, связанных с тяжелой лимфопенией и случаями рака, выявленными в ходе ключевых клинических испытаний. На основании данных, полученных в ходе завершенных клинических испытаний, которые подтвердили отсутствие повышенного риска развития рака, Merck объявила о намерении повторно обратиться за одобрением регулирующих органов. В 2016 году EMA приняла заявку на рассмотрение. 22 июня 2017 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) EMA вынес положительное заключение, рекомендовав выдать разрешение на маркетинг для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза. Таблетки кладрибина были одобрены в Европе в августе 2017 года для лечения высокоактивного рецидивирующего ремиссирующего рассеянного склероза, а впоследствии FDA одобрило их для лечения рецидивирующего ремиссирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза в США.

Injectable cladribine suppresses the body's ability to make new lymphocytes, natural killer cells, and neutrophils (called myelosuppression); data from hairy cell leukemia studies showed that about 70% of people taking the drug developed dangerously low levels of white blood cells and about 30% developed infections and some of those progressed to septic shock; about 40% of people taking the drug had fewer red blood cells and became severely anaemic; and about 10% of people had too few platelets. Ortho Clinical, a subsidiary of Johnson & Johnson, filed a new drug application for cladribine for multiple sclerosis in 1997 but withdrew it in the late 1990s after discussion with the FDA proved that more clinical data would be needed. and partnered with Serono in 2002. Ivax was acquired by Teva in 2006, and Merck KGaA acquired control of Serono's drug business in 2006. An oral formulation of the drug with cyclodextrin was developed by Ivax and Serono, and then Merck KGaA conducted clinical trials. Merck KGaA submitted an application to the European Medicines Agency in 2009, which was rejected in 2010, and an appeal was denied in 2011. The ratio of benefit to harm was not clear to regulators, and further studies were requested to address concerns related to severe lymphopenia and cancer cases observed during pivotal trials. Based on the supporting data from the completed clinical trials that confirmed no increased risk of cancer, Merck announced it would again seek regulatory approval. In 2016, the EMA accepted its application for review. On June 22, 2017, the EMA's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. Cladribine tablets were later approved in Europe, in August 2017, for highly active relapsing remitting multiple sclerosis, and has since been approved by the FDA for the treatment of relapsing remitting and secondary progressive multiple sclerosis in the US.

Применение при рассеянном склерозе

Согласно маркировке ЕС, таблетки кладрибина показаны для лечения взрослых пациентов с высокоактивным рецидивирующим рассеянным склерозом, определяемым клиническими или визуализационными признаками: (i) пациенты с рецидивом в течение предыдущего года и как минимум одним T1 Gd+ очагом или 9 и более T2 очагами на фоне другой модифицирующей терапии заболевания, или (ii) пациенты с двумя или более рецидивами в течение предыдущего года, независимо от того, получали ли они модифицирующую терапию заболевания или нет. Таблетки кладрибина применяются в виде 2 курсов с интервалом в 1 год (максимальная продолжительность лечения – 20 дней). Рекомендуемая кумулятивная доза составляет 3,5 мг/кг массы тела в течение 2 лет, вводимая в виде 1 курса лечения по 1,75 мг/кг в год. Каждый курс лечения состоит из 2 недель лечения, одна из которых начинается в начале первого месяца, а другая – в начале второго месяца соответствующего года лечения. Каждая неделя лечения состоит из 4 или 5 дней, в течение которых пациент получает 10 мг или 20 мг (1 или 2 таблетки) однократно в сутки, в зависимости от массы тела. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших таблетки кладрибина (3,5 мг/кг) в исследовании CLARITY, наблюдалось снижение частоты рецидивов на 58% в год, и у 47% пациентов не было признаков активности заболевания через 2 года. Клиническое улучшение может быть отмечено на 24-й неделе лечения, а эффект может сохраняться до 4 лет, после завершения 2-летнего периода дозирования и восстановления общего количества лимфоцитов. Пост-хок анализ данных клинических исследований показал, что через два года после лечения у 89% пациентов не было прогрессирования инвалидности. Дальнейший анализ подгруппы пациентов с очень активным рассеянным склерозом показал снижение частоты рецидивов на 67% и снижение прогрессирования инвалидности на 82% у пациентов, получавших таблетки кладрибина. Аналогично, клиническое улучшение наблюдалось в снижении бремени очагов на МРТ у этой популяции. Исследования, оценивающие эффективность лечения таблетками кладрибина у пациентов с различными исходными демографическими характеристиками и особенностями заболевания, показали, что относительный риск рецидива был значительно снижен по сравнению с плацебо, независимо от предшествующего опыта лечения. Кроме того, было показано, что лечение таблетками кладрибина значительно снижает скорость атрофии мозга у пациентов с высокоактивным рецидивирующим рассеянным склерозом. Это снижение коррелировало со снижением риска прогрессирования инвалидности в ретроспективном анализе. В клинических исследованиях более высокие кумулятивные дозы таблеток кладрибина не приводили к дальнейшему улучшению эффективности, равно как и дополнительные курсы после 2-летнего периода лечения, но были связаны с более высокой частотой лимфопении 3-й и 4-й степени. Несмотря на первоначальное снижение количества лимфоцитов после лечения, исследования показали, что общий риск инфекций у пациентов, получавших таблетки кладрибина, был сопоставим с риском у пациентов, получавших плацебо, за исключением инфекции опоясывающим герпесом. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия была зарегистрирована у пациентов с волосатоклеточным лейкозом, получавших парентеральный кладрибин.

As per the EU label, cladribine tablets are indicated for the treatment of adult patients with highly active relapsing multiple sclerosis as defined by clinical or imaging features: (i) patients with a relapse in the previous year and at least one T1 Gd+ lesion or 9 or more T2 lesions, while on another disease modifying therapies or (ii) patients with two or more relapses in the previous year, whether on disease modifying treatment or not. Cladribine tablets are administered as 2 courses separated by 1 year (a maximum of 20 days of treatment). The recommended cumulative dose is 3.5 mg/kg weight over 2 years, administered as 1 treatment course of 1.75 mg/kg per year. Each treatment course consists of 2 treatment weeks, one at the beginning of the first month and one at the beginning of the second month of the respective treatment year. Each treatment week consists of 4 or 5 days on which a patient receives 10 mg or 20 mg (1 or 2 tablets) as a single daily dose based on body weight. Compared with placebo, patients who received cladribine tablets (3.5 mg/kg) in the CLARITY study had a 58% reduction in annualized relapse rate and 47% of patients showed no evidence of disease activity at 2 years. Clinical improvements can be observed at Week 24 of treatment, and benefits may be sustained up to 4 years, beyond the 2 year dosing period and recovery of total lymphocytes. Post hoc analyses of clinical trial data showed that 89% of patients remained free from disability progression two years after treatment. Further analyses of a subgroup of patients in the CLARITY study who had very active multiple sclerosis showed a 67% reduction in relapse rates and an 82% reduction in disability progression in those treated with cladribine tablets. Similarly, clinical improvements were seen in lesion burden on MRI scans in this population. Studies evaluating the treatment effects of cladribine tablets across a spectrum of baseline demographics and disease characteristics showed that the relative risk of relapse was significantly reduced compared with placebo, irrespective of previous treatment experience. Furthermore, treatment with cladribine tablets has been shown to significantly reduce the rate of brain atrophy in patients with highly active relapsing remitting multiple sclerosis. This reduction correlated with a reduced risk in disability progression in a retrospective analysis. In clinical trials, higher cumulative doses of cladribine tablets did not result in further improvement in efficacy nor did additional courses after the 2 year treatment period, but was associated with a higher incidence of Grade 3 and Grade 4 lymphopenia. Despite the initial reduction in lymphocyte counts following treatment, studies showed the overall risk of infection in patients receiving cladribine tablets was comparable to those who received placebo, except for herpes zoster infection. Progressive multifocal leukoencephalopathy has been reported in patients with hairy cell leukemia treated with parenteral cladribine.