Норофлоксацин: Қолданылуы, жағымсыз әсерлері және ескертулер

Кіріспе

Химиялық қосылыс, антибиотик

Норфлоксацин, басқа атауларымен қатар Noroxin брендімен сатылады, фторхинолон антибиотиктері класына жататын антибиотик. Ол несеп жолдарының инфекцияларын, гинекологиялық инфекцияларды, простата безінің қабынуын, гонореяны және несеп көпіршігінің инфекциясын емдеу үшін қолданылады. Көзге тамсатылатын дәрілер бір жастан асқан балаларға қолдануға бекітілген. Сонымен қатар, қайтымсыз перифериялық нейропатияға себеп болуы мүмкін. Көкек бауларымен байланысты проблемалар ем аяқталған соң ұзақ уақыттан кейін көрініс беруі мүмкін, ал ауыр жағдайларда өмір бойына мүгедектікке әкелуі мүмкін. 1977 жылы патенттелген және 1983 жылы медициналық қолдануға бекітілген.

Жағымсыз әсерлер

Жалпы алғанда, фторхинолондар жақсы қабылданады, көбінесе жанама әсерлер жеңіл немесе орташа дәрежеде болады. Кейде ауыр жағымсыз әсерлер туындауы мүмкін. Көбінесе кездесетін жанама әсерлерге асқазан-ішек трактының бұзылыстары, яғни лоқсыма, құсу, диарея, сондай-ақ бас ауруы және ұйқысыздық жатады. Фторхинолондармен емделген пациенттердегі жағымсыз құбылыстардың жиілігі басқа антибиотиктер кластарымен емделген пациенттердегілерге ұқсас. АҚШ Ауруларды бақылау орталықтарының зерттеуі фторхинолондармен емделген пациенттерде жедел жәрдем бөліміне жүгінуге әкелетін ауыр жағымсыз әсерлер цефалоспориндермен немесе макролидтермен емделгендерге қарағанда жиірек кездесетінін, бірақ пенициллиндермен, клиндамицинмен, сульфонамидтермен немесе ванкомицинмен емделгендерге қарағанда сирек болатынын көрсетті. Сатудан кейінгі бақылау фторхинолон антибактериялық класының барлық препараттарына тән, сирек кездесетін бірақ ауыр жағымсыз әсерлерді анықтады. Олардың ішінде шеміршектердің зақымдануы және миастения гравис неврологиялық ауруының симптомдарының күшеюі АҚШ-та "қара қорап" ескертулерінің нысаны болып табылады. Фторхинолондарды қабылдаумен байланысты шеміршек патологиясының ең ауыр түрі – шеміршек үзілуі, көбінесе ахилл шеміршегіне әсер етеді. Жастар әдетте жақсы жазылып кетеді, бірақ қанағаттанбаушылық мүмкін, және қарт пациенттерде оның пайда болу ықтималдығы жоғары. Ципрофлоксацинмен немесе левофлоксацинмен емделген пациенттерде фторхинолондармен байланысты ахилл шеміршегінің үзілуінің жиілігі 100 000 емделушіге 17 рет деп есептелген. Қарлы жастағы адамдарда және жақында жергілікті немесе жүйелік кортикостероидтарды қолданғандарда тәуекел едәуір жоғары. Хинолондармен байланысты шеміршек үзілуінің шамамен үштен бірінде кортикостероидтардың бір мезгілде қолданылуы байқалады. Шеміршек зақымдануы фторхинолонмен емдеу кезінде, сондай-ақ ем аяқталғаннан кейін бір жылға дейін көрініс беруі мүмкін. Фторхинолондар (FQs) кернеуге сезімтал калий арналарын бұғаттау арқылы QT аралығын ұзартады. QT аралығының ұзаруы өмірге қауіпті аритмия – torsades de pointes-ке әкелуі мүмкін, бірақ тәжірибеде бұл сирек кездеседі, өйткені ең көп қолданылатын фторхинолондар (ципрофлоксацин және левофлоксацин) QT аралығын аздап ғана ұзартады. Clostridium difficile-мен байланысты диарея кез келген антибактериялық препаратты қолданғанда, әсіресе кең спектрлі әсер ететін препараттарды (клиндамицин, цефалоспориндер және фторхинолондар) қолданғанда туындауы мүмкін. Фторхинолинмен емдеудің тәуекелі АҚШ-тағы нұсқаулық ақпаратта перифериялық нейропатияның сирек кездесетін жағдайларына қатысты ескертуді қамтиды, ол тұрақты болуы мүмкін. Басқа жүйке жүйесіне әсер ететін әсерлерге ұйқысыздық, алағайлық және сирек жағдайларда ұстамалар, конвульсиялар және психоз жатады. Шамадан тыс дозаланғанда туындауы мүмкін оқиғалар сирек, олар бүйрек жеткіліксіздігі мен ұстамаларды қамтиды. Балалар мен қарт адамдар сияқты сезімтал пациенттер тобында емдеу кезінде жағымсыз әсерлердің пайда болу қаупі жоғары.

In general, fluoroquinolones are well tolerated, with most side effects being mild to moderate. On occasion, serious adverse effects occur. Common side effects include gastrointestinal effects such as nausea, vomiting, and diarrhea, as well as headache and insomnia. The overall rate of adverse events in patients treated with fluoroquinolones is roughly similar to that seen in patients treated with other antibiotic classes. A U. S. Centers for Disease Control study found patients treated with fluoroquinolones experienced adverse events severe enough to lead to an emergency department visit more frequently than those treated with cephalosporins or macrolides, but less frequently than those treated with penicillins, clindamycin, sulfonamides, or vancomycin. Post marketing surveillance has revealed a variety of relatively rare but serious adverse effects that are associated with all members of the fluoroquinolone antibacterial class. Among these, tendon problems and exacerbation of the symptoms of the neurological disorder myasthenia gravis are the subject of "black box" warnings in the United States. The most severe form of tendonopathy associated with fluoroquinolone administration is tendon rupture, which in the great majority of cases involves the Achilles tendon. Younger people typically experience good recovery, but permanent disability is possible, and is more likely in older patients. The overall frequency of fluoroquinolone associated Achilles tendon rupture in patients treated with ciprofloxacin or levofloxacin has been estimated at 17 per 100,000 treatments. Risk is substantially elevated in the elderly and in those with recent exposure to topical or systemic corticosteroid therapy. Simultaneous use of corticosteroids is present in almost one third of quinolone associated tendon rupture. Tendon damage may manifest during, as well as up to a year after fluoroquinolone therapy has been completed. FQs prolong the QT interval by blocking voltage gated potassium channels. Prolongation of the QT interval can lead to torsades de pointes, a life threatening arrhythmia, but in practice this appears relatively uncommon in part because the most widely prescribed fluoroquinolones (ciprofloxacin and levofloxacin) only minimally prolong the QT interval. Clostridium difficile associated diarrhea may occur in connection with the use of any antibacterial drug, especially those with a broad spectrum of activity such as clindamycin, cephalosporins, and fluoroquinolones. Fluoroquinoline treatment is associated with risk that is similar to or less

The U. S. prescribing information contains a warning regarding uncommon cases of peripheral neuropathy, which can be permanent. Other nervous system effects include insomnia, restlessness, and rarely, seizure, convulsions, and psychosis Other rare and serious adverse events have been observed with varying degrees of evidence for causation. Events that may occur in acute overdose are rare, and include kidney failure and seizure. Susceptible groups of patients, such as children and the elderly, are at greater risk of adverse reactions during therapeutic use.

Өзара әрекеттесулер

Цитохром P450 жүйесімен метаболизденетін дәрілік заттардың уыттылығы кейбір хинолондарды бірге қолдану арқылы күшейеді. Хинолондар, соның ішінде норфлоксацин, ауызға қабылданатын антикоагулянттардың, оның ішінде варфариннің немесе оның туындыларының, немесе ұқсас препараттардың әсерін күшейтуі мүмкін. Бұл препараттар бірге қолданылған кезде протромбин уақыты немесе басқа да қолайлы коагуляциялық тесттерді қатаң бақылау қажет. Бірге қолдану кумадин варфариннің әрекетін қауіпті түрде арттыруы мүмкін; INR мұқият бақылауда болуы керек. Стерид емес қабынуға қарсы препараттарды (НҚҚП) хинолонмен, соның ішінде норфлоксацинмен бірге қолдану орталық нерв жүйесінің қоздырылуы және конвульсивті ұстамалар қаупін арттыруы мүмкін. Сондықтан, норфлоксацин НҚҚП қабылдап жүрген адамдарда сақ болып қолданылуы керек. Норфлоксацинмен бірге циклоспорин қолданғанда циклоспориннің сарысудағы деңгейінің жоғарылауы туралы хабарламалар бар. Сондықтан циклоспориннің сарысудағы деңгейін бақылау және осы препараттарды бірге қолданғанда циклоспориннің дозасын тиісінше түзету қажет. Хинолондармен, соның ішінде норфлоксацинмен, глибуридпен (сульфонилмочевина препараты) бірге қолдану сирек жағдайларда ауыр гипогликемияға алып келуі мүмкін. Сондықтан, осы препараттарды бірге қолданған кезде қандағы глюкоза деңгейін бақылау ұсынылады.

Дәрі-дәрмектер

Кейбір хинолондар цитохром P450 жүйесіне тежегіш әсер етеді, соның салдарынан теофиллин шығарылуы төмендеп, теофиллиннің қан деңгейі артады. Белгілі бір фторхинолондарды және CYP1A2 ферменті арқылы негізгі метаболизмі жүретін басқа да препараттарды (мысалы, теофиллин, метилксантиндер, тизанидин) бірге қолдану плазмадағы концентрацияны арттырып, бірге қолданылатын препараттың клиникалық маңызды жағынқы әсерлеріне алып келуі мүмкін. Сонымен қатар, басқа фторхинолондар, әсіресе эноксацин, ал аздап ципрофлоксацин мен пефлоксацин да теофиллиннің метаболикалық шығарылуын тежейді. Мұндай препараттардың өзара әрекеттесуі хинолон сақинасының молекулалық құрылымдық өзгерістерімен байланысты, әсіресе қабынуға қарсы препараттар (НҚҚСҚ) және теофиллиннің өзара әрекеттесуі. Осылайша, фторхинолондармен байланысты препараттардың өзара әрекеттесуі кластық емес, препаратқа тән әсер болып көрінеді. Фторхинолондар кофеин метаболизміне де, левотироксин сіңуіне де кедергі келтіруі мүмкін. Кофеин метаболизміне бұзушылық салдарынан кофеин шығарылуы төмендеп, оның сарысудағы жартылай жойылу уақыты ұзартылуы мүмкін, нәтижесінде кофеин дозасы артығынан берілуі мүмкін. Бұл кофеин қамтылған өнімдерді қабылдағанда норфлоксацин қабылдау кезінде кофеиннің плазмада жиналуына алып келетін кофеин шығарылуының төмендеуіне және плазманың жартылай жойылу уақытының ұзартылуына әкелуі мүмкін. Норфлоксацинды циклоспорин қабылдап жүрген пациенттерде бірге қолдану сирек жағдайларда сарысудағы креатинин деңгейінің уақытша жоғарылауына алып келсе, сульфонилмочевинамен бірге ауыр гипогликемияға да себеп болуы мүмкін. Норфлоксацинды бірге қолдану метотрексаттың бүйрек түтікшелері арқылы тасымалдануын тежеуі мүмкін, бұл плазмадағы метотрексат деңгейінің артуына алып келуі мүмкін. Бұл метотрексаттың уытты әсерлеріне қаупты арттыруы мүмкін. Ауыз арқылы қабылданатын кортикостероидтермен қазіргі немесе бұрынғы емделу Ахилл сіңірінің жыртылу қаупін арттыруы мүмкін, әсіресе фторхинолондарды да қабылдап жүрген егде жастағы пациенттерде.

Some quinolones exert an inhibitory effect on the cytochrome P 450 system, thereby reducing theophylline clearance and increasing theophylline blood levels. Coadministration of certain fluoroquinolones and other drugs primarily metabolized by CYP1A2 (e. g. theophylline, methylxanthines, tizanidine) results in increased plasma concentrations and could lead to clinically significant side effects of the coadministered drug. Additionally other fluoroquinolones, especially enoxacin, and to a lesser extent ciprofloxacin and pefloxacin, also inhibit the metabolic clearance of theophylline. Such drug interactions are associated with the molecular structural modifications of the quinolone ring, specifically interactions involving NSAIDS and theophylline. As such, these drug interactions involving the fluoroquinolones appear to be drug specific rather than a class effect. The fluoroquinolones have also been shown to interfere with the metabolism of caffeine and the absorption of levothyroxine. The interference with the metabolism of caffeine may lead to the reduced clearance of caffeine and a prolongation of its serum half life, resulting in a caffeine overdose. This may lead to reduced clearance of caffeine and a prolongation of the plasma's half life that may lead to accumulation of caffeine in plasma when products containing caffeine are consumed while taking norfloxacin. The use of norfloxacin concomitantly has also been associated with transient elevations in serum creatinine in patients receiving cyclosporine, on rare occasions, resulted in severe hypoglycemia with sulfonylurea. Renal tubular transport of methotrexate may be inhibited by concomitant administration of norfloxacin, potentially leading to increased plasma levels of methotrexate. This might increase the risk of methotrexate toxic reactions. Current or past treatment with oral corticosteroids is associated with an increased risk of Achilles tendon rupture, especially in elderly patients who are also taking the fluoroquinolones.

Өте көп дозалау

Өте көп дозаны емдеуге асқазанды құсу арқылы босату немесе асқазанды шаю кіреді. Өндіруші мұқият бақылау және қолдаушы емдеуді, бүйрек және бауыр функциясын бақылауды, сондай-ақ жеткілікті гидратацияны сақтауды ұсынады. Магний, алюминий немесе кальций қосылған антиацидтер норфлоксациннің сіңуін азайтуы мүмкін. Бұл бактериялық ДНК-ны бөлуге қажетті ферменттерді, осылайша жасуша бөлінуін тежеуге әкеледі. Норфлоксацин ДНК гиразамен байланыспайды, бірақ ДНК субстратымен байланысады. 2001 жылғы шолу фторхинолондардың цитотоксикалық әсері екі кезеңді процесс болуы мүмкін екенін көрсетеді: (1) топоизомераза-квинолон ДНК кешенінің өзгертілмейтін формаға айналуы және (2) топоизомеразаның денатурациялануы нәтижесінде қос спиральдің үзілуі.

Фармакокинетика

Норфлоксациннің сіңірілуі 200 мг, 400 мг және 800 мг бір реттік дозадан кейін жылдам жүреді. Тиісті дозаларда, норфлоксацинның орташа ең жоғары сарысу және плазма концентрациясы 0.8, 1.5 және 2.4 мкг/мл құрайды, бұл дозадан шамамен бір сағат өткен соң жетеді. Норфлоксациннің сарысу мен плазмадағы тиімді жартылай ыдырау мерзімі 3–4 сағатты құрайды. Норфлоксациннің тұрақты концентрациясына доза қабылданғаннан кейін екі күн ішінде жетеді. Бүйрек арқылы шығарылу гломерулярлық фильтрация және түтікшелік секреция арқылы жүзеге асады, бұл бүйрек клиренсінің жоғары деңгейімен (шамамен 275 мл/мин) расталады. Препаратты қабылдағаннан кейін 24 сағат ішінде, берілген дозаның 26-32% несеппен норфлоксацин түрінде, ал қосымша 5-8% -ы антимикробтық белсенділігі төмен алты белсенді метаболит түрінде шығарылады. Бұдан кейін дозаның аз бөлігі ғана (1%-дан кем) қалпына келеді. Ішек қалдықтарында берілген дозаның 30% табылады. 400 мг бір реттік дозадан кейін 2-3 сағаттан соң несепте 200 мкг/мл немесе одан жоғары концентрацияға жетеді. Дені сау еріктілерде 400 мг дозадан кейін несептегі норфлоксациннің орташа концентрациясы кем дегенде 12 сағат бойы 30 мкг/мл-ден жоғары болады. Несептің pH деңгейі норфлоксациннің ерігіштігіне әсер етуі мүмкін. Норфлоксацин несептің pH 7.5 болғанда ең аз ерігіш, ал осы мәннен жоғары және төмен pH деңгейлерінде ерігіштігі артады. Норфлоксациннің сарысудағы ақуыздармен байланысуы 10-15% аралығында. Noroxin препаратының 2009 жылғы нұсқаулығынан алынған.

Тарих

Хинолон антибактериялық класының алғашқы препараттары салыстырмалы түрде төмен тиімділікке ие болды, мысалы, налидиксик қышқылы, негізінен зәр жолдарының инфекцияларын емдеу үшін қолданылды, себебі олар бүйрек арқылы шығарылып, зәрде жинақталуға бейімді. 1979 жылы Кёрин Сеяку Кабушики Кайша фармацевтикалық бөлімі норфлоксациннің ашылуын және квинолон сақинасына фтор атомын қосу сияқты құрылымдық өзгерістердің антибактериялық тиімділіктің күрт жоғарылауына әкелетінін ашты. Норфлоксациннің ерте фторхинолондармен салыстырғанда антибактериялық белсенділігі айтарлықтай жоғары болғанына қарамастан, ол кеңінен қолданылатын антибиотикке айналмады. Норфлоксацин патенті жарияланғаннан кейін басқа компаниялар да фторхинолонды зерттеу бағдарламаларын бастады. Bayer Pharmaceuticals норфлоксацин құрылымына бір көміртек атомын қосу белсенділікті тағы 4-10 есеге арттыратынын анықтады. Ципрофлоксацин норфлоксациннен бір жыл кейін ғана нарыққа шықты және ең жоғары сатылым деңгейінде 1,5 миллиард еуроға жетті. Kyorin компаниясы Merck & Company, Inc. компаниясына (АҚШ-ты қоса алғанда, белгілі бір елдерде) Noroxin тауарлық атауымен норфлоксацинды импорттау және тарату үшін эксклюзивті лицензия берді. АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) 1986 жылдың 31 қазанында Noroxin-ді АҚШ-та таратуға мақұлдады.