Норфлоксацин: антибиотик, побочные эффекты и риски применения

Введение

Химическое соединение, антибиотик

Норфлоксацин, продаваемый под торговой маркой Noroxin среди прочих, – это антибиотик, относящийся к классу фторхинолонов. Он используется для лечения инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, воспаления предстательной железы, гонореи и инфекций мочевого пузыря. Глазные капли одобрены для применения у детей старше одного года. Также может вызывать необратимую периферическую нейропатию. Проблемы с сухожилиями могут возникать спустя длительное время после окончания лечения, а в тяжелых случаях – приводить к инвалидности на всю жизнь. Препарат был запатентован в 1977 году и одобрен для медицинского применения в 1983 году.

Побочные эффекты

В целом, фторхинолоны хорошо переносятся, при этом большинство побочных эффектов носят легкий или умеренный характер. В отдельных случаях возникают серьезные нежелательные реакции. К распространенным побочным эффектам относятся желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея, а также головная боль и бессонница. Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших фторхинолоны, примерно сопоставима с частотой, наблюдаемой у пациентов, получавших другие классы антибиотиков. Исследование, проведенное Центрами по контролю и профилактике заболеваний США, показало, что у пациентов, леченных фторхинолонами, нежелательные реакции, требующие обращения в отделение неотложной помощи, возникали чаще, чем у пациентов, получавших цефалоспорины или макролиды, но реже, чем у пациентов, получавших пенициллины, клиндамицин, сульфаниламиды или ванкомицин. Постмаркетинговый мониторинг выявил ряд относительно редких, но серьезных нежелательных реакций, связанных со всеми препаратами класса антибактериальных фторхинолонов. Среди них – проблемы с сухожилиями и обострение симптомов неврологического заболевания миастении гравис, в отношении которых в США действуют предупреждения в "черном ящике". Наиболее тяжелой формой тендонопатии, связанной с применением фторхинолонов, является разрыв сухожилия, который в подавляющем большинстве случаев затрагивает ахиллово сухожилие. Молодые люди обычно хорошо восстанавливаются, но возможна стойкая инвалидность, которая более вероятна у пожилых пациентов. Общая частота разрывов ахиллова сухожилия, связанных с применением фторхинолонов у пациентов, получавших ципрофлоксацин или левофлоксацин, оценивается в 17 случаев на 100 000 курсов лечения. Риск значительно повышен у пожилых людей и у тех, кто недавно подвергался воздействию местных или системных кортикостероидов. Одновременное применение кортикостероидов наблюдается почти в трети случаев разрыва сухожилий, связанных с хинолонами. Повреждение сухожилий может проявиться как во время, так и в течение года после завершения терапии фторхинолонами. Фторхинолоны удлиняют интервал QT, блокируя калиевые каналы, активируемые напряжением. Удлинение интервала QT может привести к torsades de pointes – жизнеугрожающей аритмии, однако на практике это встречается относительно редко, отчасти потому, что наиболее часто назначаемые фторхинолоны (ципрофлоксацин и левофлоксацин) лишь незначительно удлиняют интервал QT. Диарея, связанная с Clostridium difficile, может возникать при применении любых антибактериальных препаратов, особенно с широким спектром действия, таких как клиндамицин, цефалоспорины и фторхинолоны. В инструкции по применению в США содержится предупреждение о редких случаях периферической нейропатии, которая может быть необратимой. Другие нежелательные реакции со стороны нервной системы включают бессонницу, беспокойство и, редко, судороги, конвульсии и психоз. Другие редкие и серьезные нежелательные реакции наблюдались с различной степенью доказанности причинно-следственной связи. События, которые могут возникнуть при острой передозировке, встречаются редко и включают почечную недостаточность и судороги. Пациенты из групп риска, такие как дети и пожилые люди, подвержены повышенному риску нежелательных реакций во время терапевтического применения.

In general, fluoroquinolones are well tolerated, with most side effects being mild to moderate. On occasion, serious adverse effects occur. Common side effects include gastrointestinal effects such as nausea, vomiting, and diarrhea, as well as headache and insomnia. The overall rate of adverse events in patients treated with fluoroquinolones is roughly similar to that seen in patients treated with other antibiotic classes. A U. S. Centers for Disease Control study found patients treated with fluoroquinolones experienced adverse events severe enough to lead to an emergency department visit more frequently than those treated with cephalosporins or macrolides, but less frequently than those treated with penicillins, clindamycin, sulfonamides, or vancomycin. Post marketing surveillance has revealed a variety of relatively rare but serious adverse effects that are associated with all members of the fluoroquinolone antibacterial class. Among these, tendon problems and exacerbation of the symptoms of the neurological disorder myasthenia gravis are the subject of "black box" warnings in the United States. The most severe form of tendonopathy associated with fluoroquinolone administration is tendon rupture, which in the great majority of cases involves the Achilles tendon. Younger people typically experience good recovery, but permanent disability is possible, and is more likely in older patients. The overall frequency of fluoroquinolone associated Achilles tendon rupture in patients treated with ciprofloxacin or levofloxacin has been estimated at 17 per 100,000 treatments. Risk is substantially elevated in the elderly and in those with recent exposure to topical or systemic corticosteroid therapy. Simultaneous use of corticosteroids is present in almost one third of quinolone associated tendon rupture. Tendon damage may manifest during, as well as up to a year after fluoroquinolone therapy has been completed. FQs prolong the QT interval by blocking voltage gated potassium channels. Prolongation of the QT interval can lead to torsades de pointes, a life threatening arrhythmia, but in practice this appears relatively uncommon in part because the most widely prescribed fluoroquinolones (ciprofloxacin and levofloxacin) only minimally prolong the QT interval. Clostridium difficile associated diarrhea may occur in connection with the use of any antibacterial drug, especially those with a broad spectrum of activity such as clindamycin, cephalosporins, and fluoroquinolones. Fluoroquinoline treatment is associated with risk that is similar to or less

The U. S. prescribing information contains a warning regarding uncommon cases of peripheral neuropathy, which can be permanent. Other nervous system effects include insomnia, restlessness, and rarely, seizure, convulsions, and psychosis Other rare and serious adverse events have been observed with varying degrees of evidence for causation. Events that may occur in acute overdose are rare, and include kidney failure and seizure. Susceptible groups of patients, such as children and the elderly, are at greater risk of adverse reactions during therapeutic use.

Взаимодействия

Токсичность лекарственных средств, метаболизируемых системой цитохрома P450, может усиливаться при совместном применении с некоторыми хинолонами. Хинолоны, включая норфлоксацин, могут усиливать эффект пероральных антикоагулянтов, таких как варфарин или его производные, либо аналогичные препараты. При совместном применении этих препаратов необходимо тщательно контролировать протромбиновое время или другие соответствующие тесты коагуляции. Совместное применение может опасно усилить активность варфарина; необходимо тщательно контролировать МНО. Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с хинолонами, включая норфлоксацин, может повысить риск стимуляции центральной нервной системы и судорожных припадков. Поэтому норфлоксацин следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим НПВП. Сообщалось о повышении уровня циклоспорина в сыворотке крови при совместном применении циклоспорина с норфлоксацином. Следовательно, при совместном применении этих препаратов необходимо контролировать уровень циклоспорина в сыворотке и соответствующим образом корректировать дозировку циклоспорина. В редких случаях совместное применение хинолонов, включая норфлоксацин, с глибуридом (сульфонилмочевиной) приводило к тяжелой гипогликемии. Поэтому при совместном применении этих препаратов рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови.

Лекарства

Некоторые хинолоны оказывают ингибирующее действие на систему цитохрома P450, тем самым снижая клиренс теофиллина и повышая уровень теофиллина в крови. Совместное применение некоторых фторхинолонов и других препаратов, преимущественно метаболизируемых CYP1A2 (например, теофиллина, метилксантинов, тизанидина), приводит к увеличению концентрации в плазме и может вызвать клинически значимые побочные эффекты сопутствующего препарата. Кроме того, другие фторхинолоны, особенно эноксацин, а в меньшей степени ципрофлоксацин и пефлоксацин, также ингибируют метаболический клиренс теофиллина. Такие лекарственные взаимодействия связаны с молекулярно-структурными модификациями хинолонового кольца, в частности, с взаимодействиями с НПВС и теофиллином. Таким образом, эти лекарственные взаимодействия с участием фторхинолонов, по-видимому, являются специфичными для отдельных препаратов, а не классовым эффектом. Фторхинолоны также показали способность влиять на метаболизм кофеина и всасывание левотироксина. Вмешательство в метаболизм кофеина может привести к снижению клиренса кофеина и увеличению его периода полувыведения в сыворотке, что может вызвать передозировку кофеина. Это может привести к снижению клиренса кофеина и увеличению периода полувыведения в плазме, что может привести к накоплению кофеина в плазме при употреблении продуктов, содержащих кофеин, во время приема норфлоксацина. Одновременное применение норфлоксацина также связано с временным повышением уровня креатинина в сыворотке у пациентов, получающих циклоспорин, и в редких случаях – с тяжелой гипогликемией при применении сульфонилмочевины. Почечный тубулярный транспорт метотрексата может быть ингибирован при одновременном применении норфлоксацина, что потенциально может привести к повышению уровня метотрексата в плазме и увеличению риска токсических реакций на метотрексат. Текущее или предшествующее лечение пероральными кортикостероидами связано с повышенным риском разрыва ахиллова сухожилия, особенно у пожилых пациентов, принимающих фторхинолоны.

Some quinolones exert an inhibitory effect on the cytochrome P 450 system, thereby reducing theophylline clearance and increasing theophylline blood levels. Coadministration of certain fluoroquinolones and other drugs primarily metabolized by CYP1A2 (e. g. theophylline, methylxanthines, tizanidine) results in increased plasma concentrations and could lead to clinically significant side effects of the coadministered drug. Additionally other fluoroquinolones, especially enoxacin, and to a lesser extent ciprofloxacin and pefloxacin, also inhibit the metabolic clearance of theophylline. Such drug interactions are associated with the molecular structural modifications of the quinolone ring, specifically interactions involving NSAIDS and theophylline. As such, these drug interactions involving the fluoroquinolones appear to be drug specific rather than a class effect. The fluoroquinolones have also been shown to interfere with the metabolism of caffeine and the absorption of levothyroxine. The interference with the metabolism of caffeine may lead to the reduced clearance of caffeine and a prolongation of its serum half life, resulting in a caffeine overdose. This may lead to reduced clearance of caffeine and a prolongation of the plasma's half life that may lead to accumulation of caffeine in plasma when products containing caffeine are consumed while taking norfloxacin. The use of norfloxacin concomitantly has also been associated with transient elevations in serum creatinine in patients receiving cyclosporine, on rare occasions, resulted in severe hypoglycemia with sulfonylurea. Renal tubular transport of methotrexate may be inhibited by concomitant administration of norfloxacin, potentially leading to increased plasma levels of methotrexate. This might increase the risk of methotrexate toxic reactions. Current or past treatment with oral corticosteroids is associated with an increased risk of Achilles tendon rupture, especially in elderly patients who are also taking the fluoroquinolones.

Передозировка

Лечение передозировки включает в себя очищение желудка посредством вызываемой рвоты или промывания желудка. Производитель рекомендует тщательный мониторинг и поддерживающую терапию, контроль функции почек и печени, а также поддержание адекватной гидратации. Применение антацидов, содержащих магний, алюминий или кальций, может снизить всасывание норфлоксацина. ферментов, необходимых для разделения бактериальной ДНК, тем самым ингибируя деление клеток. Норфлоксацин не связывается с ДНК-гиразой, но связывается с ДНК в качестве субстрата. Обзор 2001 года предполагает, что цитотоксичность фторхинолонов, вероятно, является двухэтапным процессом, включающим (1) превращение комплекса топоизомеразы и хинолона с ДНК в необратимую форму и (2) образование разрыва обеих нитей ДНК путем денатурации топоизомеразы.

Фармакокинетика

Всасывание норфлоксацина происходит быстро после однократных доз 200 мг, 400 мг и 800 мг. При соответствующих дозах средние пиковые концентрации в сыворотке и плазме достигают 0,8, 1,5 и 2,4 мкг/мл примерно через один час после приема. Эффективный период полувыведения норфлоксацина в сыворотке и плазме составляет 3–4 часа. Стабильные концентрации норфлоксацина достигаются в течение двух дней приема. Выведение почками осуществляется как путем гломерулярной фильтрации, так и путем канальцевой секреции, что подтверждается высоким уровнем почечного клиренса (около 275 мл/мин). В течение 24 часов после введения препарата от 26 до 32% введенной дозы выводится с мочой в виде норфлоксацина, а дополнительно от 5 до 8% – в виде шести активных метаболитов с меньшей антимикробной активностью. Впоследствии восстанавливается лишь небольшой процент (менее 1%) дозы. Выведение с фекалиями составляет еще 30% введенной дозы. Через два-три часа после однократной дозы 400 мг в моче достигаются концентрации 200 мкг/мл и выше. У здоровых добровольцев средние концентрации норфлоксацина в моче остаются выше 30 мкг/мл не менее 12 часов после приема дозы 400 мг. pH мочи может влиять на растворимость норфлоксацина. Норфлоксацин наименее растворим при pH мочи 7,5, при pH выше и ниже этого значения растворимость увеличивается. Связывание норфлоксацина с белками сыворотки крови составляет от 10 до 15%. Цитата из инструкции по применению к препарату Noroxin 2009 года.

История

Первыми представителями класса хинолоновых антибактериальных препаратов были препараты относительно низкой активности, такие как налидиксиновая кислота, которые использовались главным образом для лечения инфекций мочевыводящих путей благодаря их выведению почками и способности концентрироваться в моче. В 1979 году публикация патента, поданного фармацевтическим отделом Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha, сообщила об открытии норфлоксацина и показала, что определенные структурные модификации, включая присоединение атома фтора к хинолоновому кольцу, приводят к значительному увеличению антибактериальной активности. Несмотря на существенное повышение антибактериальной активности норфлоксацина по сравнению с ранними фторхинолонами, он не получил широкого распространения в качестве антибиотика. После публикации патента на норфлоксацин другие компании начали программы по поиску новых фторхинолонов. Bayer Pharmaceuticals обнаружила, что добавление одного атома углерода к структуре норфлоксацина обеспечило дополнительное увеличение активности в 4–10 раз. Ципрофлоксацин вышел на рынок всего через год после норфлоксацина и достиг пика продаж в 1,5 миллиарда евро. Kyorin предоставила компании Merck & Company, Inc. эксклюзивную лицензию (в определенных странах, включая Соединенные Штаты) на импорт и распространение норфлоксацина под торговой маркой Noroxin. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило распространение Noroxin в Соединенных Штатах 31 октября 1986 года.