Тровафлоксацин: Қауіпті антибиотик және оның тарихы
Trovafloxacin
Тровафлоксацин – кең спектрлі антибиотик, бауырға зиян келтіру қаупінен кері тартылды. Қолдану шектеулі, өмірге қауіпті бауыр жеткіліксіздігіне әкелуі мүмкін.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Антибиотик
Antibiotic
Тровафлоксацин (Pfizer компаниясы Trovan және Laboratorios Almirall компаниясы Turvel аттарымен сатады) – ДНК гиразасы мен топоизомераза IV ферменттерінің қызметін тоқтатып, түрлі бактериялардағы спиральденген ДНК-ның ашылуын тежейтін кең спектрлі антибиотик. Бауырға зиян келтіру қаупі болғандықтан препарат сатылымнан алынды. Ол бұрынғы фторхинолондарға қарағанда грам-оң бактерияларға қарсы тиімдірек, бірақ грам-теріс бактерияларға қарсы тиімділігі төмен.
Trovafloxacin (sold as Trovan by Pfizer and Turvel by Laboratorios Almirall) is a broad spectrum antibiotic that inhibits the uncoiling of supercoiled DNA in various bacteria by blocking the activity of DNA gyrase and topoisomerase IV. It was withdrawn from the market due to the risk of hepatotoxicity. It had better Gram positive bacterial coverage but less Gram negative coverage than the previous fluoroquinolones.
Жағымсыз әсерлер
Тровафлоксацинді қолдану қаупі жоғары болғандықтан, айтарлықтай шектеледі, себебі ол ауыр және кейде өлімге әкелетін бауыр зақымдануын тудыруы мүмкін. Қазіргі таңдағыда, препарат АҚШ-та немесе Еуропалық Одақта бауырдың жедел жетіспеушілігі және өлім жағдайларымен байланысты болғандықтан қолдануға бекітілмеген.
Trovafloxacin use is significantly restricted due to its high potential for inducing serious and sometimes fatal liver damage. Currently, the drug is not approved for use in the U. S. or the European Union due to association with cases of acute liver failure and death.
Өңдеу
Сақина құрудың негізгі реакциясы – пиразолидин (3) алу үшін N Cbz 3 пиролинге 1,3-диполярлы этил диазоацетаттың циклоқосылуынан тұрады. Пиролиз азоттың жоғалуына және циклопропилпиролидин сақинасының түзілуіне әкеледі. Сақинаның стереохимиясы термодинамикалық жағдайды көрсетеді, себебі цис-сақиналық бірігу ең тұрақты құрылым болып табылады, сондай-ақ эстер тобының цис-конфигурациясы да осылай. Эстер кейін тиісті карбон қышқылына гидролизденеді (5). Қышқылды дифенилфосфорил азидімен (DPPA) өңдегенде Куртиус қайта орналасуының бір түрі жүзеге асады, нәтижесінде уақытша изоцианат (6) пайда болады. Реакциялық топ реакциялық ортадан t BuOH-ты қосып, өнімді үшінші бутиллоксикарбонил қорғаныс тобының туындысы ретінде береді (7). Катализдік сутегілендіру карбобензилокси қорғаныс тобын жойып, екіншілік амин (8) береді. Стандартты хинолин реакциясында бұл амин этил-1(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилатының (9) 7-позициясындағы реакцияға бейім фторды ығыстыру үшін қолданылады.
The key reaction in building the ring consists of 1,3 Dipolar cycloaddition of ethyl diazoacetate to N Cbz 3 pyrroline to afford the pyrrazolidine (3). Pyrolysis results in loss of nitrogen and formation of the cyclopropylpyrrolidine ring. The stereochemistry of the ring simply reflects the thermodynamics, since cis ring fusion is by far the most stable arrangement, as is the cis configuration of the ester group. The ester is then saponified to the corresponding carboxylic acid (5). The acid undergoes a version of the Curtius rearrangement when treated with diphenylphosphoryl azide (DPPA) to afford the transient isocyanate (6). The reactive function adds t BuOH from the reaction medium to afford the product as its tert Butyloxycarbonyl protecting group derivative (7). Catalytic hydrogenation then removes the carbobenzyloxy protecting group to afford the secondary amine (8). In a standard quinoline reaction, this amine is then used to displace the more reactive fluorine at the 7 position in Ethyl 1 (2,4 difluorophenyl) 6,7 difluoro 4 oxo 1,4 dihydro 1,8 naphthyridine 3 carboxylate (9).
Құқықтық мәртебе
АҚШ-тың Тамақ және Дәрі-дәрмек басқармасы 1997 жылдың желтоқсан айында 18 жастан асқан науқастарға қолдану үшін trovafloxacin препаратын терапиялық қолдануға мақұлдады. 1999 жылдың маусым айында агенттік дәрігерлерге препаратпен байланысты болған жағымсыз құбылыстарға байланысты trovafloxacin тағайындауды шектеуді ұсынды (FDA-ға 100-ден астам жедел бауыр зақымдану жағдайлары туралы хабарланды). 2000 жылдың мамырында FDA trovafloxacin препаратының сатуға рұқсатын кері қайтарып алды. Тровафлоксацин 1998 жылдың қазан айында Еуропалық Одақта сатуға рұқсат алды. 1999 жылдың маусым айында хабарланған жағымсыз құбылыстарды ескере отырып, Дәрілік өнімдер жөніндегі комитет сатуға рұқсатын бір жылға тоқтата тұруды ұсынды. Тоқтату 1999 жылдың тамызында күшіне енді және 2000 жылдың қыркүйегінде жаңартылды. Клиникалық сынақ кезінде 11 бала қайтыс болды: бесеуі Trovan қабылдағаннан кейін, ал алтауы клиникалық сынақта салыстыру үшін қолданылған ескі антибиотик қабылдағаннан кейін қайтыс болды. Басқалары соқырлық, саңыраулық және мидың зақымдануына ұшырады, бұл менгиттің әдеттегі салдары, бірақ басқа инфекцияларға қарсы trovafloxacin қабылдаған пациенттерде мұндай жағдайлар байқалған жоқ. "Вашингтон пост" газеті жүргізген тергеу көрсеткендей, Pfizer Нигерия үкіметінің рұқсатысыз және балалардың ата-аналарының келісімінсіз заңсыз клиникалық сынақ ретінде препаратты қолданған. Бұл жағдай 2000 жылдың желтоқсан айында The Washington Post газетінің жүргізген тергеуі нәтижесінде әшкере болды және көпшіліктің үлкен наразылығын тудырды. Ең ауыр қателік – сынақ жетекшісі доктор Абдулхамид Иса Дутсе этикалық мақұлдау хатын жалғандап, кейінге жылдыруы. Д. Дутсе қазір Амину Кано оқу-әдістемелік ауруханасының бас дәрігері. Сынақ нәтижесінде ауыз арқылы қабылданған trovafloxacin емделген балалардың өлім-жүтім көрсеткіші 5% (5/100) құрады, ал бұлшықетке инъекцияланған цефтриаксонмен емделген балалардың өлім-жүтім көрсеткіші 6% (6/100) құрады. 2002-2005 жылдар аралығында Нигериядағы Trovan сынақтарының құрбандары АҚШ-та бірнеше рет сотқа жүгінді, бірақ ешқайсысы сәтті болған жоқ. Алайда, 2009 жылдың қаңтарында АҚШ-тың екінші апелляциялық соты Нигерия құрбандары мен олардың отбасыларының АҚШ-та шетелдік құқық бұзушылық туралы заңға сәйкес Pfizer-ге қарсы сотқа жүгінуге құқылы екенін шешті. 2009 жылдың 30 шілдесінде Кано штатымен 75 миллион АҚШ доллары сомасында келісімге қол жеткізілді. Сонымен қатар, Нью-Йорктегі (АҚШ) тағы екі сот процесі әлі де қаралып жатыр.
The U. S. Food and Drug Administration approved trovafloxacin for therapeutic use in December 1997 for use in patients aged 18 years and older. In June 1999, the agency advised doctors to limit the prescription of trovafloxacin due to adverse events associated with the drug (over 100 cases of acute liver injury reported to FDA). In May 2000, the FDA withdrew marketing authorisation for trovafloxacin. Trovafloxacin received marketing authorisation in the European Union in October 1998. In June 1999, in view of reported adverse events, the Committee for Proprietary Medicinal Products recommended suspension of the marketing authorisation for a year. The suspension took effect in August 1999 and was renewed in September 2000. infected children. Eleven children died in the trial: five after taking Trovan and six after taking an older antibiotic used for comparison in the clinical trial. Others suffered blindness, deafness and brain damage, common consequences of meningitis that have not been seen in patients treated with trovafloxacin for other infection types. An investigation by the Washington Post concluded that Pfizer had administered the drug as part of an illegal clinical trial without authorization from the Nigerian government or consent from the children's parents. The case came to light in December 2000 as the result of an investigation by The Washington Post, and sparked significant public outcry. The most serious error was the falsification and backdating of an ethics approval letter by the lead investigator of the trial, Dr. Abdulhamid Isa Dutse. Dr. Dutse is now the chief medical officer of Aminu Kano Teaching Hospital. The result of the trial was that children treated with oral trovafloxacin had a 5% (5/100) mortality rate compared to a 6% (6/100) mortality rate with intramuscular ceftriaxone. Between 2002 and 2005 the victims of the Trovan tests in Nigeria filed a series of unsuccessful lawsuits in the United States. However, in January 2009, the United States Court of Appeals for the Second Circuit ruled that the Nigerian victims and their families were entitled to bring suit against Pfizer in the United States under the Alien Tort Statute. A US$75 million settlement with the State of Kano was reached on July 30, 2009. Additionally two lawsuits also remain pending in New York, United States.