Тровафлоксацин: История Вывода Лекарства с Рынка из-за Гепатотоксичности
Trovafloxacin
Тровафлоксацин: антибиотик широкого спектра, снятый с рынка из-за риска гепатотоксичности и поражения печени. Информация о препарате и ограничениях применения.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Антибиотик
Antibiotic
Тровафлоксацин (продается как Trovan компанией Pfizer и Turvel компанией Laboratorios Almirall) — это антибиотик широкого спектра действия, который подавляет раскручивание сверхспиральной ДНК в различных бактериях, блокируя активность ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Препарат был отозван с рынка из-за риска гепатотоксичности. Он демонстрировал более широкий спектр действия в отношении грамположительных бактерий, но меньший – в отношении грамотрицательных, по сравнению с предыдущими фторхинолонами.
Trovafloxacin (sold as Trovan by Pfizer and Turvel by Laboratorios Almirall) is a broad spectrum antibiotic that inhibits the uncoiling of supercoiled DNA in various bacteria by blocking the activity of DNA gyrase and topoisomerase IV. It was withdrawn from the market due to the risk of hepatotoxicity. It had better Gram positive bacterial coverage but less Gram negative coverage than the previous fluoroquinolones.
Нежелательные реакции
Применение тровафлоксацина значительно ограничено из-за высокого риска развития серьезных, а иногда и смертельных поражений печени. В настоящее время препарат не одобрен к применению в США или Европейском союзе в связи с зарегистрированными случаями острой печеночной недостаточности и летальных исходов.
Trovafloxacin use is significantly restricted due to its high potential for inducing serious and sometimes fatal liver damage. Currently, the drug is not approved for use in the U. S. or the European Union due to association with cases of acute liver failure and death.
Производство
Ключевая реакция в построении кольца заключается в 1,3-диполярном циклоприсоединении этилдиазоацетата к N-Cbz-3-пиролину с образованием пиразолидина (3). Пиролиз приводит к потере азота и формированию циклопропилпирролидинового кольца. Стереохимия кольца просто отражает термодинамику, поскольку цис-слияние кольца является значительно более стабильным, как и цис-конфигурация сложноэфирной группы. Затем сложный эфир омыляется до соответствующей карбоновой кислоты (5). Кислота подвергается модификации перегруппировки Курция при обработке дифенилфосфорилазидом (DPPA) с образованием неустойчивого изоцианата (6). Реакционноспособная группа присоединяет t-BuOH из реакционной среды, образуя продукт в виде производного, защищенного трет-бутилоксикарбонильной группой (7). Каталитическое гидрирование затем удаляет карбобензилокси-защитную группу, образуя вторичный амин (8). В стандартной реакции с хинолином этот амин используется для замещения более реактивного фтора в 7-м положении этил-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтидин-3-карбоксилата (9).
The key reaction in building the ring consists of 1,3 Dipolar cycloaddition of ethyl diazoacetate to N Cbz 3 pyrroline to afford the pyrrazolidine (3). Pyrolysis results in loss of nitrogen and formation of the cyclopropylpyrrolidine ring. The stereochemistry of the ring simply reflects the thermodynamics, since cis ring fusion is by far the most stable arrangement, as is the cis configuration of the ester group. The ester is then saponified to the corresponding carboxylic acid (5). The acid undergoes a version of the Curtius rearrangement when treated with diphenylphosphoryl azide (DPPA) to afford the transient isocyanate (6). The reactive function adds t BuOH from the reaction medium to afford the product as its tert Butyloxycarbonyl protecting group derivative (7). Catalytic hydrogenation then removes the carbobenzyloxy protecting group to afford the secondary amine (8). In a standard quinoline reaction, this amine is then used to displace the more reactive fluorine at the 7 position in Ethyl 1 (2,4 difluorophenyl) 6,7 difluoro 4 oxo 1,4 dihydro 1,8 naphthyridine 3 carboxylate (9).
Правовой статус
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило терапевтическое применение trovafloxacin в декабре 1997 года для пациентов в возрасте 18 лет и старше. В июне 1999 года агентство рекомендовало врачам ограничить назначение травафлоксацина в связи с неблагоприятными событиями, связанными с препаратом (более 100 случаев острого повреждения печени, о которых сообщалось в FDA). В мае 2000 года FDA отозвало разрешение на маркетинг trovafloxacin. Разрешение на маркетинг тровафлоксацина в Европейском Союзе было получено в октябре 1998 года. В июне 1999 года, в связи с поступавшими сообщениями о неблагоприятных событиях, Комитет по лекарственным средствам для людей рекомендовал приостановить действие разрешения на маркетинг на один год. Приостановление вступило в силу в августе 1999 года и было продлено в сентябре 2000 года. В ходе испытаний умерло 11 детей: пятеро после приема Trovan и шестеро после приема более старого антибиотика, использованного для сравнения в клиническом исследовании. Другие дети страдали слепотой, глухотой и повреждением мозга – распространенными последствиями менингита, которые не наблюдались у пациентов, получавших травафлоксацин при других типах инфекций. Расследование, проведенное газетой Washington Post, показало, что Pfizer проводила испытания препарата в рамках незаконного клинического исследования без разрешения правительства Нигерии и согласия родителей детей. Дело стало известно в декабре 2000 года в результате расследования The Washington Post и вызвало значительный общественный резонанс. Наиболее серьезной ошибкой была фальсификация и ретроспективная датировка письма об одобрении этики главным исследователем испытания, доктором Абдулхамидом Иса Дутсе. Доктор Дутсе в настоящее время является главным врачом Учебной больницы Амину Кано. Результатом исследования стало то, что у детей, получавших пероральный травафлоксацин, уровень смертности составил 5% (5/100) по сравнению с 6% (6/100) при внутримышечном введении цефтриаксона. В период с 2002 по 2005 год жертвы испытаний Trovan в Нигерии подали ряд неудачных исков в Соединенных Штатах. Однако в январе 2009 года Апелляционный суд США по второму округу постановил, что нигерийские жертвы и их семьи имеют право подать иск против Pfizer в Соединенных Штатах в соответствии с законом об исковых заявлениях, связанных с нарушениями, совершенными иностранцами. 30 июля 2009 года было достигнуто соглашение об урегулировании спора со штатом Кано на сумму 75 миллионов долларов США. Кроме того, в Нью-Йорке (США) также находятся на рассмотрении два иска.
The U. S. Food and Drug Administration approved trovafloxacin for therapeutic use in December 1997 for use in patients aged 18 years and older. In June 1999, the agency advised doctors to limit the prescription of trovafloxacin due to adverse events associated with the drug (over 100 cases of acute liver injury reported to FDA). In May 2000, the FDA withdrew marketing authorisation for trovafloxacin. Trovafloxacin received marketing authorisation in the European Union in October 1998. In June 1999, in view of reported adverse events, the Committee for Proprietary Medicinal Products recommended suspension of the marketing authorisation for a year. The suspension took effect in August 1999 and was renewed in September 2000. infected children. Eleven children died in the trial: five after taking Trovan and six after taking an older antibiotic used for comparison in the clinical trial. Others suffered blindness, deafness and brain damage, common consequences of meningitis that have not been seen in patients treated with trovafloxacin for other infection types. An investigation by the Washington Post concluded that Pfizer had administered the drug as part of an illegal clinical trial without authorization from the Nigerian government or consent from the children's parents. The case came to light in December 2000 as the result of an investigation by The Washington Post, and sparked significant public outcry. The most serious error was the falsification and backdating of an ethics approval letter by the lead investigator of the trial, Dr. Abdulhamid Isa Dutse. Dr. Dutse is now the chief medical officer of Aminu Kano Teaching Hospital. The result of the trial was that children treated with oral trovafloxacin had a 5% (5/100) mortality rate compared to a 6% (6/100) mortality rate with intramuscular ceftriaxone. Between 2002 and 2005 the victims of the Trovan tests in Nigeria filed a series of unsuccessful lawsuits in the United States. However, in January 2009, the United States Court of Appeals for the Second Circuit ruled that the Nigerian victims and their families were entitled to bring suit against Pfizer in the United States under the Alien Tort Statute. A US$75 million settlement with the State of Kano was reached on July 30, 2009. Additionally two lawsuits also remain pending in New York, United States.